一種β甲基碳青黴烯類抗生素母核的製備方法
2023-10-06 00:00:59 2
專利名稱：一種β甲基碳青黴烯類抗生素母核的製備方法
技術領域：
本發明涉及一種β甲基碳青黴烯類抗生素的製備方法，尤其涉及一種β甲基碳 青黴烯類抗生素母核的製備方法。
背景技術：
碳青黴烯類抗生素是一種新型的全合成β -內醯胺類抗生素，對革蘭氏陽性菌和 陰性菌、需氧菌、厭氧菌都有很強的抗菌活性。自1976年發現硫黴素以來，碳青黴烯類抗生 素的研究有了很大的發展。特別是1β甲基碳青黴烯類抗生素具有良好的化學穩定性、對 β -內醯胺酶及腎脫氫肽-I酶穩定，是目前治療重症及多重耐藥菌感染的首選藥物之一， 在臨床得到了越來越廣泛的應用。目前已經商品化的1 β甲基碳青黴烯類抗生素有美羅培南、比阿培南、多尼培南 和厄他培南。美羅培南是第一個應用於臨床的1β -甲基碳青黴烯類抗生素。以化合物II為原料合成化合物I，目前專利文獻所公開報導的合成方法均需要經 過兩步或者只經過一步反應但未加助催化劑。即兩步反應時，第一步反應完畢後需要進行 後處理、純化、結晶等一系列操作得到產品純度較高的溶液或晶體而後再進行下一步的反 應操作。反應式如下 如此的分步操作費工費時、佔用設備、降低了產品的最終收率，生產成本提高，同 時也不可避免的產生廢水、廢渣、廢氣等「三廢」帶來環境汙染。儘管也有採用「一鍋煮」完成的(CN200610057578.6、CN200610083362. 7)，由於銠
催化劑價格昂貴，成本上仍然未盡人意，而且一鍋法也造成產品質量和收率不易控制。反應
式如下
發明內容
針對現有技術存在的大量使用催化劑等問題，本發明提供了一種β甲基碳青黴 烯類抗生素母核的製備方法，其通過加入助催化劑可大大減少貴金屬催化劑的用量。
反應式如下 在本發明中，為了敘述方便，分子式為I的化合物簡稱「化合物I」或者「式(I)化 合物」，對其它化合物描述類同。在本發明中，各縮寫表示如下PNB表示對硝基苯甲基；DPC表示氯磷酸二苯酯 (也稱二苯氧基磷醯氯)；TLC表示薄層色譜；HPLC表示高效液相色譜。本發明所提供的β甲基碳青黴烯類抗生素母核的製備方法，可包括以下步驟1)將式(II)化合物在貴金屬催化劑和助催化劑的作用下進行反應，得到包含式 (III)化合物的反應液a;2)將氯磷酸二苯酯(DPC)加入含式(III)化合物的反應液a中反應，得到包含式 (I)化合物的溶液，反應路線如下 在本發明的優選實施方式中，本發明的方法可包括以下步驟(1)在惰性氣體保護下，將有機溶劑、化合物I、貴金屬催化劑、助催化劑加入到反 應器中，升溫反應，TLC或者HPLC監控反應；(2)反應完畢，降溫，加入有機鹼和DPC，TLC或者HPLC監控反應；(3)反應完畢，用酸性水溶液洗滌二至十次，去水相，有機相再用磷酸鹽緩衝溶液 洗滌，棄水相，有機相中加入有機溶劑結晶，過濾、洗滌，乾燥晶體既得目標化合物I。在上述步驟(1)中，惰性氣體通常為氬氣或氮氣。在上述步驟(1)中，有機溶劑是指乙腈、四氫呋喃、二甲基甲醯胺、二乙基甲醯胺、 二氧六環、二氯甲烷、二氯乙烷、三氯甲烷，苯或苯環上有取代基的苯、乙酸乙酯、乙酸甲酯、 乙酸丙酯、乙酸丁酯，甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇等的一種或多種，優選乙腈、四氫呋喃、二 甲基甲醯胺、二乙基甲醯胺、二氧六環、二氯甲烷、乙酸乙酯、甲苯等的一種或多種。在上述步驟(1)中，貴金屬催化劑是指乙酸銠、辛酸銠、戊酸銠、癸酸銠的一種或 多種，用量是化合物II的0. 1%。 20% (摩爾比)。在上述步驟(1)中，助催化劑是指DMAP(4_ 二甲氨基吡啶)、銅粉、溴化銅、氯化 銅、溴化亞酮、氯化亞銅、溴化鋅、氯化鋅等的一種或多種，用量是化合物II的0. 