改善麻醉恢復的nk－1受體拮抗劑的製作方法

2023-10-09 03:43:44

專利名稱：改善麻醉恢復的nk－1受體拮抗劑的製作方法
技術領域：
本發明涉及改善麻醉恢復的方法，其包括用治療有效量的NK-1受體拮抗劑藥物組合物為動物給藥。
具體地，本發明涉及用結構式I的化合物為動物給藥以改善麻醉恢復，其中R2選自甲基、乙基、異丙基、仲丁基和叔丁基。
本發明具體涉及用結構式Ia的化合物為動物給藥以改善麻醉恢復。

背景技術：
結構式I和Ia的化合物——NK-1受體拮抗劑可作為哺乳動物的有效鎮吐劑。結構式I和Ia化合物是美國專利第6,222,038號和第6,255,320號的主題。其中說明了化合物的製備。美國專利第5,393,762號也描述了NK-1受體拮抗劑的藥物組合物以及使用NK-1受體拮抗劑治療嘔吐。WO 03/009848描述了在伴侶動物中使用NK-1受體拮抗劑治療異常焦慮行為。在此併入前述專利的文本和本說明書引用的所有其它文獻的全部內容以作為參考。
全身麻醉恢復後的動物常常顯得煩躁不安，並表現出諸如過度發聲(vocalization)和無目的活動的行為。在恢復過程中，在早期試圖完成胸部(stemal)側臥以及後來試圖過早地站立或行走時，動物可能受外傷，特別是頭部受傷。這種損傷的危險性在馬當中非常地高，儘管有專門的康復廄，但是當它們從麻醉中恢復時，仍然經常傷害自己和醫務人員。在實施麻醉之前、麻醉進行的過程中或麻醉之後，用通過減少這種潛在的外傷性無目的活動而改善麻醉恢復質量的藥物為動物給藥是很有價值的。

發明內容
在一個方面，本發明提供一種改善麻醉恢復的方法，其包括下列步驟用治療有效量的NK-1受體拮抗劑；其藥物可接受鹽、所述化合物或所述鹽的前藥、或所述化合物、所述鹽或所述前藥的溶劑化物或水合物的藥物組合物為需要這種治療的動物給藥。
在另一方面，本發明涉及NK-1受體拮抗劑；其藥物可接受鹽、所述化合物或所述鹽的前藥、或所述化合物、所述鹽或所述前藥的溶劑化物或水合物在製備改善麻醉恢復的藥物中的應用。
在一個實施方式中，NK-1受體拮抗劑是結構式I的化合物或其藥物可接受鹽，
其中R2選自甲基、乙基、異丙基、仲丁基和叔丁基。
在一個優選的實施方式中，結構式I的化合物是結構式Ia的化合物， (2S，3S)-2-二苯甲基-N-(5-叔丁基-2-甲氧基苄基)奎寧環-3-胺，或其藥物可接受鹽。在一個更優選的實施方式中，所述化合物是結構式Ia的化合物的檸檬酸鹽，如一水檸檬酸鹽。
在一個優選的實施方式中，可以在施予全身麻醉之前、之中或之後，將組合物經胃腸外、經腸或口服給藥。
優選地，將組合物胃腸外給藥，且藥物組合物進一步包括藥物可接受的環糊精。優選地，環糊精為β-環糊精、羥丙基-β-環糊精、磺丁醚-β-環糊精或取代的環糊精。在一個優選的實施方式中，環糊精為磺丁醚-β-環糊精，NK-1受體拮抗劑為(2S，3S)-2-二苯甲基-N-(5-叔丁基-2-甲氧基苄基)奎寧環-3-胺。
在一個優選的實施方式中，組合物進一步包括藥物可接受的防腐劑，優選為間甲酚。
在另一個實施方式中，本發明提供一種改善麻醉恢復的藥物組合物，其包括NK-1受體拮抗劑；其藥物可接受鹽、所述化合物或所述鹽的前藥、或所述化合物、所述鹽或所述前藥的溶劑化物或水合物。
