鹽酸丙美卡因的多晶型及其製備方法

2023-05-10 04:52:16 2

專利名稱：鹽酸丙美卡因的多晶型及其製備方法
技術領域：
本發明涉及鹽酸丙美卡因(Proparacaine Hydrochloride,化學名3-氨基-4-正丙氧基苯甲酸-2-(乙胺基)乙基酯單鹽酸鹽)的多晶型及其製備方法。通過不同 溶劑和溫度的選擇，得到具有不同晶型的晶狀鹽酸丙美卡因。
具有相同化學組成但具有不同結晶結構和結晶形式的物質被稱為"多晶型 物"。已知的許多有機化合物都具有其多晶型物，這取決於重結晶溶劑和重結晶 溫度的不同，有時也受pH值和壓力等因素的影響。對於藥用化合物而言，其化 學和物理穩定性表現的尤為重要，特別是在室溫、潮溼和各種貯存條件下的穩定 性，同時不同晶型的藥用化合物在藥效學上經常表現出不同的結果，所有這些性 質在藥物的商業發展過程中都具有重大意義。因此，研究那些更有利於藥用特性 的多晶型物意義重大。
鹽酸丙美卡因，化學名為"3-氨基-4-正丙氧基苯甲酸-2-(乙胺基)乙基酯單 鹽酸鹽"，具有下式
該化合物是用於治療各種眼科手術及眼科檢査表面麻醉的藥物。 US1317250及Clinton et al.， J. Am. Chem. Soc. 74， 592 (1952)，報導了該化合物的 合成方法。其中還描述了用乙醇和乙酸乙酯的混合溶劑對鹽酸丙美卡因粗品進行 重結晶製備熔點為175 185T:的鹽酸丙美卡因的方法，但上述專利均未涉及鹽酸
背景技術：
NH2 ■ HCI
丙美卡因的多晶型問題。本發明提供了鹽酸丙美卡因的多晶型物，該化合物的多 晶型物可以通過X射線衍射光譜的實驗並通過其它方法如差示掃描量熱(DSC) 測定來辨別。

發明內容
本發明的涉及新的晶狀鹽酸丙美卡因及其製備方法。
晶狀鹽酸丙美卡因(晶型I )
本發明的目的之一是提供晶狀鹽酸丙美卡因(晶型I)及其製備方法。
本發明晶狀鹽酸丙美卡因(晶型I )，其以度2 9表示的X線粉末衍射圖譜 在糹勺6.7土0.2， 9.8±0.2， 12.6±0.2， 13.5±0.2， 15.5±0.2， 17.3±0.2， 17.8±0.2， 17.9±0.2， 19.7±0.2， 19.9±0.2， 21.3士0.2， 24.6±0.2， 26.6±0.2， 26.9±0.2 和29.5±0.2有峰。如附圖1所示。
本發明晶狀鹽酸丙美卡因(晶型I)的DSC圖譜見附圖2，其吸熱轉變約 在186°C。
本發明的晶狀鹽酸丙美卡因(晶型I)可通過以下方法製備將鹽酸丙美 卡因於30 8(TC條件下，溶解在d C5的直鏈脂肪醇、乙腈，以及乙醇和乙酸 乙酯、乙醇和丙酮的混合溶劑中來製備。
鹽酸丙美卡因應該在溶劑中全部溶解，但溶解時的溫度和濃度不受限制， 優選的鹽酸丙美卡因完全溶於上述提到的溶劑，在回流狀態的飽和溶液。
鹽酸丙美卡因完全溶解後，通過從高溫冷卻析晶，結晶溫度為-20 25。C， 冷卻速率為40'C/小時或更小，優選室溫自然冷卻析晶。最後抽濾，分離得到晶 狀鹽酸丙美卡因(晶型I )。
晶狀鹽酸丙美卡因(晶型II)
本發明的另外一個目的是提供晶狀鹽酸丙美卡因(晶型II)及其製備方法。
本發明晶狀鹽酸丙美卡因(晶型n)通過其粉末X衍射圖案確定，其在約
9.2±0.2， 14.5±0.2， 18.3±0.2， 18.6±0.2， 19.6±0.2， 20.4±0.2， 22.5±0.2， 23.5±0.2， 24.5±0.2， 27.0±0.2和27.2±0.2度2 9角處有峰，如圖3所示。
本發明晶狀鹽酸丙美卡因(晶型II)的DSC圖譜見附圖4，其吸熱轉變在 約173。C和200。C。
本發明的晶狀鹽酸丙美卡因(晶型II)可通過以下方法製備將鹽酸丙美 卡因在30 80。C條件下，溶解在異丙醇、叔丁醇以及四氫呋喃和乙醇、4-甲基-2-戊酮和乙醇、甲醇和乙酸乙酯的混合溶劑中來製備。