1%。 20% (摩爾比)。在上述步驟(1)中，反應溫度控制在30 95°C，優選35 85°C。在上述步驟(2)中，補加的有機溶劑是指丙酮、丁酮、乙腈、四氫呋喃、二甲基甲醯 胺、二乙基甲醯胺、二氧六環、二氯甲烷、二氯乙烷、三氯甲烷，苯或苯環上有取代基的苯、乙 酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯，甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇等的一種或多種，可以 與步驟(1)中的有機溶劑相同也可以不同，優選乙腈、四氫呋喃、二甲基甲醯胺、二乙基甲 醯胺、二氧六環、二氯甲烷、乙酸乙酯、甲苯等的一種或多種。在上述步驟(2)中，降溫後的溫度控制在-50 35°C，優選_30 25°C。在上述步驟(2)中，有機鹼是指三甲胺、二甲胺、三乙胺、二乙胺、三丁胺、二丁胺、 三辛胺、二辛胺、二正丙基乙胺、二異丙基乙胺、二異丙基胺、二正丙基胺、吡啶或吡啶環上 有取代基的吡啶、N-甲基哌啶、N-甲基嗎啉、苯胺、N-甲基苯胺、N，N-二甲基苯胺等的一種 或多種，優選三乙胺、二異丙基乙胺、二異丙基胺、三丁胺、2，5_ 二甲基吡啶、3，5_ 二甲基吡 啶。在上述步驟(3)中，降溫後的溫度控制在-60 5°C，優選-40 0°C。反應溫度 也控制在該範圍內。在上述步驟(3)中，有機鹼是指三甲胺、二甲胺、三乙胺、二乙胺、三丁胺、二丁胺、 三辛胺、二辛胺、二正丙基乙胺、二異丙基乙胺、二異丙基胺、二正丙基胺、吡啶或吡啶環上 有取代基的吡啶、N-甲基哌啶、N-甲基嗎啉、苯胺、N-甲基苯胺、N，N-二甲基苯胺等的一種 或多種，可以與步驟(2)中的有機鹼相同也可以不同，優選三乙胺、二異丙基乙胺、二異丙 基胺、三丁胺、2，5- 二甲基吡啶、3，5- 二甲基吡啶。在上述步驟(3)中，酸性水溶液是指如下酸的水溶液甲酸、乙酸、對甲苯磺酸、三 氟乙酸、氯酸、次氯酸、高氯酸、鹽酸、硫酸、硝酸、磷酸、磷酸二氫鹽等的一種或多種。在上述步驟(3)中，結晶溶劑是指石油醚、乙醚、環己烷、環戊烷、正庚烷、正己烷 等極性較低的有機溶劑的一種或多種。實驗表明加入助催化劑，可以使中間產物的歸一含量提高約九個百分點，最終產 品收率提高約二十二個百分點。本發明的優點為1)本發明的操作簡便、含中間產品的溶液無需進行後處理、分離、也不需進行純化 即可進行下一步反應；2)在一鍋煮的基礎上，通過加入一種或多種助催化劑大大減少了貴金屬催化劑的 用量，同時使原料反應完全、雜質更少、產品收率更高。在以下部分中通過多個優選實施例來闡述本發明的具體實施方式
，然而這些實施 例並不以任何方式來限制本發明的保護範圍。
具體實施例方式以下實施例中所用材料，如無特別說明，均為市售購買產品。實施例1在裝有回流裝置的反應器中預先通入氮氣排盡反應器中之空氣，加入20. Og的化 合物II (按照專利ZL200610083362. 7製備獲得)的固體、180ml的二氯甲烷、20mg的癸酸銠、IOOmg溴化亞酮，升溫至回流反應，HPLC監控反應，反應完畢，將獲得的反應液降溫到 10°C左右，補加300ml的二氯甲烷、加入7. Og的2，5- 二甲基吡啶、20. Og的DPC，在10°C左 右反應，HPLC監控反應，反應完畢，將獲得的反應液中加入150g的10%磷酸二氫鈉溶液和 200g的二氯甲烷，攪拌，分相後棄水相，有機相再用250g的磷酸鹽緩衝溶液洗滌，分相後棄 水相，有機相中加入5g的無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液濃縮，加入120ml的石油醚攪拌結晶， 過濾，濾餅乾燥，得24. 97g目標化合物(化合物I)，質量收率124.8%。