定義本文所用的術語「結構式I的化合物」和「本發明的化合物」是指結構式I的一種或多種化合物、其前藥以及該化合物或前藥的藥物可接受鹽。術語「化合物」指結構式I的化合物時，還包括化合物的前藥和化合物或前藥的藥物可接受鹽。
本文所用的術語「神經激肽受體拮抗劑」包括但不限於結構式I的化合物或各種可以特異性結合NK-1神經激肽受體的配體、化合物和/或物質，其包括但不限於哌嗪化合物、螺環取代的氮雜環(azacycles)、dialkyline piperadino化合物、色氨酸尿素、多環胺化合物、取代的芳基脂肪族化合物、芳族胺化合物、季銨鹽或芳族胺化合物、芳基取代的雜環、多環胺(polycyclicamine)化合物、取代的芳基哌嗪、氨甲醯衍生物、雙-piperadinyl非肽化合物、其鹽類、以及任何本領域技術人員公知的其它類似的神經激肽受體拮抗劑。
本文所用的「改善麻醉恢復」包括通過減少過度發聲和/或無目的活動(包括完成胸部側臥和試圖過早站立和行走)而改善麻醉恢復的質量。
本文所用的術語「環糊精」是指環狀寡糖。通常，環糊精的形狀和大小可以變化，但要形成疏水空腔，並可以與其它有機分子、鹽、固態或水溶液形式的滷素形成包合物。環糊精的製備方法是本領域技術人員公知的，並且有許多市售的環糊精。環糊精有三種主要類型α-環糊精、β-環糊精和γ-環糊精。術語「環糊精」還包括各種取代環糊精，其包含作為側鏈的任何有機部分或雜有機部分。取代環糊精還包括已經被烷基化、羥烷基化或反應生成磺烷基醚的環糊精。
如本文所用，環糊精和/或取代環糊精包括但不限於磺丁基醚環糊精、羥丙基環糊精、羥乙基環糊精、葡糖基環糊精、麥芽糖基環糊精、羥丙基-β-環糊精、磺丁基醚-β-環糊精、羥乙基-β-環糊精、羥丙基-γ-環糊精、羥乙基-β-環糊精、二羥丙基-β-環糊精、葡糖基-β-環糊精、二葡糖基-β-環糊精、麥芽糖基-β-環糊精、麥芽糖基-γ-環糊精、maltotrialsyl-β-環糊精、maltotrialsyl-γ-環糊精、二麥芽糖基-β-環糊精、環糊精衍生物、其環糊精衍生物的各種混合物如麥芽糖基-β-環糊精/二麥芽糖基-β-環糊精的混合物、以及本領域技術人員已知的任何其它類似的環糊精。
本文所用的術語「哺乳動物」或「動物」是指人、伴侶動物(例如狗、貓和馬，特別是狗)、食源動物(例如牛、豬和羊)、動物園動物和其它類似的動物種類。
術語「治療有效量」是指本發明化合物的量(i)可治療或預防本文所述的特定病症或紊亂，(ii)減輕、改善或消除特定病症或紊亂的一種或多種症狀，或(iii)預防或延緩特定病症或紊亂的一種或多種症狀的發作。
術語「藥物可接受」表示物質或組合物必須在化學上和/或毒理學上與其它成分包括製劑、和/或被其治療的哺乳動物相容。
術語「治療(treating，treat或treatment)包括緩解性和預防性(即防止性)治療。


參考下文的詳細描述並結合附圖可以很容易地認識並理解本發明的其它優勢，其中圖1中的圖表說明了結構式Ia的化合物對狗麻醉恢復質量的作用。
具體實施例方式
本發明提供一種通過在施予全身麻醉之前、之中或之後，用NK-1拮抗劑給藥來改善患者麻醉恢復的方法。具體地，本發明涉及在施予全身麻醉之前、之中或之後，用結構式I或Ia的化合物給藥，以改善患者的麻醉恢復。如果在全身麻醉之後用結構式I或Ia的化合物給藥，優選地，在恢復期內大約30分鐘內給藥。
