用於治療椎間盤的方法和裝置的製作方法
2023-10-22 20:19:22 1
專利名稱：用於治療椎間盤的方法和裝置的製作方法
技術領域：
本申請一般涉及治療椎間盤的方法和裝置，具體地說，涉及包含化學核溶解劑(chemonucleolysis agent)或多種活性劑的控釋裝置並涉及包括該裝置植入椎間盤的治療方法。
背景技術：
椎間盤a是軟骨板，它被位於椎體間且用於緩衝椎體的纖維環所圍繞。通過變性、衰竭和創傷，壓迫軟性盤物質(髓核)的纖維組織(纖維環)可撕裂或變扁。這種盤的擠壓或突出稱為突出椎間盤、破裂椎間盤、突出髓核或脫垂椎間盤。擠出的髓核可壓迫脊神經，導致神經損傷、疼痛、麻木、肌無力甚至麻痺。
提供緩解椎間盤損傷的常用方法包括手術摘除所有或一部分椎間盤繼之以相鄰椎骨的融合。雖然融合可消除某些上述症狀，但融合區段的運動受限而使相鄰椎間盤的運動幅度加大，從而增加了它們的變性。作為融合的替代方法，可用設計模擬健康椎間盤運動的間隔物來代替椎間盤。然而，構成這些椎間盤間隔物的材料(例如聚合材料或金屬材料)在長時間重複壓迫下在體內可碎裂或破裂。
因此，仍然需要用於治療椎間盤的改進的裝置和方法。
發明概述根據本發明的第一個實施方式，提供了包含固體形式的化學核溶解劑的椎間盤植入物，其中，化學核溶解劑能蛋白水解降解椎間盤的髓核。植入物可以是包含化學核溶解劑的固體。固體可以是細長固體或微球。固體還可包含粘合劑。粘合劑可以是可生物再吸收聚合物。或者，植入物可包含許多未固結顆粒，其中至少一些包含化學核溶解劑。化學核溶解劑的例子包括木瓜凝乳蛋白酶或軟骨素酶ABC。
根據本發明的第二個實施方式，提供了包含第一活性劑和不同於第一活性劑的第二活性劑的椎間盤植入物，其中，第一活性劑和第二活性劑都是固體形式。植入物可以是包含第一和第二活性劑的固體。固體可以是細長固體或微球。微球包括包含第一活性劑的芯和包含第二活性劑的殼。細長固體可包括包含第一活性劑的芯和包含第二活性劑的鞘。或者，植入物可包含許多未固結顆粒，其中至少一些包含第一活性劑，至少一些包含第二活性劑。第一活性劑可以是化學核溶解劑，第二活性劑可以是生長因子。生長因子可以是轉化生長因子-β蛋白、骨形態發生蛋白、成纖維細胞生長因子、血小板衍生的生長因子或胰島素樣生長因子。
根據本發明的第三個實施方式，提供了治療方法，該方法包括將上述植入物置於哺乳動物的椎間隙中。根據該實施方式，植入物可包含固體形式的化學核溶解劑或第一活性劑和不同於第一活性劑的第二活性劑，其中第一活性劑和第二活性劑都是固體形式。植入過程可包括將針/套針組件插入椎間隙以使套針的插入端在椎間盤的髓核內；移去針；將植入物(如一個或多個固體或微粒物質)置於套針中；將植入物推入椎間盤的髓核內；移去套針。植入過程還可包括在哺乳動物的椎間隙中形成孔；將固體植入物推過孔並進入椎間盤間隙中。植入物可包含化學核溶解劑和不同於化學核溶解劑的第二活性劑。例如，固體可以是包括含第二活性劑的芯和含化學核溶解劑的鞘的細長固體，使得植入後，在釋放第一相中釋放化學核溶解劑，在釋放第二相中釋放第二活性劑。第二活性劑可以是生長因子，方法還可包括在釋放第二相期間將細胞注入椎間盤間隙中。
附圖簡要說明
圖1說明製備椎間盤植入物的兩個可選方法，如圖1a和圖1b所示。
圖2說明如圖1a和圖1b所示方法製備的椎間盤植入物植入的方法的步驟。
圖3說明植入椎間盤間隙後椎間盤植入物的性能。
圖4顯示用於遞送至少兩種活性劑的椎間盤植入物。
圖5說明植入椎間盤間隙後，如圖2所示植入的椎間盤植入物的性能。
圖6說明如圖2所示植入，用椎間盤植入物治療椎間盤的方法，其中，化學髓核溶解完全後將細胞注入盤間隙中。
圖7說明用於遞送至少三種活性劑的椎間盤植入物。
圖8是包含化學核溶解劑的微球的剖視圖。
圖9說明椎間盤的治療方法，其中，將包含化學核溶解劑的微球以液體溶液形式混合併注入椎間盤間隙中。
圖10說明用於遞送至少兩種活性劑的椎間盤植入物的可選實施方式。
圖11說明用於遞送至少三種活性劑的椎間盤植入物的可選實施方式。
圖12說明用於遞送至少三種活性劑的椎間盤植入物的可選實施方式，它具有鞘/芯構型，其中兩種活性劑在鞘的不同部分，第三種活性劑在芯中。
圖13說明用於遞送至少三種活性劑的椎間盤植入物的可選實施方式，它具有鞘/芯構型，其中一種活性劑在鞘中，第二和第三種活性劑在芯的不同部分。
圖14說明用於遞送至少兩種活性劑的椎間盤植入物的可選實施方式，它具有杆構型，其中杆的交替部分包含兩種活性劑的一種。
圖15說明用於遞送多種活性劑的椎間盤植入物的可選實施方式，它具有杆構型，其中杆區段包含不同的活性劑。
圖16說明椎間盤植入物的各種特徵形狀(圖A-O)。
圖17說明用於遞送至少兩種活性劑的椎間盤植入物的可選實施方式，它具有杆構型、尖銳的插入端和提供潤滑性的水凝膠塗層。
圖18說明用於遞送至少兩種活性劑的椎間盤植入物的可選實施方式，它具有杆構型、尖銳的插入端、提供潤滑性的水凝膠塗層和X射線標記珠。
圖19說明用於遞送至少兩種活性劑的椎間盤植入物的可選實施方式，它具有杆構型、尖銳的插入端、提供潤滑性的水凝膠塗層和X射線標記線。
圖20說明根據圖20a和圖20b所示步驟，植入椎間盤植入物的方法。
圖21提供了豬椎間盤的照片。圖21A顯示未處理(對照)椎間盤。圖21B顯示用木瓜凝乳蛋白酶鹽水溶液處理的椎間盤。圖21C顯示根據本發明一個實施方式，用包含木瓜凝乳蛋白酶和膠原粉末的植入物治療椎間盤。
發明詳述提供了將活性劑局部遞送至基本上未受損的椎間盤的方法和裝置。所述治療方法不需要手術摘除椎間盤組織。所述方法和裝置可用來治療各種椎間盤病症，包括但不限於，椎間盤突出、椎間盤脫出、椎間盤疼痛、脫水和變性。植入物包含一種或多種活性劑。通過使用植入物，可降低或消除與直接注射液體形式的活性劑相關的有害副作用(包括滲漏和過量)。還提供了將一種或多種活性劑摻入壓制的可植入裝置的方法。
可通過纖維環中的小開口或孔將裝置遞送入髓核中。一旦植入，該裝置可使一種或多種活性劑從植入的裝置控制和/或緩慢釋放到周圍椎間盤組織中。