化合物I為已知物質並且該化合物在HPLC中的保留時間和1H NMR譜與現有文章 一致。實施例2在裝有回流裝置的反應器中預先通入氮氣排盡反應器中之空氣，加入20. Og的化 合物II的固體、180ml的二氯甲烷、20mg的辛酸銠、20mg溴化鋅，升溫至回流反應，HPLC監 控反應，反應完畢，將獲得的反應液降溫到-20°C左右，補加150ml的二氯甲烷、加入7. Og的 二異丙基乙胺、15. Og的DPC，在-25 °C左右反應，HPLC監控反應，反應完畢，將獲得的反應液 中加入150g的10%磷酸二氫鈉溶液和400g的二氯甲烷，攪拌，分相後棄水相，有機相再用 250g的磷酸鹽緩衝溶液洗滌，分相後棄水相，有機相中加入5g的無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾 液濃縮，加入120ml的石油醚攪拌結晶，過濾，濾餅乾燥，得25. 74g目標化合物(化合物I)， 質量收率128.7%。化合物I為已知物質並且該化合物在HPLC中的保留時間和1H NMR譜與現有文章一致。實施例3在裝有回流裝置的反應器中預先通入氮氣排盡反應器中之空氣，加入20. Og的化 合物II的固體、180ml的二氯甲烷、20mg的辛酸銠、50mg溴化鋅，升溫至回流反應，HPLC監 控反應，反應完畢，將獲得的反應液降溫到-20°C左右，補加150ml的二氯甲烷、加入7. Og 的三乙胺、15. Og的DPC、30mg的DMAP，在-25°C左右反應，HPLC監控反應，將獲得的反應液 中加入150g的10%磷酸二氫鈉溶液和300g的二氯甲烷，攪拌，分相後棄水相，有機相再用 250g的磷酸鹽緩衝溶液洗滌，分相後棄水相，有機相中加入5g的無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾 液濃縮，加入120ml的石油醚攪拌結晶，過濾，濾餅乾燥，得27. 06g目標化合物(化合物I)， 質量收率135.3%。化合物I為已知物質並且該化合物在HPLC中的保留時間和1H NMR譜與現有文章一致。實施例4在裝有回流裝置的反應器中預先通入氮氣排盡反應器中之空氣，加入20. Og的化 合物π的固體、180ml的二氯甲烷、20mg的辛酸銠、70mg溴化銅、30mgDMAP，升溫至回流反 應，HPLC監控反應，反應完畢，將獲得的反應液降溫到-30°C左右，補加IOOml的二氯甲烷、 加入7. Og的二異丙基乙胺、15. Og的DPC，在-25°C左右反應，HPLC監控反應，反應完畢將獲 得的反應液中加入150g的10%磷酸二氫鈉溶液和300g的二氯甲烷，攪拌，分相後棄水相， 有機相再用250g的磷酸鹽緩衝溶液洗滌，分相後棄水相，有機相中加入5g的無水硫酸鈉 乾燥，過濾，濾液濃縮，加入120ml的石油醚攪拌結晶，過濾，濾餅乾燥，得28. Sg目標化合物 (化合物I)，質量收率144.0%。
化合物I為已知物質並且該化合物在HPLC中的保留時間和1H NMR譜與現有文章一致。實施例5在裝有回流裝置的反應器中預先通入氮氣排盡反應器中之空氣，加入20. Og的化 合物π的固體、180ml的二氯甲烷、20mg的戊酸銠、200mg氯化亞銅，升溫至回流反應，HPLC 監控反應，反應完畢，將獲得的反應液降溫到0°C左右，補加150ml的二氯甲烷、加入7. Og的 二異丙基乙胺、15. Og的DPC，在0°C左右反應，HPLC監控反應，反應完畢，將獲得的反應液 中加入150g的10%磷酸二氫鈉溶液和300g的二氯甲烷，攪拌，分相後棄水相，有機相再用 250g的磷酸鹽緩衝溶液洗滌，分相後棄水相，有機相中加入5g的無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾 液濃縮，加入120ml的石油醚攪拌結晶，過濾，濾餅乾燥，得25. 