鹽酸丙美卡因應該在溶劑中全部溶解，但溶解時的溫度和濃度不受限制， 優選的鹽酸丙美卡因完全溶於上述提到的溶劑，在回流狀態下配製成飽和溶液。
鹽酸丙美卡因完全溶解後，通過從高溫冷卻析晶，結晶溫度為-20 25'C， 冷卻速率為40'C/小時或更小。抽濾，分離得到晶狀鹽酸丙美卡因(晶型II)。


圖1是本發明晶狀鹽酸丙美卡因(晶型I )的粉末X-射線衍射圖(XRD圖， 供試品為實施例l產品)。
圖2是本發明晶狀鹽酸丙美卡因(晶型I )的差示掃描量熱測定圖(DSC圖，
供試品為實施例l產品)。
圖3是本發明晶狀鹽酸丙美卡因(晶型n)的粉末X-射線衍射圖(XRD圖， 供試品為實施例4產品)。
圖4是本發明晶狀鹽酸丙美卡因(晶型II)的差示掃描量熱測定圖(DSC圖， 供試品為實施例4產品)。
具體實施例方式
以下的實施例僅在於詳細說明本發明，而非限制本發明。 實施例1晶狀鹽酸丙美卡因(晶型I)的製備
將2.0克鹽酸丙美卡因與12毫升乙醇加熱回流，全溶。趁熱抽濾，濾液以 40。C/小時的速度降溫至室溫，析出白色晶體。減壓抽濾，用少量乙醇衝洗濾餅， 得白色晶體，5(TC減壓乾燥至恆重，得晶狀鹽酸丙美卡因(晶型I ) 1.6克，m.p. 184.0~185.5°C。
實施例2晶狀鹽酸丙美卡因(晶型I )的製備
將2.0克鹽酸丙美卡因加入到32毫升乙腈中，加熱回流，全溶。趁熱抽濾， 濾液以40。C/小時的速度降溫至室溫，析出白色晶體。減壓抽濾，用少量乙腈衝 洗濾餅，得白色晶體，5(TC減壓乾燥至恆重，得晶狀鹽酸丙美卡因(晶型I ) 1.5 克，m.p. 183.7~184.5°C。
實施例3晶狀鹽酸丙美卡因(晶型I)的製備
將2.0克鹽酸丙美卡因加入到30毫升乙醇和乙酸乙酯的混合溶劑(V iB:V 乙18=1:1)中，加熱回流，全溶，趁熱抽濾，濾液以40'C/小時的速度降溫至室 溫，析出白色晶體。減壓抽濾，用少量乙醇衝洗濾餅，得白色晶體，5(TC減壓幹 燥至恆重，得晶狀鹽酸丙美卡因(晶型I) 1.4克，m.p.l84.2~185.8°C。
實施例4晶狀鹽酸丙美卡因(晶型II)的製備
將2.0克鹽酸丙美卡因加入到30毫升異丙醇中，加熱回流，全溶。趁熱抽 濾，濾液以4(TC/小時的速度降溫至室溫，析出白色晶體。減壓抽濾，用少量異 丙醇衝洗濾餅，得白色晶體，50'C減壓乾燥至恆重，得晶狀鹽酸丙美卡因(晶型 II) 1.5克，m.p. 198.7~199.5°C。
實施例5晶狀鹽酸丙美卡因(晶型II)的製備
將2.0克鹽酸丙美卡因加入到16毫升乙醇和四氫呋喃的混合溶劑(V 四雖咲喃=1:1)中，加熱回流，全溶，趁熱抽濾，濾液以40'C/小時的速度降溫至室 溫，析出白色晶體。減壓抽濾，用少量乙醇醇衝洗濾餅，得白色晶體，50'C減壓 乾燥至恆重，得晶狀鹽酸丙美卡因(晶型II) 1.6克，m.p. 198.8~200.1°C。
實施例6晶狀鹽酸丙美卡因(晶型n)的製備
將2.0克鹽酸丙美卡因加入到16毫升4-甲基-2-戊酮和乙醇的混合溶劑(V 乙醉^4-甲基-2_戊兩=1:1)中，加熱回流，全溶，趁熱抽濾，濾液以40'C/小時的速度
降溫至室溫，析出白色晶體。減壓抽濾，用少量乙醇衝洗濾餅，得白色晶體，50 -C減壓乾燥至恆重，得晶狀鹽酸丙美卡因(晶型n) 1.5克，m.p. 198.6~199.8°C。 實施例7
晶狀鹽酸丙美卡因(晶型I)的物理特性表徵(供試品為實施例l產品) 晶狀鹽酸丙美卡因(晶型I ) X-射線粉末衍射(XRD)分析結果表明其
在約6.7土0.2， 9.8±0.2， 12.6±0.2， 13.5±0.2, 15.5±0.2， 17.3±0.2， 17.8±0.2，