根據本發明的一個實施方式，裝置可包含活性劑和惰性粘合劑或基質材料。粘合劑優選是惰性材料。可選擇粘合劑以使植入物具有所需的釋放特徵。
裝置可為適合植入哺乳動物椎間盤間隙的任何尺寸或形狀。優選地，呈橫截面的小型該裝置用於通過小開口或孔遞送至椎間盤。根據本發明的一個實施方式，裝置是細長固體。例如，該細長固體可以是具有圓形或錐形插入端的杆。
所述方法和裝置提供一些優點且可用於椎間盤的各種治療。治療的例子包括但不限於，化學髓核溶解、疼痛處理、盤修復和盤再生。
圖1說明製備椎間盤植入物的兩個可選方法。在第一種方法中，如圖1A所示，以適當的比例將活性劑10(例如化學核溶解劑，如木瓜凝乳蛋白酶)與粘合劑12混合14。若活性劑10是木瓜凝乳蛋白酶，可將粉末形式的木瓜凝乳蛋白酶與粘合劑混合。粘合劑12可以是吸溼性可生物再吸收聚合物。然後，可在壓力和/或熱16下，使活性劑/粘合劑混合物固結形成細長杆18。根據優選的實施方式，細長杆可具有直徑約為1毫米的圓形截面。也可使用具有更大或更小直徑的杆。
在圖1B所示的製備植入物的第二種方法中，將活性劑和粘合劑22的混合物與溶劑24混合。然後混合所得溶液26，倒入鑄造模28中。然後使溶劑24蒸發30。將所得鑄件從模中取出。如圖1B所示，由模可得多個裝置32。
在上述方法中，由製造過程可確定每單位杆長度木瓜凝乳蛋白酶的濃度或量。例如，可由混合物中活性劑/粘合劑的比例以及植入物的體積或重量確定植入物中活性劑(例如木瓜凝乳蛋白酶)的量。然後選擇適當長度的杆以達到所需劑量。
上述植入物可用於治療患有符合化學髓核溶解的治療標準的椎間盤突出症和坐骨神經痛的患者。在實施該治療方法之前，建立患者好像他或她將接受木瓜凝乳蛋白酶溶液注射那樣。
將上述包含化學核溶解劑如木瓜凝乳蛋白酶的裝置植入的方法如圖2(A-H)所示。為植入裝置，使用適當尺寸的皮下注射針或針/套針組件(如圖所示)42(例如內徑稍大於1毫米)，如圖2A所示。如圖2B所示，可將針/套針組件插入相鄰椎骨34，36間的盤間隙直到針頭穿過內外纖維環到達椎間盤的中心(例如髓核)。用螢光法可證實針頭位置。如果使用針/套針組件，可移去針44而保留空心套針48於原位，如圖2C所示。如圖2D-2G所示，可將適當長度的植入物52插入探針中，用管心針50將一定長度的杆52向前推入直到杆沉積在盤間隙核的中心附近。雖然說明管心針，但也可使用鈍針或其它推入裝置。然後，取出套針48和管心針50，而植入物則留在髓核內，如圖2H所示。
在圖2中，說明三個植入物52的植入。然而，可使用更多或更少的植入物達到所需效果。
植入椎間盤後，包含化學核溶解劑如木瓜凝乳蛋白酶的裝置的性能如圖3(A-E)所示。如圖3A所示，盤植入物52(說明三個)被植入椎間盤的髓核內。一旦植入，裝置中的吸溼性聚合物可快速吸收含水髓核中的水份。結果，植入物溶脹並釋放化學核溶解劑54，56 58進入周圍的盤組織，如圖3B、3C和3D所示。從植入物釋放的木瓜凝乳蛋白酶對周圍盤組織產生蛋白水解作用。如圖3E所示，植入物裝置52漸漸溶蝕，最終再吸收時消失。
本文所述技術和裝置提供了用於各種類型盤治療的安全有效方法，包括但不限於，化學髓核溶解、疼痛處理、修復和再生。這些技術和裝置還可以允許盤內所需活性劑的控制和/或緩慢釋放。而且本文所述技術和裝置可將活性劑遞送至盤的局部區域。例如，可使用包含化學核溶解劑如木瓜凝乳蛋白酶的植入物，以使椎間核盤(nuclear disc)局部降解而不破壞包括纖維環的其它盤組織。在該方式中，使用包含化學核溶解劑的植入物可使盤內壓力降低。上述技術和裝置也可用來防止與直接注射活性劑溶液有關的潛在副作用，包括滲漏和過量。因此，本文所述技術和裝置可延長治療效果並使這些或其它副作用減至最小。
如上所述，裝置可包含用於化學髓核溶解的物質如木瓜凝乳蛋白酶。裝置也可包含治療的藥物。藥物的例子包括但不限於，甾體和鎮痛藥。裝置也可包括用於盤修復或再生的生長因子和/或細胞。由於許多這些物質目前正在使用中，因而降低了使用包含這些活性劑的裝置的風險。
本文所述植入物還提供最小侵入性遞送或植入。而且，植入物可用來將活性劑遞送至基本未損傷的椎間盤。例如，通過使用所述技術，不需要手術摘除盤組織。此外，使用合適的活性劑，所述方法和裝置可用於治療各種椎間盤疾病(例如突出、脫出、椎間盤疼痛、脫水、變性等)而使典型地與直接注射活性劑相關的潛在有害副作用如滲漏或過量減至最小。
提供了多種將活性劑摻入小型的可植入裝置的方法。還提供了將裝置通過小環狀開口遞送入椎間核盤的方法。一旦植入，裝置可使活性劑控制和/或緩慢地釋放入環繞裝置的盤組織。
根據第一個實施方式，裝置包含至少兩種(2)材料1)活性劑(例如治療劑)和2)粘合劑或基質材料。粘合劑優選是惰性材料。裝置可以是任何大小和形狀。優選呈橫截面的小型裝置，以通過盤環中的小環狀開口遞送入盤間隙中。
所述方法和裝置提供了許多優點，且可用於椎間盤的各種治療，包括但不限於，化學髓核溶解、疼痛處理、盤修復和盤再生。
下面敘述了各種實施方式的包含單一活性劑的裝置和使用這些裝置治療椎間盤的方法。
實施方式1根據本實施方式，以適當比例，將粉末形式的木瓜凝乳蛋白酶與吸溼性可生物再吸收聚合物混合。壓力和/或熱作用下，將該混合物固結成直徑約1毫米的細長杆。該裝置可用於治療患有符合化學髓核溶解標準的椎間盤突出症和/或坐骨神經痛的患者。可建立患者好像他或她將接受木瓜凝乳蛋白酶溶液注射那樣。為了植入，可將適當大小的皮下注射針(例如內徑稍大於裝置的外徑)插入盤間隙直到針頭穿過內外纖維環進入盤中心。用螢光法可證實針頭位置。然後，將適當長度的植入物插入針中，用管心針推桿直到杆沉積在盤間隙核的中心附近。取出針，而將植入物留在髓核內。隨著吸溼性聚合物在含水髓核中快速吸收水份，杆溶脹並將木瓜凝乳蛋白酶釋放入周圍的盤組織中產生蛋白水解作用。裝置漸漸溶蝕，最終再吸收時消失。
