包括s-腺苷蛋氨酸穩定性鹽的腸溶製劑及其製備方法
2023-10-18 07:33:49 2
專利名稱：包括s-腺苷蛋氨酸穩定性鹽的腸溶製劑及其製備方法
技術領域：
本發明涉及s-腺苷蛋氨酸穩定性鹽製劑，更具體地，是一種包括s-腺苷蛋氨酸穩定性鹽的腸溶製劑及其製備方法。
背景技術：
S-腺苷蛋氨酸，又稱S-腺苷曱硫氨酸(S-adenosyl-L-methionine， SAM)，是廣泛存在於動物、植物和微生物體內的一種代謝中間物質，在 細胞和人體的代謝過程中扮演著多種角色。S-腺苷蛋氨酸作為人體組織 和體液中一種重要的生理活性分子，主要起著轉甲基、轉硫基、轉氨丙 基的作用，是半胱氨酸，牛磺酸，穀胱甘肽和輔酶A等重要物質的前體。 大量研究表明，S-腺苷蛋氨酸在促進和維護肝臟的正常功能、促進軟骨 組織的損傷和癒合、維持細胞膜正常通透性、維護神經系統正常功能等 方面發揮著重要作用，對於多種肝臟疾病、關節炎、抑鬱症、老年痴呆 症等均有很好的療效，同時副作用遠低於相同功效的其他藥物。
但是，S-腺苷蛋氨酸在常溫條件下的吸溼性和不穩定性使它在生產 和應用的過程中容易失活，這在很大程度上限制了它在臨床上的應用。 將S-腺苷蛋氨酸製成穩定性鹽是解決上述問題的一個有效途徑，目前市 售的S-腺苷蛋氨酸製劑一般均為包含S-腺苷蛋氨酸穩定性鹽的片劑，雅 培製藥有限公司生產的S-腺苷蛋氨酸丁二磺酸鹽的腸溶片(商品名思美 泰，Transmetic)就是其中的代表。但是由於這類腸溶片是單一劑量給藥 的製劑，存在著藥物突釋的危險以及藥物突釋後會造成局部藥物濃度過 高的弊端，使得S-腺苷蛋氨酸在實際應用中的治療效果並不理想，並沒有將其優異的生理調節作用充分發揮出來。
發明內容
本發明目的在於提供一種包括s-腺苷蛋氨酸穩定性鹽的腸溶製劑， 該製劑無藥物突釋現象、無局部藥物濃度過高現象、不受食物影響、藥 物發揮作用充分、不良反應輕。
上述目的是通過如下技術方案實現的
一種包括S-腺苦蛋氨酸穩定性鹽的腸溶製劑，該製劑由多個獨立的 包括S-腺苷蛋氨酸穩定性鹽的腸溶微丸裝入膠嚢製作而成。所述的腸溶 微丸由含有S-腺苦蛋氨酸穩定性鹽活性成分的載藥芯體以及包裹其外的 包衣層組成。
載藥芯體
所述載藥芯體中4安重量百分比可以含有以下組分10% 90%的S-腺苷蛋氨酸穩定性鹽、0 90%的賦形劑、0 40%的輔助成型劑和0 15%
的崩解劑。
所述S-腺苷蛋氨酸穩定性鹽選自但不限於對曱苯磺酸二硫酸鹽、丁 二磺酸鹽、鹽酸鹽、聚對苯乙烯磺酸鹽、聚乙烯磺酸鹽、聚乙烯磷酸鹽、 聚乙烯硫酸鹽、N-醯化-l-油醯牛磺酸鈉鹽等。
所述賦形劑為微晶纖維素。
所述輔助成型劑選自但不限於澱粉、乳糖、蔗糖等的一種或幾種的組合。
所述崩解劑選自但不限於交聯聚維酮、交聯羧曱基纖維素鈉、交聯 羧曱基澱粉鈉、低取代的羥丙基纖維素等的一種或幾種的組合。進一步地，所述載藥芯體中還可以含有重量百分比為0 6%的黏合 劑，所述翁合劑選自但不限於聚乙烯吡咯烷酮，羥丙甲基纖維素，羥丙 基纖維素，羧甲基纖維素鈉，羧甲基澱粉鈉，甲基纖維素，澱粉，預膠 化澱粉，改性玉米澱粉，明膠，藻酸鹽，殼多糖，乙基纖維素，丙烯酸 樹脂等的一種或幾種的組合。包衣層