54g目標化合物(化合物I)， 質量收率127.7%。化合物I為已知物質並且該化合物在HPLC中的保留時間和1H NMR譜與現有文章一致。實施例6在裝有回流裝置的反應器中預先通入氮氣排盡反應器中之空氣，加入20. Og的化 合物II的固體、180ml的二氯甲烷、20mg的癸酸銠、IOOmg溴化亞酮，升溫至回流反應，HPLC 監控反應，反應完畢，將獲得的反應液降溫到-10°C左右，補加200ml的二氯甲烷、加入7. Og 的三乙胺、15. Og的DPC，在-10°C左右反應，HPLC監控反應，反應完畢，將獲得的反應液中加 入150g的10%磷酸二氫鈉溶液和300g的二氯甲烷，攪拌，分相後棄水相，有機相再用250g 的磷酸鹽緩衝溶液洗滌，分相後棄水相，有機相中加入5g的無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液濃 縮，加入120ml的石油醚攪拌結晶，過濾，濾餅乾燥，得24. 97g目標化合物(化合物I)，質量 收率 124. 8%。化合物I為已知物質並且該化合物在HPLC中的保留時間和1H NMR譜與現有文章一致。實施例7在裝有回流裝置的反應器中預先通入氮氣排盡反應器中之空氣，加入20. Og的化 合物II的固體、180ml的二氯甲烷、IOOmg的癸酸銠、IOOmg溴化亞酮，升溫至回流反應，HPLC 監控反應，反應完畢，將獲得的反應液降溫到-10°C左右，補加200ml的二氯甲烷、加入7. Og 的三乙胺、15. Og的DPC，在-10°C左右反應，HPLC監控反應，反應完畢，將獲得的反應液中加 入150g的10%磷酸二氫鈉溶液和300g的二氯甲烷，攪拌，分相後棄水相，有機相再用250g 的磷酸鹽緩衝溶液洗滌，分相後棄水相，有機相中加入5g的無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液濃 縮，加入120ml的石油醚攪拌結晶，過濾，濾餅乾燥，得24. Slg目標化合物(化合物I)，質量 收率 124. 1%。化合物I為已知物質並且該化合物在HPLC中的保留時間和1H NMR譜與現有文章一致。比較實施例1在裝有回流裝置的反應器中預先通入氮氣排盡反應器中之空氣，加入20. Og的化 合物II的固體、180ml的二氯甲烷、80mg的辛酸銠，升溫至回流反應，HPLC監控反應，反應 完畢，將獲得的反應液降溫到-20°C左右，補加150ml的二氯甲烷、加入7. Og的二異丙基乙胺、15. Og的DPC，在-25°C左右反應，HPLC監控反應，反應完畢，將獲得的反應液中加入150g 的10%磷酸二氫鈉溶液和300g的二氯甲烷，攪拌，分相後棄水相，有機相再用250g的磷酸 鹽緩衝溶液洗滌，分相後棄水相，有機相中加入5g的無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液濃縮，加 入120ml的石油醚攪拌結晶，過濾，濾餅乾燥，得22. 42g目標化合物(化合物I)，質量收率 112. 1%。化合物I為已知物質並且該化合物在HPLC中的保留時間和1H NMR譜與現有文章一致。比較實施例2在裝有回流裝置的反應器中預先通入氮氣排盡反應器中之空氣，加入20. Og的化 合物II的固體、180ml的二氯甲烷、120mg的辛酸銠，升溫至回流反應，HPLC監控反應，反應 完畢，將獲得的反應液降溫到-20°C左右，補加150ml的二氯甲烷、加入7. Og的二異丙基乙 胺、15. Og的DPC，在-25°C左右反應，HPLC監控反應，反應完畢，將獲得的反應液中加入150g 的10%磷酸二氫鈉溶液和300g的二氯甲烷，攪拌，分相後棄水相，有機相再用250g的磷酸 鹽緩衝溶液洗滌，分相後棄水相，有機相中加入5g的無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液濃縮，加 入120ml的石油醚攪拌結晶，過濾，濾餅乾燥，得21. 