實施方式2根據本實施方式，以適當比例，將粉末形式的鎮痛藥與可生物再吸收聚合物混合。壓力和/或熱作用下使該混合物固結成直徑約為1毫米的細長杆。該裝置用於治療患有椎間盤疼痛的患者。
為了治療，可建立患者好像他或她將接受液體形式的鎮痛藥注射那樣。將適當大小的皮下注射針(例如，內徑稍大於植入物的外徑)插入盤間隙中，直到針頭穿過內外纖維環進入中心。用螢光法可證實針頭位置。然後，將適當長度的植入物插入針頭，使用管心針或其它推入裝置向前推送植入物直到它沉積在盤間隙核的中心附近。取出針，而將植入物留在髓核內。隨著聚合物和鎮痛藥吸收水份，杆逐漸釋放鎮痛藥進入周圍盤的組織以緩解疼痛。藥物消耗後，聚合物逐漸降解並最終再吸收時消失。
實施方式3根據本實施方式，以適當比例，將粉末形式的生長因子與天然可生物再吸收聚合物混合。壓力和/或熱作用下使該混合物固結成直徑約為1毫米的細長杆。其它將活性劑如粉末形式的生長因子摻入惰性粘合劑的技術藥物遞送工業中熟知的，且可使用這些技術製造植入物。可由製造植入物中使用的活性劑/粘合劑比例以及植入物的尺寸確定每單位杆長度生長因子的濃度或量。
本實施方式的裝置可用於治療患有溫和或中等變性的盤(例如黑色盤)。為了植入，可將適當大小的皮下注射針(例如，內徑稍大於植入物的外徑)插入盤間隙中直到針頭穿過內外纖維環進入髓核中。用螢光法可確定針頭位置。然後將適當長度的植入物插入針頭中，用管心針或其它推入裝置(例如鈍針)向前推進植入物直到它沉積在盤間隙核的中心附近。然後取出針，而將植入物留在髓核中。隨著植入物中的聚合物和生長因子吸收水份，杆溶脹，開始溶蝕並漸漸釋放生長因子進入周圍的盤組織，用於盤修復或再生。
實施方式4本實施方式涉及使用包含活性劑的微球。根據本實施方式，以所需的比例，使用藥物遞送工業中已知方法，將木瓜凝乳蛋白酶摻入包含粘合劑(例如吸溼性可生物再吸收聚合物)的微球中。可由活性劑與粘合劑的比例確定每單位重量微球木瓜凝乳蛋白酶的濃度和量。建議將該裝置用於治療患有符合化學髓核溶解的治療標準的椎間盤脫出和坐骨神經痛的患者。
使用上述裝置的方法如圖(A-D)所示。為了治療，可建立患者好像他或她將接受木瓜凝乳蛋白酶溶液注射那樣。將微球86與溶劑88如鹽水(圖9A)混合併置於遞送裝置90(圖9B)中。說明連接於適當直徑的皮下注射針的注射器。然後，可將遞送裝置90的針插入盤間隙中直到針頭位於髓核40的中心附近(圖9C)。用螢光法可確定針頭位置。然後，將分散在溶劑88中合適量的微球86注射入盤中心(圖9D)。取出針(未示出)而將微球留在髓核40內。隨著聚合物粘合劑和木瓜凝乳蛋白酶吸收髓核40中的水份，微球溶脹，開始溶蝕並逐漸釋放木瓜凝乳蛋白酶進入周圍的盤組織產生蛋白水解作用。
實施方式5本實施方式與實施方式2類似，除使用實施方式4所述的微球作為植入物外。
實施方式6本實施方式與實施方式3類似，除使用實施方式4所述的微球作為植入物外。
實施方式7-9該實施方式與實施方式1-3類似，除使用包含非可再吸收水凝膠聚合物粘合劑而不是可再吸收聚合物粘合劑的植入物以外。
實施方式10-12這些實施方式與實施方式1-3類似，除使用包含非可再吸收非水凝膠聚合物粘合劑而不是可再吸收聚合物粘合劑的植入物以外。
根據本發明的其它實施方式，提供了可同時或相繼用於多種盤疾病(例如突出、脫出、椎間盤疼痛、脫水、變性等)的治療方法和裝置。這些方法和裝置也可用於最大程度地減小與直接注射溶液形式的活性劑進入椎間盤有關的潛在副作用如滲漏、過量或藥物相互作用。
提供了多種將多於一種活性劑(例如化學核溶解劑、鎮痛藥和/或生長因子)摻入小型可植入裝置中的方法。還提供了將裝置通過小環狀開口遞送進入盤間隙核的方法。一旦植入，多種活性劑可在不同的速率和/或時間點從裝置中控制和/或緩慢釋放進入盤組織中。
根據其它實施方式，當裝置中包含生長因子時，可在裝置的生長因子釋放相期間將各種類型的細胞注射入盤間隙中，以促進盤修復和再生。
如上所述，裝置可包含兩種不同的活性劑(例如治療劑)以及一種或多種不同的粘合劑或基質材料。裝置可以是任何大小和形狀，但優選為呈橫截面的小型裝置用於通過小環狀開口遞送至盤間隙。
所述方法和裝置提供了一些優點且可同時或相繼用於盤的多種治療(例如化學髓核溶解、疼痛處理、修復、再生等)。
本文所述裝置和方法提供治療多種類型盤治療的安全有效方法(例如，化學髓核溶解、疼痛處理、修復、再生等)。該裝置和方法也可使單次植入後，盤內多種活性劑控制和/或緩慢釋放。
通過使用本文所述技術，可避免與注射活性劑溶液有關的潛在有害的副作用。這些副作用包括滲漏、過量和/或藥物相互作用。本文所述裝置和技術還可與一種植入同時或相繼使用，以達到多重治療效果並使副作用減小最小。
裝置可包含兩種或多種活性劑的任何組合。例如，裝置可包含化學核溶解劑(例如木瓜凝乳蛋白酶或軟骨素酶ABC)、治療藥物(例如甾體和鎮痛藥)、生長因子、和/或用於盤修復或再生的細胞的組合。
由於類似活性劑已在現有療法中使用，因而降低了使用本發明裝置的風險。此外，裝置和方法可用於最小侵入性地遞送或植入，以降低植入過程中患者的不適並加速恢復。
本文描述了用於將多種活性劑遞送至基本未受損椎間盤的裝置以及使用這些裝置治療的方法。這些治療方法不需要手術摘除盤組織。
如上所述，裝置可同時或相繼用於治療多種盤疾病。可治療的疾病的例子包括但不限於，突出、脫出、椎間盤疼痛、脫水和變性。使用裝置治療可使典型地與直接注射活性劑溶液相關的潛在副作用如滲漏、過量或不良的藥物相互作用減至最小。
提供了多種將多於一種活性劑摻入小型可植入裝置的方法。此外，還提供了將該裝置通過小環狀開口遞送入髓核的方法。一旦植入，活性劑可在不同的速率和/或時間點從裝置中控制和或緩慢釋放進入周圍的盤組織。
裝置可包含至少兩種不同的活性劑(例如治療劑)以及一種或多種惰性粘合劑(基質材料)。例如，每種活性劑可與不同的粘合劑組合，以獲得每種活性劑所需的釋放曲線。
裝置可以是植入椎間盤的任何大小和形狀。根據優選的實施方式，呈橫截面小小型裝置，用於通過盤的纖維環中的小環狀開口遞送至盤間隙中。