結構式I和Ia的化合物可以如美國專利第6,222,038號或美國專利第6,255,038號所述進行製備。結構式I或Ia的化合物的鹽，特別是檸檬酸鹽，可以如上述專利所述進行製備。另外可選地，結構式I的化合物還可以如同時待審的已轉讓給輝瑞有限公司(Pfizer，Inc)並由其所有的美國臨時專利申請第60/541,323號中所述進行製備。
結構式Ia的化合物的結晶一水檸檬酸鹽的一種可能製備方法如下將47克游離鹼在環境條件下懸浮在470mL異丙醚中。在室溫下向漿狀物中加入21.42克無水檸檬酸。在150mL水中懸浮18小時，混合物轉變成一水化物，過濾，得到白色結晶固體。
通過將治療有效量的結構式I或Ia的化合物溶解在藥學可接受的水性稀釋劑中，可以製備可注射的製劑。還可以使用結構式I或Ia的化合物的藥物可接受鹽，例如檸檬酸鹽或蘋果酸鹽。可以在溶液中加入濃度為大約2％至大約40％的環糊精。優選地，環糊精含有大約5％至大約20％的藥物組合物，更優選為大約5％至大約10％。包括結構式I或Ia的化合物、環糊精和藥物可接受防腐劑的藥物組合物描述於已轉讓給輝瑞有限公司並由其所有的同時待審的美國臨時專利申請第60/540,897中。改善結構式I或Ia的化合物以及藥物組合物的注射部位耐受性的方法描述於已轉讓給輝瑞有限公司並由其所有的同時待審的美國臨時專利申請第60/540,644號中。在此併入上述專利申請的全部內容作為參考。
如本文所用，對於本發明的目的，劑量單位的「治療有效量」典型地可以是大約0.5mg至大約500mg活性成分。但是，劑量可以取決於待治療動物的種屬、品種等、疾病嚴重性、動物體重和給藥途徑而變化。因此，根據體重，活性成分的典型劑量範圍是每kg動物體重大約0.01mg至大約100mg。優選地，該範圍是每kg體重大約0.10mg至大約10mg。
獸醫師或本領域技術人員將能夠確定適用於具體患者個體的劑量，其根據具體患者的種屬、年齡、體重、反應和給藥途徑而變化。上述劑量是一般病例的示範性劑量。因此，可以根據上述因素考慮更高或更低的劑量範圍，其均在本發明的範圍之內。
根據本發明的方法，當將結構式I或Ia的化合物與至少一種另外的藥劑組合在一起給藥時，這種給藥可以是按時順序給藥或者同時給藥，優選順序給藥。對於順序給藥來說，可以將結構式I或Ia的化合物和其它藥劑以任何次序給藥。例如，可以在施予前驅麻醉之前、之中或之後用結構式I或Ia的化合物給藥。當將結構式I或Ia的化合物與其它的藥劑順序給藥時，可以通過相同或不同的方法用每一種來給藥。
根據本發明的方法，優選地，將本發明的化合物、或者結構式I或Ia的化合物和至少一種其它藥劑的組合(此後稱為「組合」)以藥物組合物的形式給藥。因此，可以將結構式I或Ia的化合物的組合物通過多種方式為患者給藥，包括口服、經頰、經鼻和胃腸外(例如靜脈內、肌肉內或皮下)。