所述包衣層為載藥芯體增重5% 60%，優選15% 30%。包衣層又 分為起到功能性腸溶效果的腸溶包衣層，以及隔離載藥芯體和腸溶包衣 層的隔離包衣層，其中腸溶包衣層為載藥芯體增重4.5% 50%、優選 10% 30%,隔離包衣層為載藥芯體增重0.5% 10%、優選2% 5%。
成，腸溶包衣材料選自但不限於丙烯酸樹脂類、對苯二甲酸羥丙基甲基 纖維素和乙酸鄰苯二甲酸纖維素、羥丙曱基纖維素乙酸琥珀酸酯、腸溶 歐巴代，Eudragit E 30D-55, Eudragit RL 30D等，可以為上述一種或幾 種的組合。
所述隔離包衣層由隔離性包衣材料溶於適當溶劑或分散介質中制 成，隔離性包衣材料選自但不限於羥丙纖維素以及商業可獲得的 Opadry , Opatint , Opaspray , Opalux⑧等的高分子聚合物包衣材料 及其預混粉，可以為上述一種或幾種的組合，優選羥丙曱基纖維素。
進一步地，為調整包衣層的性能，腸溶包衣層和隔離包衣層中均可 以加入增塑劑和致孔劑，二者分別佔包衣層材料乾重的0 60%和 0.01% 10%，優選增塑劑和致孔劑分別佔包衣層材料乾重的0 20%和 1% 6%。所述增塑劑選自但不限於檸檬酸三乙酯、乙醯檸檬酸三乙酯、乙醯 檸檬酸三丁酯、二丁基癸二酸酯、酞酸二丁酯、甘油、甘油三醋酸酯、 甘油單醋酸酯、精製椰子油、聚乙二醇、丙二醇、鄰苯二曱酸二乙酯、
聚山梨酯-80、蓖麻油等，可以為上述一種或幾種的組合。
所述致孔劑選自但不限於十二烷基硫酸鈉、聚乙二醇、羥丙曱基纖 維素、聚維酮等，可以為上述一種或幾種的組合。
再進一步地，為了防止包衣過程中各腸溶樣i丸之間相互粘結，還可
以向包衣層中加入佔包衣層材料乾重0.1% 10%的抗粘劑，所述抗粘劑 選自但不限於滑石粉、單硬脂酸甘油酯、微粉矽膠、高嶺士、三矽酸鎂、 硬脂酸鎂等，可以為上述一種或幾種的組合。其中優選滑石粉。
本發明的另 一 目的在於提供上述S-腺苷蛋氨酸穩定性鹽的腸溶製劑 的製備方法。
上述目的是通過如下四個步驟實現的
(1) 製備載藥芯體S-腺苷蛋氨酸穩定性鹽為主藥，輔以賦形劑、 輔助成型劑、崩解劑等，混合均勻，採用擠出滾圓法、離心層積法、球 晶造粒法、乳化法、振蕩滴製法的任一方法製成微丸形式的載藥芯體， 乾燥；
(2) 製備包衣液將隔離性包衣材料和腸溶性包衣材料分別溶於適 當溶劑/分散介質中製成隔離包衣液和腸溶包衣液，可以加入增塑劑、致 孔劑、抗粘劑等調整包衣液的成膜性能和/或粘度；
(3) 製備腸溶微丸將步驟(1)得到的乾燥後的載藥芯體置於流 化床或其它包衣設備內，先噴隔離包衣液、再噴腸溶包衣液，邊噴包衣 液邊吹熱風；(4)製備腸溶製劑將上述腸溶微丸裝入膠嚢即製成本發明的S -腺苷蛋氨酸腸溶製劑。