所述方法和裝置提供一些優點。具體地說，使用裝置以同時或相繼實現盤的多重治療(例如，化學髓核溶解、疼痛處理、修復、再生等)。
下面列出包含多種活性劑的裝置和使用這些裝置治療椎間盤的方法的各種實施方式。
實施方式13如圖4所示，本裝置具有圓形橫截面的細長固體。該裝置60包括芯62和鞘61。根據一個實施方式，芯62包含一種或多種生長因子，鞘61包含化學核溶解劑(例如，木瓜凝乳蛋白酶)。
鞘還可包含粘合劑。例如，粘合劑可以是再吸收性高的聚合物，植入後可在核盤中迅速釋放木瓜凝乳蛋白酶，因而在短時間內消失(例如幾周)以暴露裝置的芯62。該釋放相稱為釋放相1。在釋放相1中，隨著化學核溶解劑的快速釋放實現化學髓核溶解。芯可包含再吸收性更慢的聚合物。一旦芯暴露，芯中的生長因子將釋放以刺激盤細胞修復和/或再生盤。該釋放相稱為釋放相2。在釋放相2期間，可任選地將多種細胞注射入盤間隙中，以加速修復和再生過程。
使用以下方法可製造該裝置。將一種或多種生長因子與第一粘合劑(例如，第一可生物再吸收聚合物)混合，並在壓力和/或熱的作用下固結成直徑小的杆。然後，用化學核溶解劑(例如木瓜凝乳蛋白酶)和第二可生物再吸收聚合物的混合物塗覆所得的杆。
該裝置可用於治療患有符合化學髓核溶解的標準的椎間盤突出症和坐骨神經痛的患者。類似於上述方法進行植入，如圖2A-2H所示。例如，可建立患者好像他或她將接受注射木瓜凝乳蛋白酶溶液那樣。為了植入，可將適當大小的皮下注射針或套針/針組件(例如，內徑略大於1毫米)插入盤間隙中直到針頭穿過內外纖維環進入中心。用螢光法可證實針頭位置。將適當長度的植入物插入套針中，用鈍管心針或其它推入裝置將杆向前推直到它沉積在盤間隙核的中心附近。然後，取出套針，而將植入物留在髓核內。
上述裝置植入椎間盤後的性能如圖5A-5E所示。在圖5A中，說明兩相鄰椎骨34，36及包含纖維環38和髓核40的椎間盤的剖視圖。在圖5B中，說明植入髓核40中的裝置60。
如上所述，裝置60是包含被鞘環繞的內芯的細長固體。芯包含生長因子和第一可生物再吸收聚合物，鞘包含木瓜凝乳蛋白酶和第二可生物再吸收聚合物，其中，第一聚合物的吸收速率比第二聚合物慢。鞘中可再吸收聚合物吸收含水髓核中的水份的速度越快，鞘溶脹並釋放木瓜凝乳蛋白酶進入周圍盤組織使蛋白水解和溶蝕的速率越快(2的釋放相1)。
裝置的釋放相1如圖5B和5C所示。如圖5B和5C所示，化學核溶解劑的釋放63導致核盤64的控制降解。釋放相1期間發生化學髓核溶解，導致盤內壓力降低和盤脫水，可以緩解疼痛和坐骨神經痛。
隨著裝置的鞘降解，芯暴露。接著，裝置的芯降解並釋放一種或多種生長因子66，68，開始盤修復/再生過程(2的釋放相2)。釋放相2在圖5D和5E中顯示。如圖5D和5E所示，釋放相2期間生長因子66，68釋放入核可刺激盤細胞通過合成蛋白聚糖使盤65修復或再生。這有助於防止、降低或減慢由於用化學核溶解劑如木瓜凝乳蛋白酶治療後髓核溶解所導致的盤變性。裝置的芯如圖5E所示漸漸溶蝕，裝置最終再吸收時消失。
實施方式14在本實施方式中，將實施方式13所述裝置植入核盤中，在釋放相2期間將脊索細胞注入盤間隙中(即，在生長因子從處於盤修復/再生相的裝置的芯中釋放期間)。該過程如圖6所示。具體地說，如圖6D所示，在一種或多種生長因子66的釋放期間，將裝載在注射器70中的細胞72注射入核中。可在完成化學髓核溶解後和/或在生長因子66的釋放期間注射細胞，用於盤修復/再生。取決於裝置，該過程在植入後可延續幾周到幾個月。
實施方式15本實施方式與實施方式14類似，除了在釋放相2期間將纖維軟骨細胞(而不是脊素細胞)注射入盤間隙以外。
實施方式16本實施方式與實施方式15類似，除了在釋放相2期間將間充質幹細胞(而不是脊素細胞)注射入盤間隙以外。
實施方式17本實施方式與實施方式13類似，除了在裝置的芯中使用鎮痛藥(而不是生長因子)作為活性劑。植入該實施方式的裝置用於化學髓核溶解後的疼痛處理。
實施方式18本實施方式與實施方式13類似，除了將鎮痛藥和木瓜凝乳蛋白酶都摻入裝置的鞘中，用於在釋放第一相期間同時緩解疼痛和化學髓核溶解。將一種或多種生長因子摻入裝置的芯中。
實施方式19本實施方式與實施方式13類似，除了裝置包含三個區而不是兩個芯、內鞘和外鞘。根據一個實施方式，可將鎮痛藥摻入外鞘中，將化學核溶解劑(例如木瓜凝乳蛋白酶)摻入裝置的內鞘中。將生長因子摻入裝置的芯中。
這種類型的裝置如圖7所示。如圖7所示，裝置74包含芯80、內鞘78和外鞘76。該裝置具有三個釋放相。在釋放相1期間，活性劑(例如鎮痛藥)首先從外鞘中釋放。在釋放相2期間，化學核溶解劑(例如木瓜凝乳蛋白酶)從內鞘釋放以化學髓核溶解。在釋放相3期間，一種或多種生長因子從芯中釋放以使盤修復和再生。
實施方式20本實施方式與實施方式14類似，除了植入裝置是微球而不是細長固體。可將微球懸浮在溶液(例如鹽水)中，並用皮下注射針注射入椎間盤間隙中。
包含第一和第二活性劑的微球如圖8所示。如圖8所示，微球81包括含第一活性劑的芯82和含第二活性劑的殼84。根據一個示例性實施方式，第一活性劑可以是生長因子，第二活性劑可以是化學核溶解劑如木瓜凝乳蛋白酶。
實施方式21本實施方式與實施方式13類似，除了裝置的鞘包含木瓜凝乳蛋白酶和溫度敏感可生物再吸收水凝膠。一旦水凝膠在37℃接觸核盤內的體液，它經歷相轉變高速釋放木瓜凝乳蛋白酶，用於快速化學髓核溶解。
實施方式22本實施方式與實施方式14類似，除了含一種或多種生長因子的裝置的芯包含pH敏感可再吸收聚合物粘合劑。化學髓核溶解後，鞘中的聚合物粘合劑顯著降解並降低局部pH。這種pH的改變觸發芯釋放一種或多種生長因子，用於盤的修復和/或再生。
實施方式23本實施方式與實施方式14類似，除了使用軟骨素酶ABC(而不是木瓜凝乳蛋白酶)作為化學核溶解劑。
實施方式24本實施方式涉及「黑」盤的治療。在變性的情況下，脫水性或「黑」盤，不需要化學髓核溶解。提供了適用於治療這種盤的裝置，該裝置與實施方式14類似，除了使用鎮痛藥代替木瓜凝乳蛋白酶作為鞘中的活性劑。芯中包含生長因子用於盤的修復和再生。在可選的實施方式中，也可使用鞘中包含鎮痛藥，芯中包含生長因子的微球。使用圖9所示技術可將微球植入椎間盤中。