適用於胃腸外注射的組合物通常包括藥物可接受的無菌水或非水溶液、分散液、懸液或乳液、和重構至無菌注射溶液或分散液中的無菌粉末。合適的水性和非水性載體或稀釋劑(包括溶劑和賦形劑)的例子包括水、乙醇、多元醇(丙二醇、聚乙二醇、甘油和類似物)、其合適的混合物、植物油(如橄欖油)和可注射有機酯，如油酸乙酯。可以保持適當的流動性，例如通過使用包衣(如卵磷脂)、在分散液的情況下保持所需的顆粒大小、以及使用表面活性劑。可以用多種抗菌劑和抗真菌劑預防組合物被微生物汙染。
口服給藥的固體劑型包括膠囊、片劑、粉末和顆粒。在這些固體劑型中，將本發明的化合物或組合與下列物質混合至少一種惰性的常用藥物賦形劑(或載體)如檸檬酸鈉或磷酸氫鈣、或(a)填充劑或膨脹劑(例如澱粉、乳糖、蔗糖、甘露醇、矽酸和類似物)；(b)粘合劑(例如羧甲基纖維素、藻酸鹽、明膠、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖、阿拉伯膠和類似物)；(c)保溼劑(例如甘油和類似物)；(d)崩解劑(例如瓊脂、碳酸鈣、馬鈴薯或木薯澱粉、藻酸、某些複合矽酸鹽、碳酸鈉和類似物)；(e)溶液緩凝劑(例如石蠟和類似物)；(f)吸收促進劑(例如季胺化合物和類似物)；(g)溼潤劑(例如鯨蠟醇、單硬脂酸甘油酯和類似物)；(h)吸附劑(例如高嶺土、膨潤土和類似物)；和/或(i)潤滑劑(例如滑石、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、固體聚乙二醇、月桂基硫酸酯鈉鹽和類似物)。對於膠囊和片劑，劑型還包括緩衝劑。
還可以使用賦形劑如乳糖或奶糖、以及高分子量聚乙二醇和類似物，將相似類型的固體組合物用作充填式明膠軟膠囊或硬膠囊的充填劑。
固體劑型如片劑、糖衣丸、膠囊和顆粒劑可以用包衣和外殼(如腸溶包衣和本領域公知的其它形式)製備。它們還可以含有遮光劑，也可以是這樣的組合物，即以緩釋方式釋放出本發明的化合物和/或其它藥劑。可以使用的包埋組合物的例子是聚合物和蠟。藥物還可以是微囊形式，如果合適，具有一種或多種上述的賦形劑。
用於口服給藥的液體劑型包括藥物可接受的乳劑、溶液、懸液、糖漿和酏劑。除本發明的化合物或組合之外，液體劑型可以含有本領域普遍使用的惰性稀釋劑(如水或其它溶劑)、增溶劑和乳化劑，例如乙醇、異丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1，3-丁二醇、二甲基甲醯胺、油(例如棉籽油、花生油、玉米胚芽油、橄欖油、蓖麻油、芝麻油和類似物)、甘油、四氫呋喃甲醇、聚乙二醇和去水山梨糖醇的脂肪酸酯，或者這些物質的混合物，以及類似物。
除這些惰性稀釋液外，組合物還可以包括賦形劑，例如溼潤劑、乳化和懸浮劑、甜味劑、調味劑和香料。
除本發明的化合物或組合之外，懸液可以進一步包括懸浮劑，例如乙氧基化異硬脂醇、聚氧乙烯山梨糖醇和去水山梨糖醇酯、微晶纖維素、aluminum metahydroxide、膨潤土、瓊脂、黃芪膠、或這些物質的混合物，以及類似物。
實驗本研究使用的患畜保留在具適當加熱和通氣裝置的標準設施中。所有狗置於全身麻醉下。記錄麻醉的持續時間、拔管時間和胸部側臥的時間。還應當注意煩躁的指徵，如發聲和無目的運動。使用視覺模擬評分(「VAS」)對整個恢復期的「質量」進行評分。
如本文所用，術語「麻醉持續時間」是從插管到停止麻醉氣體經過的分鐘數。
如本文所用，術語「拔管時間」是從停止麻醉氣體到出於自主吞咽需要去除氣管內插管經過的分鐘數。