本發明的S-腺苷蛋氨酸穩定性鹽的腸溶製劑由於在包衣層中加入腸 溶性包衣材料，大大改善了藥物的體內釋放行為，增加了藥物的體內穩 定性，提高了治療效果。另一方面，本發明的S-腺苷蛋氨酸穩定性鹽的 腸溶製劑包含多個獨立的具有藥理活性的腸溶微丸，每個微丸又都能夠 單獨發揮作用，故而還具有如下優點(1)由於是多個給藥單元，即使 出現個別單元體中的藥物"突釋"也不會明顯影響藥物整體的效果，避 免了單一劑量給藥時經常出現的"全或無"現象；(2)藥物可以較均勻 地分散在體內，從而在不同個體中釋放、吸收的差異很小，適用人群廣； (3)藥物的分散分布亦明顯減小了對某一局部的刺激，不良反應明顯減 輕。即本發明的S-腺苷蛋氨酸穩定性鹽的腸溶製劑，具有無藥物突釋現 象、無局部藥物濃度過高現象、不受食物影響、藥物發揮作用充分、不 良反應輕等優點，治療效果十分明顯。此外，對於不易吞服片劑的患者， 可以將膠嚢中的微丸倒入果汁中一起服用，特別適用于于老入、婦女及 兒童患者。
具體實施例方式
下面結合實施例對本發明作進一步詳細說明，但並非是對本發明的 進一步限定，根據本發明的上述內容作出其他形式的變更、替換等均屬 於本發明的範圍。
實施例1:
按照如下配方備料，粉碎原料藥及各種藥用輔料，過ioo目篩。載藥芯體
丁二磺酸腺苷蛋氨酸(藥物活性成分) 10g
微晶纖維素(賦形劑) 70g
乳糖(輔助成型劑) 20g
水(潤溼劑) 適量 隔離包衣層
羥丙甲基纖維素(隔離性包衣材料) 2g
聚乙二醇(增塑劑) 0.8g
吐溫-80 (增塑劑) 0.8g
滑石粉(抗黏劑) 2g
水(溶劑) 96g 腸溶包衣層
聚丙烯酸樹脂(Eudragit L 30D-55 )(腸溶性包衣材料) 25g
滑石粉(抗粘劑) 3.77g
檸檬酸三乙酯(增塑劑) 0.76g
水(分散介質) 17.64g
將上述處方量的丁二磺酸腺苷蛋氨酸、微晶纖維素、乳糖混合均勻， 以適量水做潤溼劑混合製備軟材，然後擠出機擠出，滾圓製備微丸並幹 燥，得到微丸形式的載藥芯體；將輕丙甲基纖維素與滑石粉，聚乙二醇， 吐溫-80溶於適量水中製得具有隔離作用的隔離包衣液；將Eudragit L 30D-55分散在適量水中，向其中緩慢加入已在水中勻化的滑石粉和檸檬 酸三乙酯，補足處方量水，攪拌均勻，製得腸溶包衣液；將製備得到的載藥微丸置於流化床或其它包衣設備內，先連續噴入羥丙曱基纖維素隔
離包衣液，再連續噴入EudragitL30D-55腸溶包衣液，邊噴包衣液，邊
吹熱風，即到丁二磺酸腺苦蛋氨酸腸溶微丸。
實施例2: 丁二磺酸腺苷蛋氨酸腸溶微丸(IOOO粒) 按照如下配方備料，粉碎原料藥及各種藥用輔料，過100目篩。
載藥芯體
丁二磺酸腺苷蛋氨酸(藥物活性成分) 10g
微晶纖維素(賦型劑) 70g
澱粉(輔助成型劑) 20g
交聯羧甲基澱粉鈉(崩解劑) 2g
水(潤溼劑) 適量 隔離包衣層
羥丙甲基纖維素(隔離性包衣材料) 2.04g
聚乙二醇(增塑劑) 0.82g
吐溫-80 (增塑劑) 0.82g
滑石粉(抗黏劑) 2.04g
水(溶劑) 97.92g 腸溶包衣層
羥丙曱基纖維素乙酸琥珀酸酯(腸溶性包衣材料) 25.5g
滑石粉(抗粘劑) 3.85g
檸檬酸三乙酯(增塑劑) 0.78g
水(分散介質) 17.99g將處方量的丁二磺酸腺苷蛋氨酸、微晶纖維素、澱粉、交聯羧曱基 澱粉鈉混合均勻，以適量水做潤溼劑混合製備軟材，然後擠出機擠出，