各種包含第一和第二活性劑的裝置的可選實施方式如圖10-15所示。圖10說明遞送多種(例如兩種)活性劑的椎間盤植入物的可選實施方式。如圖10所示，裝置98是包含第一區100和毗鄰第一區100的第二區102的細長固體。第一區100可包含第一活性劑，第二區102可包含第二活性劑。各區100，102也可包含粘合劑。各區中的粘合劑可相同或不同。可選擇各區中的粘合劑，以實現每種活性劑所需的釋放特徵。
圖11說明用於遞送多種(例如三種)活性劑的椎間盤植入物的可選實施方式。如圖11所示，裝置104是細長固體，它包括第一區106、毗鄰第一區106的第二區108、毗鄰第二區108的第三區110。第一區106包含第一活性劑，第二區108包含不同於第一活性劑的第二活性劑，第三區110包含不同於第一和第二活性劑的第三活性劑。各區106，108，110也可包含粘合劑。各區106，108，110中的粘合劑可相同或不同。可選擇各區106，108，110中的粘合劑，以達到區中含活性劑所需的釋放特徵。
圖12說明用於遞送多種(例如三種)活性劑的椎間盤植入物的可選實施方式。如圖12所示，裝置112具有鞘/芯構型。鞘包括第一區114和第二區116，各區都可包含不同的活性劑。第三活性劑包含在芯118中。各區114，116，118也可包含粘合劑。各區114，116，118中的粘合劑可相同或不同。可選擇各區114，116，118中的粘合劑，以實現每種活性劑所需的釋放特徵。
圖13說明用於遞送多種(例如三種)活性劑的椎間盤植入物的可選實施方式。如圖13所示，裝置120具有鞘/芯構型。鞘126可包含第一活性劑。芯包括第一區122和第二區124，各區可包含不同的活性劑(例如分別是第二和第三活性劑)。各區122，124，126液可包含粘合劑。各區122，124，126中的粘合劑可相同或不同。可選擇各區22，124，126中的粘合劑，以實現每種活性劑所需的釋放特徵。
圖14說明具有細長構型的用於遞送多種(例如兩種)活性劑的椎間盤植入物的可選實施方式。如圖14所示，裝置128包括與第二活性劑區132交替的第一活性劑區130。各區也可包含粘合劑。各區130和區132中的粘合劑可相同或不同。可選擇區130和區132中的粘合劑，以實現每種活性劑所需的釋放特徵。
圖15說明具有細長構型的用於遞送多種活性劑的椎間盤植入物的可選實施方式。如圖15所示，裝置134包含相鄰的區136，138，140，142，144，146，148，各區包含不同的活性劑。雖然說明七個區，但是也可使用具有更多或更少區的裝置。各區136，138，140，142，144，146，148也可包含粘合劑。各區136，138，140，142，144，146，148中的粘合劑可相同或不同。可選擇各區136，138，140，142，144，146，148中的粘合劑，以實現每種活性劑所需的釋放特徵。
裝置可為適合植入哺乳動物椎間盤的任何形狀和大小。例如，裝置可以是細長固體。根據一個實施方式，細長固體橫截面的最大尺寸可為5毫米或以下。根據其它實施方式，細長固體橫截面的最大尺寸可為3毫米或以下，2毫米或以下，或1毫米或以下。短語「最大尺寸」指在給定區域上可劃出的最長直線。例如，圓的最大尺寸是直徑。裝置的橫截面可以是任何形狀。例如，橫截面可以是圓形或多角形(例如八角形)。
可選擇植入物的形狀和大小，以獲得裝置所需的釋放特徵。圖16A-16O說明細長固體椎間盤植入物的各種特徵形狀。裝置的插入端可為正方形(未示出)。或者，如圖16B和16D所示，細長固體裝置156，164可具有圓形插入端158，166。或者，如圖16A，16C和16E-O所示，細長固體裝置152，160，168，174，180，186，192，198，204，210，216，222，226可具有錐形或尖銳的插入端154，162，170，176，182，188，194，200，206，212，218，223，227，可選擇導向端的形狀以利於植入。例如，將錐形或圓形導向端插入通過小孔比正方形導向端所需的力小。
如圖16A-16D所示，細長固體裝置152，156，160，164的插入端的相對端(即尾端)可為正方形。或者，細長固體的尾端可為圓形172或錐形174，分別如圖16E和16F所示，或是圖16G-16K中所示的凹形184，190，196，202，208。
圖16L-16O是可選細長固體植入物的特徵形狀。如圖16L所示，植入物210可具有錐形端212和沿其長度的一系列鋸齒214。或者，如圖16M所示，植入物216可具有錐形端218和一系列沿其長度而行的溝槽220。如圖16N所示，提供了具有錐形端223和一系列沿其長度的角狀凹槽224的植入物222。如圖16O所示，也提供了具有錐形端222和沿固體剩餘部分的長度延伸的線228的植入物226。
圖17說明用於遞送多種(例如兩種)活性劑的椎間盤植入物230的可選實施方式。如圖17所示，裝置230為細長構型，它包括兩個區232，234和錐形插入端231，其中每個區包含不同的活性劑。該裝置還具有提供潤滑性的塗層236。塗層236可以是水凝膠塗層。
圖18說明用於遞送多種(例如兩種)活性劑的椎間盤植入物的可選實施方式。如圖18所示，裝置238為細長構型，具有尖銳的插入端239和提供潤滑性的塗層236。該裝置還可包含X射線標記物240(說明兩個)。如圖18所示，X射線標記物240是珠。也如圖18所示，裝置232，234各區包含標記物240。X射線標記物240可包含被X射線可檢測的材料。X射線標記物240材料的例子包括但不限於，硫酸鋇、鉑和鉭。
圖19說明用於遞送多種(例如兩種)活性劑的椎間盤植入物的可選實施方式。如圖19所示，裝置242為細長構型，具有尖銳的插入端243和提供潤滑性的塗層236。該裝置還有線形的X射線標記物244。該X射線標記物244包含被X射線可檢測的材料。X射線標記物244材料的例子包括但不限於，硫酸鋇、鉑和鉭。