如本文所用，術語「胸部側臥的時間」是從停止麻醉氣體到狗可以支配身體並自己保持在胸部側臥體位經過的分鐘數恢復期評價。使用視覺模擬評分(「VAS」)對恢復期的「質量」進行評分(0＝平靜恢復，10＝吵鬧恢復(rough recovery))。考慮因素包括但不限於發聲、無目的運動以及狗感到的主觀煩躁程度。指定進行恢復評分的實驗負責人對治療方案不知曉。
統計學分析。結合根據上述方法進行的兩組實驗得到的數據進行分析。下列表和圖中的數據均為平均值±標準誤差。使用平均值配對t-檢驗在Excel中對麻醉持續時間、拔管時間和胸部側臥的時間數據進行分析。使用SAS統計學軟體對恢復的VAS數據進行分析。
實驗A1.0mg/kg劑量的結構式Ia的化合物、以鹽水為對照成年的實驗雜種狗，雌雄不拘，重約16-26千克，在施予前驅麻醉之前的1小時，對其用1.0mg/kg的結構式Ia的化合物進行皮下給藥。對照狗在施予前驅麻醉之前的1小時以相同體積的鹽水溶液進行皮下給藥。記錄麻醉持續時間、拔管時間和胸部側臥的時間。在麻醉和恢復期間連續監測患狗。
製備1.0mg/kg結構式Ia化合物的製劑將結構式Ia的化合物(10mg/mL)和SBE-CD(10％)溶解在蒸餾水中形成溶液，製備製劑。對溶液進行超聲處理以促進完全溶解，在注射之前通過0.22μm Millipore針頭式頂部過濾器進行過濾。
用製劑給藥將結構式Ia化合物(1.0mg/kg)的溶液或鹽水安慰劑(0.1mL/kg)通過皮下注射進行給藥(「SC」)。
麻醉方案使用下列方案實施全身麻醉(1)施予前驅麻醉之前的1小時，用上文製備的結構式Ia化合物的製劑或對照鹽水(0.1mL/kg)對患狗做皮下給藥處理。
(2)實施(前驅麻醉)之前的30分鐘，用胃長寧(glycopyrrolate)(0.01mg/kg SC)和布託啡諾(butorphanol)(0.1mg/kg SC)為患狗給藥。
(3)在誘導過程中，用美索比妥(8mg/kg IV)為患狗靜脈給藥。
(4)然後使患狗吸入濃度為0.5至3％的異氟烷，進行維持。
結果和討論。化合物Ia和鹽水組的麻醉持續時間、拔管時間和胸部側臥的時間是相似的(表1)。接受化合物Ia製劑的狗得到的恢復評分顯著小於用鹽水給藥的狗(p＝0.02，表1，圖1)。用化合物Ia製劑給藥的狗的恢復VAS評分比鹽水組對照小43.9％。該項研究結果表明，與鹽水對照相比，在麻醉之前用結構式Ia的化合物給藥提高了狗的恢復質量。與鹽水對照相比，用結構式Ia化合物的製劑給藥的那些狗表現出的發聲較少、無目的活動較少、站立時的共濟失調較輕。
表I結構式Ia的化合物對各個麻醉恢復相關參數的影響

*顯著不同於鹽水對照，p＜0.05
實驗B0.5mg/kg劑量的結構式Ia的化合物該項研究中使用15隻老齡實驗比格犬，體重9-16千克，進行牙病預防麻醉。所有狗在麻醉之前禁食過夜。在麻醉前給藥時，用0.5mg/kg結構式的Ia化合物為實驗狗皮下給藥。對照狗除接受常規麻醉前用藥之外不接受任何處理。記錄麻醉持續時間、拔管時間和胸部側臥的時間。
製備0.5mg/kg結構式Ia化合物的製劑將結構式Ia的化合物(10mg/mL)和SBE-CD(10％)溶解在蒸餾水中形成溶液，製備製劑。對溶液進行超聲處理以促進完全溶解，在注射之前通過0.22μm Millipore針頭式頂部過濾器進行過濾。