滾圓製備微丸並乾燥，得到微丸形式的載藥芯體；將羥丙曱基纖維素與 滑石粉，聚乙二醇，吐溫-80溶於適量水中製得具有隔離作用的隔離包衣 液；將羥丙曱基纖維素乙酸琥珀酸酯分散在適量水中，向其中緩慢加入 已在水中勻化的滑石粉和檸檬酸三乙酯，補足處方量水，攪拌均勻，制 得腸溶包衣液；將製備得到的載藥微丸置於流化床或其它包衣設備內， 先連續噴入羥丙曱基纖維素隔離包衣液，再連續噴入羥丙甲基纖維素乙 酸琥珀酸酯腸溶包衣液，邊噴包衣液，邊吹熱風，即到丁二磺酸腺苷蛋 氨酸腸溶微丸。
實施例3: 丁二磺酸腺苷蛋氨酸腸溶微丸(IOOO粒) 按照如下配方備料，粉碎原料藥及各種藥用輔料，過100目篩。
載藥芯體
丁二磺酸腺苷蛋氨酸(藥物活性成分) 100g
微晶纖維素(賦型劑) 90g
乳糖(輔助成型劑) 10g
5%聚乙烯吡咯烷酮水溶液(黏合劑) 適量 隔離包衣層
羥丙曱基纖維素(隔離性包衣材料) 4g
聚乙二醇(增塑劑) 1.6g
吐溫-80 (增塑劑) 1.6g
滑石粉(抗黏劑) 4g水(溶劑) 192g 腸溶包衣層
聚丙烯酸樹脂(EudragitL30D-55)(腸溶性包衣材料) 50g
滑石粉(抗粘劑) 7.54g
檸檬酸三乙酯(增塑劑) 1.52g
水(分散介質) 35.28g
將處方量的丁二磺酸腺苷蛋氨酸、微晶纖維素、乳糖混合均勻，以 適量5%聚乙烯吡咯烷酮水溶液做黏合劑混合製備軟材，然後擠出機擠 出，滾圓製備並乾燥，得到微丸形式的載藥芯體；將羥丙曱基纖維素與 滑石粉，聚乙二醇，吐溫-80溶於適量水中製得具有隔離作用的隔離包衣 液；將EudmgitL30D-55分散在適量水中，向其中緩慢加入已在水中勻 化的滑石粉和檸檬酸三乙酯，補足處方量水，攪拌均勻，製得腸溶包衣 液；將製備得到的載藥微丸置於流化床或其它包衣設備內，先連續噴入 羥丙甲基纖維素隔離包衣液，再連續噴入Eudragit L 30D-55腸溶包衣液， 邊噴包衣液，邊吹熱風，即到丁二磺酸腺苷蛋氨酸腸溶微丸。 實施例4: 丁二磺酸腺苷蛋氨酸腸溶微丸(IOOO粒) 按照如下配方備料，粉碎原料藥及各種藥用輔料，過100目篩。
載藥芯體
丁二磺酸腺苷蛋氨酸(藥物活性成分) 500g
微晶纖維素(賦型劑) 125g
乳糖(輔助成型劑) 12.5g
水(潤溼劑) 適量隔離包衣層
羥丙曱基纖維素(隔離性包衣材料) 12.75g
甘油(增塑劑) 5.1g
吐溫-80 (增塑劑) 5.1g
滑石粉(抗黏劑) 12.75g
水(溶劑) 612g 腸溶包衣層
聚丙烯酸樹脂(EudragitL30D-55)(腸溶性包衣材料) 159.4g
滑石粉(抗粘劑) 24.0g
檸檬酸三乙酯(增塑劑) 4.85g
水(分散介質) 112.5g
將處方量的丁二磺酸腺苷蛋氨酸、微晶纖維素、乳糖混合均勻，以 適量水做潤溼劑混合製備軟材，然後擠出機擠出，滾圓製備微丸並乾燥， 得到微丸形式的載藥芯體；將羥丙曱基纖維素與滑石粉，甘油，吐溫-80 溶於適量水中製得具有隔離作用的隔離包衣液；將EudragitL30D-55分 散在適量水中，向其中緩慢加入已在水中勻化的滑石粉和檸檬酸三乙酯， 補足處方量水，攪拌均勻，製得腸溶包衣液；將製備得到的載藥微丸置 於流化床或其它包衣設備內，先連續噴入羥丙甲基纖維素隔離包衣液， 再連續噴入EudragitL30D-55腸溶包衣液，邊噴包衣液，邊吹熱風，即 到丁二磺酸腺苷蛋氨酸腸溶微丸。