圖20A和20B說明圖16A-16O所示類型椎間盤植入物的植入方法。如圖20A所示，製備穿過環38進入椎間核盤40的孔248。然後，放置內徑稍大於植入裝置246外徑的空心管250(例如套管)與環38接觸，以使管250的末端對準孔248。將植入物246置於管中，且推入通過孔並進入核40，如圖20B所示。使用推入裝置252如鈍針、管心針或推桿可實現裝置246的插入。
圖20A和20B中所示植入物具有凹形尾端253。凹形尾端253有助於在植入物246插入核40的過程中保持推入裝置接合植入物246。
如圖20B所示，在插入過程中，插入裝置246後孔248周圍的組織塌陷，從而部分閉合膨脹的孔248。插入後，移去推入裝置252(未示出)，在環中留下孔，其直徑明顯小於所插入的裝置。由於環組織的粘彈性且參與膨脹/插入步驟的時間非常短，所以可插入比孔大的裝置。
可摻入裝置的活性劑的例子包括但不限於化學核溶解劑，如木瓜凝乳蛋白酶、膠原酶、軟骨素酶-ABC和人蛋白水解酶；鎮痛藥如可待因、丙氧芬、氫可酮和羥考酮；以及生長因子如轉化生長因子β蛋白、骨形態發生蛋白、成纖維細胞生長因子、血小板衍生的生長因子和胰島素陽生長因子。
任何上述活性劑或其組合可摻入裝置中。
粘合劑或基質材料的例子包括但不限於非可再吸收聚合物，如聚氨酯、聚矽氧烷、聚甲基丙烯酸甲酯、聚乙烯、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚(2-羥基甲基丙烯酸乙酯)、聚丙烯酸、聚乙烯-共-醋酸乙烯酯、聚乙二醇、聚甲基丙烯酸和聚丙烯醯胺；可生物再吸收聚合物，如聚丙交酯(PLA)、聚乙交酯(PGA)、聚丙交酯-共-乙交酯(PLGA)、聚酐和聚正醚；和天然聚合物，如多糖、膠原、絲、彈性蛋白、角蛋白、白蛋白和纖維蛋白。
裝置中可使用上述粘合劑的任意組合。
當裝置中包含生長因子時，可在裝置的生長因子釋放相期間將各種類型的細胞注射入盤間隙中，以促進盤修復和再生。可在裝置的生長因子釋放相期間注射入椎間盤的細胞的例子包括但不限於，脊索細胞、纖維軟骨細胞和間充質幹細胞。可用生長因子修飾細胞。例如，可用編碼生長因子如骨形態發生蛋白或LIM礦化蛋白的核酸(例如，表達載體)轉染細胞。
如上所述，可通過將包含粘合劑和一種或多種活性劑的混合物固結成固體，形成椎間盤植入物。或者，椎間盤植入物可包括許多至少包含活性劑的一些顆粒，其中顆粒是未固結的(即鬆散的混合物形式)。使用空心管(例如套針)作為遞送裝置，可將包含微粒材料的植入物植入椎間盤。植入物還可包含含粘合劑的顆粒。可將含粘合劑的顆粒與含活性劑的顆粒混合，以利於操作並將微粒材料遞送入核盤。
根據又一個實施方式，植入物中至少一些獨立的顆粒可包含活性劑和粘合劑。可通過將活性劑和粘合劑的顆粒混合在一起製備含活性劑和粘合劑的顆粒，由混合物形成固結的固體(例如，用熱和/或壓力)，磨碎固體形成所需大小的顆粒。
還提供了包含許多顆粒的植入物，其中至少一些顆粒包含第一活性劑並且至少一些顆粒包含第二活性劑。本實施方式的植入物還可包含粘合劑。可通過將第一和第二活性劑的顆粒與粘合劑顆粒混合，製備植入物。或者，可將第一和第二活性劑與粘合劑的混合物固結成固體，磨碎成顆粒以形成植入物。根據本實施方式，植入物中各個顆粒包含第一和第二活性劑以及粘合劑。使用上述技術也可製備包含附加活性劑的植入物(即三種或多種)。
對於固體(例如固結的)植入物或微粒(例如非固結的)植入物而言，可測量植入物中包含活性劑的顆粒的大小，以達到所需釋放分布。較小的顆粒具有較大的表面積，因而通常導致活性劑的更快釋放速率。根據一個實施方式，植入物中活性劑顆粒的平均直徑為0.1-500μm。根據另一個實施方式，植入物中活性劑顆粒的平均直徑為0.5-250μm或1-100μm。當植入物是包括多個區、每個區包含不同活性劑的固體時，植入物中的每個區中可使用不同粒徑的活性劑，以實現該活性劑所需的釋放特徵。
如果使用粘合劑，植入物中粘合劑的量也可改變，以實現植入物中活性劑所需的釋放特徵。在微粒植入物的情況下，也可改變粘合劑的量以實現該微粒材料所需的操作特徵。根據第一個示例性實施方式，植入物可包含10-100體積％的活性劑，其餘(即0-90體積％)為粘合劑。根據另一個示例性實施方式，植入物可包含25-75體積％的活性劑，其餘(即25-75體積％)為粘合劑。當植入物是包括多個區、每個區包含不同活性劑的固體時，植入物的每個區中可使用不同量的粘合劑，以實現該活性劑所需的釋放特徵。
實驗下面概括了包含木瓜凝乳蛋白酶作為化學核溶解劑，膠原作為粘合劑的植入裝置的實驗。
材料木瓜凝乳蛋白酶粉末Fascian同種異體膠原鹽水方法本實驗中使用三個豬胸椎間盤或豬腰椎間盤。一個椎間盤不處理作為對照。
第二個椎間盤中注射約0.003克木瓜凝乳蛋白酶粉末的0.7毫升鹽水。
將本發明一個實施方式的包含木瓜凝乳蛋白酶粉末和粘合劑未固結混合物的植入物植入第三個椎間盤中。植入物包含約0.003克木瓜凝乳蛋白酶粉末與膠原粉末混合(約5∶1膠原/木瓜凝乳蛋白酶體積比)。
將各椎間盤置於冰箱中約5天，然後切片觀察。對各椎間盤切片進行照相。圖21A是對照椎間盤的圖片。圖21B是第二個椎間盤的圖片。圖21C是第三個椎間盤圖片。
結果與討論從圖21B可見，用木瓜凝乳蛋白酶溶液處理的盤髓核表現為粘性液體加凝膠混合物，它與對照椎間核盤(圖21A)的膠凝稠度相比，流動性更顯著。這可能是由於髓核基質的斷裂和原始注射液的存在。此外，在纖維環注射部位觀察到注射的木瓜凝乳蛋白酶溶液的滲漏。這很可能是盤內高壓的結果，注射液加劇了盤內高壓。化學髓核溶解過程中，與注射木瓜凝乳蛋白酶相關的臨床併發症可能部分歸因於此觀察到的滲漏。
由圖21C可見，用包含木瓜凝乳蛋白酶粉末的植入物處理的盤髓核似乎具有與對照盤(圖21A)一樣的稠度但體積明顯較小。而且，插入的裝置幾乎完全消失。