用製劑給藥將結構式Ia化合物(0.5mg/kg)的溶液通過皮下注射進行給藥。
麻醉方案使用下列方案實施全身麻醉並維持(1)前驅麻醉劑給藥用上文製備的結構式Ia化合物的製劑對實驗患狗做皮下給藥處理。實驗和對照動物均以胃長寧(0.01mg/kg SC)、布託啡諾(0.1mg/kg SC)和青黴素(30,000單位/kg SC)給藥。
(2在誘導過程中，用美索比妥(8mg/kg IV)為患狗靜脈給藥。
(3)然後使患狗吸入濃度為0.5至3％的異氟烷，進行維持。
在麻醉和恢復期間連續監測患狗。
結果和討論。實驗和對照組之間在麻醉持續時間、拔管時間和胸部側臥的時間方面，或者在恢復期「平穩度」視覺模擬評分方面沒有統計學上的差異(表2)。主觀地，與對照狗相比，手術前期用結構式Ia的化合物處理過(0.5mg/kg SC)的狗在恢復期顯得看起來不太煩躁。與對照狗相比，實驗狗得到的恢復期平穩度視覺模擬評分也傾向於較小。所有實驗狗(全部7隻)得到的視覺模擬評分均小於5cm，而僅有50％的對照構(8隻中有4隻)得到的視覺模擬評分小於5cm。
表2結構式Ia的化合物(0.5mg/kg SC)手術前給藥對比格犬全身麻醉恢復的作用

權利要求
1.一種改善麻醉恢復的方法，其包括下列步驟用治療有效量的NK-1受體拮抗劑；其藥物可接受鹽、所述化合物或所述鹽的前藥、或所述化合物、所述鹽或所述前藥的溶劑化物或水合物的藥物組合物為需要這種治療的動物給藥。
2.NK-1受體拮抗劑；其藥物可接受鹽、所述化合物或所述鹽的前藥、或所述化合物、所述鹽或所述前藥的溶劑化物或水合物在製造改善麻醉恢復的藥物中的應用。
3.根據權利要求1或2的方法或應用，其中所述的NK-1受體拮抗劑是結構式I的化合物或其藥物可接受鹽， 其中R2選自甲基、乙基、異丙基、仲丁基和叔丁基。
4.根據權利要求3的方法或應用，其中結構式I的化合物是結構式Ia的化合物， (2S，3S)-2-二苯甲基-N-(5-叔丁基-2-甲氧基苄基)奎寧環-3-胺，或其藥物可接受鹽。
5.根據權利要求4的方法或應用，其中所述的化合物是結構式Ia的化合物的檸檬酸鹽。
6.根據前述權利要求中任意一項的方法或應用，其中在施予全身麻醉之前、之中或之後，將所述的組合物經胃腸外、經腸或口服給藥。
7.根據權利要求6的方法或應用，其中將所述的組合物胃腸外給藥。
8.根據權利要求7的方法或應用，其中所述的組合物進一步包括藥物可接受的環糊精。
9.根據權利要求7或8的方法或應用，其中所述NK-1拮抗劑的量為每kg患者體重的0.01mg至100mg。
10.一種改善麻醉恢復的藥物組合物，其包括NK-1受體拮抗劑；其藥物可接受鹽、所述化合物或所述鹽的前藥、或所述化合物、所述鹽或所述前藥的溶劑化物或水合物。
全文摘要
本發明涉及用結構式(I)和(Ia)的化合物或其藥物可接受鹽為動物給藥以改善麻醉恢復，其中R
文檔編號A61P39/00GK1913893SQ200580003668
公開日2007年2月14日 申請日期2005年1月6日 優先權日2004年1月30日
發明者M·A·希克曼, C·E·米斯克爾 申請人:輝瑞產品有限公司