實施例5:對曱苯磺酸二硫酸腺苷蛋氨酸腸溶微丸(IOOO粒) 按照如下配方備料，粉碎原料藥及各種藥用輔料，過100目篩。載藥芯體
對曱苯磺酸二硫酸腺苷蛋氨酸(藥物活性成分) 10g
微晶纖維素(賦型劑) 70g
乳糖(輔助成型劑) 20g
水(潤溼劑) 適量 隔離包衣層
羥丙曱基纖維素(隔離性包衣材料) 2g
聚乙二醇(增塑劑) 0.8g
吐溫-80 (增塑劑) 0.8g
滑石粉(抗黏劑) 2g
水(溶劑) 96g 腸溶包衣層
聚丙烯酸樹脂(Eudragit L 30D-55 )(腸溶性包衣材料) 25g
滑石粉(抗粘劑) 3.77g
鄰苯二曱酸二乙酯(增塑劑) 0.76g
水(分散介質) 17.64g
將處方量的對曱苯磺酸二硫酸腺苷蛋氨酸、微晶纖維素、乳糖混合 均勻，以適量水做潤溼劑混合製備軟材，然後擠出機擠出，滾圓製備微 丸並乾燥，得到微丸形式的載藥芯體；將羥丙曱基纖維素與滑石粉，聚 乙二醇，吐溫-80溶於適量水中製得具有隔離作用的隔離包衣液；將 Eudragit L 30D-55分散在適量水中，向其中緩慢加入已在水中勻化的滑 石粉和鄰苯二曱酸二乙酯，補足處方量水，攪拌均勻，製得腸溶包衣液；將製備得到的載藥微丸置於流化床或其它包衣設備內，先連續噴入羥丙
甲基纖維素隔離包衣液，再連續噴入EudragitL30D-55腸溶包衣液，邊 噴包衣液，邊吹熱風，即到對曱苯磺酸二硫酸腺苷蛋氨酸腸溶微丸。 實施例6:對甲苯磺酸二硫酸腺苷蛋氨酸腸溶微丸(IOOO粒) 按照如下配方備料，粉碎原料藥及各種藥用輔料，過100目篩。
載藥芯體
對曱苯磺酸二硫酸腺苷蛋氨酸(藥物活性成分) 10g
微晶纖維素(賦型劑) 70g
乳糖(輔助成型劑) 20g
交聯羧甲基澱粉鈉(崩解劑) 2g
水(潤溼劑) 適量 隔離包衣層
羥丙曱基纖維素(隔離性包衣材料) 2.04g
聚乙二醇(增塑劑) 0.82g
吐溫-80 (增塑劑) 0.82g
滑石粉(抗黏劑) 2.04g
水(溶劑) 97.92g 腸溶包衣層
對苯二甲酸羥丙基曱基纖維素(腸溶性包衣材料) 25.5g
滑石粉(抗粘劑) 3.85g
水(分散介質) 17.99g
將處方量的對曱苯磺酸二硫酸腺苷蛋氨酸、微晶纖維素、乳糖、交聯羧甲基澱粉鈉混合均勻，以適量水做潤溼劑混合製備軟材，然後擠出
機擠出，滾圓製備微丸並乾燥，得到微丸形式的載藥芯體；將羥丙曱基 纖維素與滑石粉，聚乙二醇，吐溫-80溶於適量水中製得具有隔離作用的 隔離包衣液；將對苯二甲酸羥丙基曱基纖維素分散在適量水中，向其中 緩慢加入已在水中勻化的滑石粉，補足處方量水，攪拌均勻，製得腸溶 包衣液；將製備得到的載藥微丸置於流化床或其它包衣設備內，先連續 噴入羥丙曱基纖維素隔離包衣液，再連續噴入對苯二甲酸輕丙基甲基纖 維素腸溶包衣液，邊噴包衣液，邊吹熱風，即到對曱苯磺酸二硫酸腺苷 蛋氨酸腸溶貧i丸。
權利要求
1、一種包括S-腺苷蛋氨酸穩定性鹽的腸溶製劑，其特徵在於該腸溶製劑是由多個獨立的包括S-腺苷蛋氨酸穩定性鹽的腸溶微丸裝入膠囊製作而成。