木瓜凝乳蛋白酶粉末似乎分解加入的膠原。雖然料想粉末形式的木瓜凝乳蛋白酶分解髓核的速率較慢，但大量加入的膠原的存在可幹擾木瓜凝乳蛋白酶對核的蛋白水解作用。
上述結果表明，木瓜凝乳蛋白酶溶液可迅速分解髓核，而包含木瓜凝乳蛋白酶固體(例如粉末形式)的固體裝置的植入則分解較慢。不希望被理論所束縛，但認為固體植入物作用較慢是因為木瓜凝乳蛋白酶的控制擴散。上述結果還表明，通過使用包含固體形式的化學核溶解劑的植入物，可實現核盤的局部降解。
如本研究結果所示，可清楚地看出，當將固體形式的木瓜凝乳蛋白酶以控釋裝置的形式遞送至髓核時，可有助於防止或減少由於直接注射木瓜凝乳蛋白酶溶液導致的與木瓜凝乳蛋白酶滲漏相關的併發症。
雖然結合示例性質的實施例，上述說明書敘述了本發明的原理，但是本領域技術人員通過閱讀本說明書應理解，不背離本發明的真實範圍可進行各種形式和細節的改變。
權利要求
1.一種椎間盤植入物，其包含固體形式的化學核溶解劑的，其特徵在於，當將所述植入物置於椎間盤的髓核內時，所述植入物將化學核溶解劑釋放入圍繞植入物的核盤組織，以通過水解蛋白來降解組織。
2.如權利要求1所述的椎間盤植入物，其特徵在於，所述植入物包含許多顆粒，且其中至少一些顆粒包含化學核溶解劑。
3.如權利要求1所述的椎間盤植入物，其特徵在於，所述植入物還包含粘合劑。
4.如權利要求2所述的椎間盤植入物，其特徵在於，所述顆粒包含平均直徑為0.1-500μm的化學核溶解劑。
5.如權利要求2所述的椎間盤植入物，其特徵在於，所述顆粒包含平均直徑為0.5-250μm的化學核溶解劑。
6.如權利要求2所述的椎間盤植入物，其特徵在於，所述顆粒包含平均直徑為1-100μm的化學核溶解劑。
7.如權利要求1所述的椎間盤植入物，其特徵在於，所述化學核溶解劑選自木瓜凝乳蛋白酶、膠原酶、軟骨素酶-ABC和人蛋白水解酶。
8.如權利要求1所述的椎間盤植入物，其特徵在於，所述植入物是固體。
9.如權利要求8所述的椎間盤植入物，其特徵在於，所述固體是細長固體。
10.如權利要求8所述的椎間盤植入物，其特徵在於，所述固體是具有錐形或圓形末端的細長固體。
11.如權利要求8所述的椎間盤植入物，其特徵在於，所述固體是微球。
12.如權利要求8所述的椎間盤植入物，其特徵在於，所述固體具有選自以下的特徵形狀圖16A、16B、16C、16D、16E、16F、16G、16H、16I、16J、16K、16L、16M、16N和16O所示的特徵形狀。
13.如權利要求8所述的椎間盤植入物，其特徵在於，所述固體具有圓形截面。
14.如權利要求1所述的椎間盤植入物，其特徵在於，所述植入物還包含粘合劑。
15.如權利要求14所述的椎間盤植入物，其特徵在於，所述植入物包含多達90體積％的粘合劑。
16.如權利要求14所述的椎間盤植入物，其特徵在於，所述植入物包含25-75體積％的粘合劑。
17.如權利要求14所述的椎間盤植入物，其特徵在於，所述粘合劑是聚合物。
18.如權利要求14所述的椎間盤植入物，其特徵在於，所述粘合劑是非可再吸收聚合物、可生物再吸收聚合物或天然產生的聚合物。
19.如權利要求14所述的椎間盤植入物，其特徵在於，所述粘合劑是選自以下的非可再吸收聚合物聚氨酯、聚矽氧烷、聚甲基丙烯酸甲酯、聚乙烯、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚(2-羥基甲基丙烯酸乙酯)、聚丙烯酸、聚(乙烯-共-醋酸乙烯酯)、聚乙二醇、聚甲基丙烯酸和聚丙烯醯胺。
20.如權利要求14所述的椎間盤植入物，其特徵在於，所述粘合劑是選自以下的可生物再吸收聚合物聚丙交酯、聚乙交酯、聚(丙交酯-共-乙交酯)、聚酐和聚正醚。
21.如權利要求14所述的椎間盤植入物，其特徵在於，所述粘合劑是選自以下的天然產生的聚合物多糖、膠原、絲、彈性蛋白、角蛋白、白蛋白和纖維蛋白。
22.如權利要求1所述的椎間盤植入物，其特徵在於，所述植入物還包含不同於化學核溶解劑的第二種活性劑。
23.如權利要求22所述的椎間盤植入物，其特徵在於，所述第二種活性劑是鎮痛藥或生長因子。
24.如權利要求22所述的椎間盤植入物，其特徵在於，所述第二種活性劑是選自以下的鎮痛藥可待因、丙氧芬、氫可酮和羥考酮。
25.如權利要求22所述的椎間盤植入物，其特徵在於，所述第二種活性劑是選自以下的生長因子轉化生長因子β蛋白、骨形態發生蛋白、成纖維細胞生長因子、血小板衍生的生長因子和胰島素樣生長因子。
26.如權利要求8所述的植入物，其特徵在於，所述固體還包含水凝膠塗層。
27.如權利要求8所述的植入物，所述固體還包含X射線標記物。
28.如權利要求27所述的植入物，其特徵在於，所述X射線標記物是珠或線。
29.如權利要求27所述的植入物，其特徵在於，所述X射線標記物包含硫酸鋇、鉑或鉭。
30.如權利要求9所述的植入物，其特徵在於，所述細長固體橫截面的最大尺寸不大於5毫米。
31.如權利要求9所述的植入物，其特徵在於，所述細長固體橫截面的最大尺寸不大於3毫米。
32.如權利要求9所述的植入物，其特徵在於，所述細長固體橫截面的最大尺寸不大於1毫米。
33.一種椎間盤植入物，其包含第一活性劑和不同於第一活性劑的第二活性劑，其特徵在於，所述第一和第二活性劑為固體形式，且當將所述植入物置於椎間盤的髓核內時，所述植入物將第一和第二活性劑釋放入圍繞植入物的核盤組織。
34.如權利要求33所述的植入物，其特徵在於，所述植入物是顆粒混合物，其中一些顆粒包含第一活性劑，一些顆粒包含第二活性劑。
35.如權利要求34所述的植入物，其特徵在於，一些顆粒包含粘合劑。
36.如權利要求33所述的植入物，其特徵在於，所述植入物是固體。
37.如權利要求33所述的植入物，其特徵在於，所述第一活性劑是化學核溶解劑，所述第二活性劑是生長因子。
38.如權利要求37所述的植入物，其特徵在於，所述生長因子選自轉化生長因子-β蛋白、骨形態發生蛋白、成纖維細胞生長因子、血小板衍生的生長因子和胰島素樣生長因子。