17.9±0.2， 19.7±0.2， 19.9±0.2， 21.3±0.2， 24.6±0.2， 26.6±0.2， 26.9±0.2
和29.5±0.2有峰(以度20表示)。見圖l。
晶狀鹽酸丙美卡因(晶型I )差視掃描量熱測定(DSC)測定條件起
始溫度50°C，終止溫度250°C;升溫速率10.0°C/min;測試儀器NETZSCHDSC
204。結果表明其特徵性吸熱轉變在約185.8t:。見圖2。
實施例8
晶狀鹽酸丙美卡因(晶型II)的物理特性表徵(供試品為實施例4產品) 晶狀鹽酸丙美卡因(晶型n) X-射線粉末衍射(XRD):結果表明其在約 9.2±0.2， 14.5±0.2， 18.3±0.2， 18.6±0.2， 19.6±0.2， 20.4±0.2， 22.5±0.2， 23.5±0.2， 24.5±0.2， 27.0±0.2和27.2±0.2有峰(以度29表示)。見圖3。
晶狀鹽酸丙美卡因(晶型n)的差視掃描量熱測定(DSC) 測定條件起 始溫度50°C，終止溫度250°C;升溫速率10.0°C/min;測試儀器NETZSCHDSC 204。)測定結果表明其特徵性吸熱轉變在約172.7'C和199.6°C。見圖4。
權利要求
1.一種晶狀鹽酸丙美卡因(晶型I)，其特徵在於使用Cu-K。輻射，以度2θ表示的X線粉末衍射圖譜在約6.7±0.2，9.8±0.2，12.6±0.2，13.5±0.2，15.5±0.2，17.3±0.2，17.8±0.2，17.9±0.2，19.7±0.2，19.9±0.2，21.3±0.2，24.6±0.2，26.6±0.2，26.9±0.2和29.5±0.2有峰。
2. 如權力要求1的晶狀鹽酸丙美卡因(晶型I )，其特徵在於其DSC吸熱轉 變在約186'C。
3. 如權利要求1的晶狀鹽酸丙美卡因(晶型I )的製備方法，其特徵在於包 括下列步驟(a) 將鹽酸丙美卡因30 80'C條件下，溶解有機溶劑中；(b) -20 25°<:冷卻析晶；(c) 分離得到晶狀鹽酸丙美卡因(晶型I )。
4. 如權利要求1的晶狀鹽酸丙美卡因(晶型I )的製備方法，其特徵在於所 述有機溶劑選自C! C5的直鏈脂肪醇、乙腈、乙醇和乙酸乙酯的混和溶液、 乙醇和丙酮的混合溶液，冷卻析晶的降溫速度小於等於4(TC/小時。
5. —種晶狀鹽酸丙美卡因(晶型II)，其特徵在於使用Cu-K。輻射，以度20 表示的X線粉末衍射圖譜在約9.2土0.2， 14.5±0.2， 18.3±0.2， 18.6土0.2， 19.6±0.2, 20.4±0.2， 22.5±0.2， 23.5±0.2， 24.5±0.2， 27.0±0.2和27.2 ±0.2有峰。
6. 如權力要求5的晶狀鹽酸丙美卡因(晶型II )，其特徵在於其DSC吸熱轉 變在約173t:和200°C。
7. 如權利要求5的晶狀鹽酸丙美卡因(晶型n)的製備方法，其特徵在於包括下列步驟(a) 將鹽酸丙美卡因30 8(TC條件下，溶解有機溶劑中；(b) -20 25'C冷卻析晶；(c) 抽濾、分離得到晶狀鹽酸丙美卡因(晶型II)。
8. 如權利要求5的晶狀鹽酸丙美卡因(晶型II)的方法，其特徵在於所述溶 劑選自異丙醇、叔丁醇以及四氫呋喃和乙醇、4-甲基-2-戊酮和乙醇、甲醇 和乙酸乙酯的混合溶劑，冷卻析晶降溫速度不超過40'C/小時。
全文摘要
本發明涉及鹽酸丙美卡因(Proparacaine Hydrochloride，化學名3-氨基-4-正丙氧基苯甲酸-2-(乙胺基)乙基酯單鹽酸鹽)的多晶型及其製備方法。通過溶劑和溫度的選擇得到兩種晶狀的鹽酸丙美卡因。
文檔編號A61P23/00GK101104591SQ20061003657
公開日2008年1月16日 申請日期2006年7月14日 優先權日2006年7月14日
發明者楊利民 申請人:海南盛科生命科學研究院