2、 根據權利要求1所述的包括S-腺苷蛋氨酸穩定性鹽的腸溶製劑， 其特徵在於所述腸溶微丸由含有S-腺苷蛋氨酸穩定性鹽活性成分的載藥 芯體以及包裹其外的包衣層組成。
3、 根據權利要求2所述的包括S-腺苷蛋氨酸穩定性鹽的腸溶製劑， 其特徵在於所述載藥芯體中按照重量百分比含有以下組分10% 90% 的S-腺苷蛋氨酸穩、定性鹽、0 90%的賦形劑、0 40%的輔助成型劑和 0 15%的崩解劑。
4、 根據權利要求2所述的包括S-腺苷蛋氨酸穩定性鹽的腸溶製劑， 其特徵在於所述包衣層為載藥芯體增重5% 60%，其中包括起到功能性 腸溶效果的腸溶包衣層、其為載藥芯體增重4.5% 50%，以及起到隔離 載藥芯體和腸溶包衣層作用的隔離包衣層、其為載藥芯體增重0.5% 10%。
5、 根據權利要求1 3所述的包括S-腺苷蛋氨酸穩定性鹽的腸溶制 劑，其特徵在於所述S-腺苷蛋氨酸穩定性鹽可以為對甲苯磺酸二硫酸鹽、 丁二磺酸鹽、鹽酸鹽、聚對苯乙烯磺酸鹽、聚乙烯磺酸鹽、聚乙烯磷酸 鹽、聚乙烯硫酸鹽、或者N-醯化-l-油醯牛磺酸鈉鹽。
6、 根據權利要求4所述的包括S-腺苷蛋氨酸穩定性鹽的腸溶製劑， 其特徵在於所述腸溶包衣層為載藥芯體增重10% 30%。
7、 根據權利要求4所述的包括S-腺普蛋氨酸穩定性鹽的腸溶製劑，二甲酸羥丙基甲基纖維素、乙酸鄰苯二曱酸纖維素、羥丙甲基纖維素乙 酸琥珀酸酯、腸溶歐巴代等。
8、 根據權利要求4所述的包括S-腺苷蛋氨酸穩定性鹽的腸溶製劑， 其特徵在於所述隔離包衣層為載藥芯體增重2% 5%。
9、 根據權利要求4所述的包括S-腺苷蛋氨酸穩定性鹽的腸溶製劑， 其特徵在於所述隔離包衣層中的隔離性包衣材料為羥丙曱基纖維素。
10、 一種製備權利要求1所述的S-腺苦蛋氨酸穩定性鹽腸溶微丸的 方法，其特徵在於包括如下四個步驟(1) 製備載藥芯體S-腺苷蛋氨酸穩定性鹽為主藥，輔以賦形劑、 輔助成型劑、崩解劑等，混合均勻，採用擠出滾圓法、離心層積法、球 晶造粒法、乳化法、振蕩滴製法的任一方法製成微丸形式的載藥芯體， 乾燥；(2) 製備包衣液將隔離性包衣材料和腸溶性包衣材並+分別溶於適 當溶劑/分散介質中製成隔離包衣液和腸溶包衣液，可以加入增塑劑、致 孔劑、抗粘劑等調整包衣液的成膜性能和/或粘度；(3) 製備腸溶微丸將步驟(1)得到的乾燥後的載藥芯體置於流 化床或其它包衣i殳備內，先噴隔離包衣液、再噴腸溶包衣液，邊噴包衣 液邊吹熱風；(4) 製備腸溶製劑將上述腸溶微丸裝入膠嚢即製成本發明的S -腺苷蛋 氨酸腸溶製劑。
全文摘要
本發明提供一種包括S-腺苷蛋氨酸穩定性鹽的腸溶製劑及其製備方法，該腸溶製劑是由多個獨立的包括S-腺苷蛋氨酸穩定性鹽的腸溶微丸裝入膠囊製作而成，具有無藥物突釋現象、無局部藥物濃度過高現象、不受食物影響、藥物發揮作用充分、不良反應輕等優點。
文檔編號A61P19/02GK101584684SQ200910143949
公開日2009年11月25日 申請日期2009年6月4日 優先權日2009年6月4日
發明者劉福雙, 斌 李, 沈立新, 鄒濟高 申請人:無錫鼎福藥業有限公司