一種1β-甲基碳青黴烯類化合物及其合成工藝的製作方法
2023-10-05 17:22:49 1
專利名稱：一種1β-甲基碳青黴烯類化合物及其合成工藝的製作方法
技術領域：
本發明涉及一種碳青黴烯類化合物及其合成新工藝，屬於抗生素藥物領域。
背景技術：
碳青黴烯類抗生素是七十年代發展起來的一類β -內醯胺類化合物。因其抗菌譜廣，抗菌活性強，並對β_內醯胺酶穩定，而備受關注。其結構特點與青黴素的母核6-ΑΡΑ相比，4位的硫原子被碳取代，2位具有雙鍵，複合了青黴素的五元環和頭孢菌素的共軛雙鍵活化β_內醯胺環的作用；6位羥乙基側鏈為反式構象。碳青黴烯本身具有良好的抗菌活性，同時也能抑制內醯胺酶，因此，其成為近年來研究的熱點。其中亞甲基碳青黴烯被證明對A類和C類的β_內醯胺酶有較好的抑制作用。3-位取代是碳青黴烯類化合物最重要的結構修飾部位，多數品種在3-位具有含硫的側鏈及具有不同取代基的吡咯烷環，有些還含有氨基、亞氨基等，典型的藥物如硫黴素、亞胺培南、美羅培南、帕尼培南等。4-位引入甲基等取代基可提高對DHP-1的穩定性。2-位通常接有羥基。代表藥物美羅培南(meroP enem) 1994年開始上市。2003年被美國藥典收錄，該藥是第一個可以單獨給藥的4-甲基碳青黴烯類抗生素，其對革蘭陰性桿菌體外抗菌作用比亞胺培南(imipenem)與帕尼培南(panipenem)強2_8倍,更優於頭孢菌素和青黴素類抗生素。本發明為了克服現有技術的不足，在臨床上現已使用的碳青黴烯類化合物的基礎上，設計了本發明的系列化合物，並提供了該系列化合物的合成工藝，適用於大量合成。
發明內容
本發明的目的是提供一種如式(I)所示的一種I β -甲基碳青黴烯類化合物及其合成工藝，其合成通式如
圖1所示。以簡便易得的反式羥脯氨酸和甲基碳青黴母核為原料經過8步反應得到目標化合物，本合成工藝的優點在於:採用Pd催化的偶聯反應構建脯氨酸N位芳香環骨架；採用甲磺醯氧基烷基化過程中的構型翻轉引入S取代位手性中心；通過控制氫化反應的PH值，合成最終產物。與現有合成工藝相比，本發明的合成方法合成原料容易獲得、收率較高、反應條件溫和且容易控制、分離純化方法容易操作，適用於工業上大量製備。本發明解決其技術問題所採用的技術方案是:本發明提供了一種I β -甲基碳青黴烯類化合物，其結構通式如⑴所示，
權利要求
1.一種1β -甲基碳青黴烯類化合物，其特徵在於，結構通式如(I)所示:
2.根據權利要求1所述的一種Iβ -甲基碳青黴烯類化合物的合成工藝，其特徵在於，其合成通式如圖1所示，包括以下步驟: 1)化合物I先用苄基和TIPS分別保護2位羰基和4位羥基，得化合物3； 2)化合物3與芳香溴代物4偶聯得到化合物5； 3)化合物5去除矽醚保護後，將4位羥基用甲磺醯基活化，再與硫代乙酸鉀反應，構建硫醚，經水解得到關鍵中間體8 ; 4)化合物8與碳青黴烯母核9在鹼的存在下反應生成化合物10； 5)化合物10氫化去除PNB和苄基保護基，得到目標產物11。
3.根據權利要求2所述的合成工藝，其特徵在於，所述的步驟2)中: 所述偶聯反應的溶劑可選自甲苯、四氫呋喃、二氯甲烷的任意一種； 所述偶聯反應的催化劑可選自Pd(dba)Cl2、Pd(PPh3)4> PdCl2(dppf) > Pd(OAc)2的任意一種； 所述偶聯反應的鹼可選用三乙胺、吡啶、N-二甲胺基吡啶、碳酸鉀、碳酸銫的任意一種。
4.根據權利要求2所述的合成工藝，其特徵在於，所述的步驟3)中: 所述甲磺醯基活化的反應條件為:冰水冷卻下滴加甲磺醯氯，控制溫度在O 10°C，優選為8°C ； 構建硫醚的反應溶劑為DMF/甲苯按體積比1:1 3:1混合，反應溫度為60 800C ;優選為DMF/甲苯體積比為2: 1，反應溫度為70°C ； 關鍵中間體8的純化工藝通過常規矽膠柱色譜完成，洗脫劑為石油醚/乙酸乙酯按3:1至6:1體積比例混合，優選為石油醚/乙酸乙酯體積比為5: I。
5.根據權利要求2所述的合成工藝，其特徵在於，所述的步驟5)中: 所述氫化反應的PH值為6.0-7.2，優選為7.0 ； 目標產物11的純化工藝是是乙醚洗滌後的濾液中加入丙酮溶液，後用乙醇/水或異丙醇/水按體積比1:1 5:1重結晶，優選為乙醇/水體積比3: I。
全文摘要
本發明提供了一種1β-甲基碳青黴烯類化合物及其合成工藝。本發明的系列化合物抗菌譜廣，抗菌活性強，並對β-內醯胺酶穩定，以簡便易得的反式羥脯氨酸和甲基碳青黴母核為原料經過8步反應得到目標化合物，與現有合成工藝相比，本發明的合成方法合成原料容易獲得、收率較高、反應條件溫和且容易控制、分離純化方法容易操作，適用於工業上大量製備。
文檔編號C07D477/20GK103113373SQ201310075658
公開日2013年5月22日 申請日期2013年3月11日 優先權日2013年3月11日
發明者張彥斌, 齊昱, 周杰, 宋輝 申請人:遼寧天華化工有限責任公司