39.如權利要求36所述的植入物，其特徵在於，所述固體是細長固體。
40.如權利要求36所述的植入物，其特徵在於，所述固體是具有圓形橫截面的細長固體。
41.如權利要求39所述的植入物，其特徵在於，所述細長固體具有錐形或圓形末端。
42.如權利要求33所述的植入物，其特徵在於，所述植入物是微球，其具有含第一活性劑的芯和含第二活性劑的殼。
43.如權利要求42所述的植入物，其特徵在於，所述第一活性劑是生長因子，所述第二活性劑是化學核溶解劑。
44.如權利要求39所述的植入物，其特徵在於，所述細長固體包括含第一活性劑的芯和含第二活性劑的鞘。
45.如權利要求44所述的植入物，其特徵在於，所述第二活性劑是木瓜凝乳蛋白酶。
46.如權利要求44所述的植入物，其特徵在於，所述芯還包含第一粘合劑，所述鞘還包含第二粘合劑。
47.如權利要求46所述的植入物，其特徵在於，所述第一和第二粘合劑都是可生物再吸收聚合物。
48.如權利要求47所述的植入物，其特徵在於，所述第一粘合劑的生物再吸收性比所述第二粘合劑小。
49.如權利要求47所述的植入物，其特徵在於，所述第一活性劑是生長因子，所述第二活性劑是化學核溶解劑。
50.如權利要求49所述的植入物，其特徵在於，所述第二活性劑是木瓜凝乳蛋白酶。
51.如權利要求33所述的植入物，其特徵在於，所述植入物包含三種或多種不同的活性劑。
52.如權利要求39所述的植入物，其特徵在於，所述細長固體包括含第一活性劑的芯、含第二活性劑的內鞘以及含不同於第一和第二活性劑的第三活性劑的外鞘。
53.如權利要求52所述的植入物，其特徵在於，所述第一活性劑是生長因子，所述第二活性劑是化學核溶解劑，所述第三活性劑是鎮痛藥。
54.如權利要求52所述的植入物，其特徵在於，所述芯包含第一粘合劑，所述內鞘包含第二粘合劑，所述外鞘包含第三粘合劑。
55.如權利要求39所述的植入物，其特徵在於，所述細長固體包括含第一活性劑的第一區和與第一區相鄰並含第二活性劑的第二區。
56.如權利要求39所述的植入物，所述植入物還包含許多相鄰的區，各區包含不同的活性劑。
57.如權利要求39所述的植入物，所述植入物包含許多相鄰的區，其中，第一區包含第一活性劑，與第一區相鄰的第二區包含第二活性劑，與第二區相鄰的第三區包含第一活性劑。
58.如權利要求55所述的植入物，其特徵在於，所述第一區包含含第一活性劑的芯和含不同於第一和第二活性劑的第三活性劑的鞘，所述第二區包括含第二活性劑的芯和含第三活性劑的鞘。
59.如權利要求55所述的植入物，其特徵在於，所述第一區包括含不同於第一和第二活性劑的第三活性劑的芯和含第一活性劑的鞘，所述第二區包括含第三活性劑的芯和含第二活性劑的鞘。
60.如權利要求36所述的植入物，所述植入物還包含水凝膠塗層。
61.如權利要求36所述的植入物，所述植入物還包含X射線標記物。
62.如權利要求61所述的植入物，其特徵在於，所述X射線標記物是珠或線。
63.如權利要求61所述的植入物，其特徵在於，所述X射線標記物包含硫酸鋇、鉑或鉭。
64.如權利要求39所述的植入物，其特徵在於，所述細長固體橫截面的最大尺寸不大於5毫米。
65.如權利要求39所述的植入物，其特徵在於，所述細長固體橫截面的最大尺寸不大於3毫米。
66.如權利要求39所述的植入物，其特徵在於，所述細長固體橫截面的最大尺寸不大於1毫米。
67.一種治療方法，所述方法包括將植入物植入哺乳動物的椎間隙內；其中，所述植入物包含固體形式的化學核溶解劑，使得當將植入物置於椎間盤的髓核內時，該植入物將化學核溶解劑釋放入圍繞植入物的核盤組織，以通過水解蛋白來降解組織；或固體形式的第一和第二活性劑，其中第一活性劑與第二活性劑不相同，且當將植入物置於椎間盤的髓核內時，該植入物將第一和第二活性劑釋放入圍繞植入物的核盤組織。
68.如權利要求67所述的方法，其特徵在於，所述植入步驟包括將針/套針組件插入椎間隙以使套針的插入端在椎間盤的髓核內；移去針；將植入物置於套針中；將植入物推入椎間盤的髓核內；和移去套針。
69.如權利要求67所述的方法，其特徵在於，所述植入步驟包括在哺乳動物的椎間隙內形成孔；和將植入物推過孔並推入椎間盤間隙中。
70.如權利要求69所述的方法，其特徵在於，用推入裝置將所述植入物推入椎間盤間隙中。
71.如權利要求70所述的方法，其特徵在於，所述推入裝置是杆。
72.如權利要求67所述的方法，其特徵在於，所述植入物包含化學核溶解劑和不同於化學核溶解劑的第二活性劑。
73.如權利要求72所述的方法，其特徵在於，所述固體是細長固體，它包括含第二活性劑的芯和含化學核溶解劑的鞘，使得植入後，在釋放的第一階段中釋放化學核溶解劑，在釋放的第二階段中釋放第二活性劑。
74.如權利要求73所述的方法，其特徵在於，所述第二活性劑是生長因子。
75.如權利要求74所述的方法，所述方法還包括在釋放的第二階段中將細胞注射入盤間隙內。
76.如權利要求75所述的方法，其特徵在於，所述細胞是脊索細胞、纖維軟骨細胞和間充質幹細胞或它們的組合。
77.如權利要求75所述的方法，其特徵在於，所述細胞已用編碼生長因子的核酸通過轉染修飾。
78.如權利要求77所述的方法，其特徵在於，所述生長因子是骨形態發生蛋白或LIM礦化蛋白。
全文摘要
描述了治療椎間盤的裝置。當將該裝置植入椎間盤的髓核中時，可使一種或多種活性劑控制釋放入盤。活性劑可以是化學核溶解劑如木瓜凝乳蛋白酶。裝置還可包含一種或多種粘合劑。裝置可以是具有錐形或圓形插入端的細長固體。或者，裝置可包含許多顆粒。對於包含多種活性劑的裝置，可選自裝置的構型，以使每種活性劑同時或相繼釋放。細長固體可包括含第一活性劑的鞘和含第二活性劑的芯。還描述了製備裝置的方法和包括將裝置植入椎間盤的治療方法。
文檔編號A61L31/00GK1852743SQ200480026279
公開日2006年10月25日 申請日期2004年8月6日 優先權日2003年8月6日
發明者H·H·德留 申請人:Sdgi控股股份有限公司