89g目標化合物(化合物I)，質量收率 109. 4%。化合物I為已知物質並且該化合物在HPLC中的保留時間和1H NMR譜與現有文章一致。以上對本發明較佳實施例的描述並不限制本發明，本領域技術人員可以根據本發 明作出各種改變和變形，只要不脫離本發明的精神，均應屬於本發明所附權利要求的範疇。
權利要求
一種β甲基碳青黴烯類抗生素母核的製備方法，包括以下步驟1)將式(II)化合物在貴金屬催化劑和助催化劑的作用下進行反應，得到包含式(III)化合物的反應液a；2)將氯磷酸二苯酯加入含式(III)化合物的反應液a中反應，得到包含式(I)化合物的溶液，反應路線如下FSA00000198864000011.tif
2.根據權利要求1所述的製備方法，其中，進一步包括從包含式(I)化合物的溶液獲得 式(I)化合物結晶的步驟。
3.根據權利要求2所述的製備方法，其中，將包含式(I)化合物的反應液用酸性水溶液 洗滌，去水相，有機相再用磷酸鹽緩衝溶液洗滌，棄水相，向有機相中加入有機溶劑進行結 晶，過濾、洗滌，乾燥，得到式(I)化合物結晶。
4.根據權利要求1所述的製備方法，其中，步驟1)在惰性氣體保護下，在有機溶劑存在 下進行，所述有機溶劑為選自乙腈、四氫呋喃、二甲基甲醯胺、二乙基甲醯胺、二氧六環、二 氯甲烷、二氯乙烷、三氯甲烷、苯或苯環上有取代基的苯、乙酸乙酯，甲醇、乙醇、正丙醇以及 異丙醇中的一種或多種。
5.根據權利要求1或4所述的製備方法，其中，在步驟1)中，所述貴金屬催化劑為選自 乙酸銠、辛酸銠、戊酸銠以及癸酸銠中的一種或多種，所述助催化劑為選自4-二甲氨基吡 啶、銅粉、溴化銅、氯化銅、溴化亞酮、氯化亞銅、溴化鋅以及氯化鋅中的一種或多種。
6.根據權利要求1所述的製備方法，其中，步驟2)的反應在有機鹼存在下進行，所述 有機鹼為選自三甲胺、二甲胺、三乙胺、二乙胺、三丁胺、二丁胺、三辛胺、二辛胺、二正丙基 乙胺、二異丙基乙胺、二異丙基胺、二正丙基胺、吡啶或吡啶環上有取代基的吡啶、N-甲基哌 啶、N-甲基嗎啉、苯胺、N-甲基苯胺、以及N，N-二甲基苯胺中的一種或多種。
7.根據權利要求1或4所述的製備方法，其中，在步驟1)反應完成後，補加有機溶劑， 降溫至_60°C 5°C。
8.根據權利要求1或5所述的製備方法，其中，所述貴金屬催化劑與式II化合物的摩 爾比為0. 1%。 20%。，所述助催化劑與式II化合物的摩爾比為0. 1%。 20%0。
全文摘要
本發明涉及一種β甲基碳青黴烯類抗生素母核的製備方法。步驟為(1)在惰性氣體保護下，將有機溶劑、化合物I、貴金屬催化劑、助催化劑加入到反應器中，升溫反應，TLC或者HPLC監控反應。(2)反應完畢，補加有機溶劑，降溫，加入有機鹼和DPC，TLC或者HPLC監控反應。(3)反應完畢，用酸性水溶液洗滌二至十次，去水相，有機相再用磷酸鹽緩衝溶液洗滌，棄水相，有機相中加入有機溶劑結晶，過濾、洗滌，乾燥晶體既得目標化合物I。本發明的操作簡便、含中間產品的溶液無需進行後處理、分離、也不需進行純化即可進行下一步反應，通過加入助催化劑減少了貴金屬催化劑的用量，原料反應完全、雜質少、產品收率高。
文檔編號C07F9/6561GK101891766SQ20101023207
公開日2010年11月24日 申請日期2010年7月20日 優先權日2010年7月20日
發明者任鵬, 傅秀強, 徐銀峰, 田偉豹, 趙鵬 申請人:深圳市海濱製藥有限公司