一種止血劑及含有該止血劑的外傷敷料的製作方法

2023-10-05 15:59:44 1

專利名稱：一種止血劑及含有該止血劑的外傷敷料的製作方法
技術領域：
本發明屬於外傷止血領域，涉及一種止血劑及其製備方法，尤其是一種止血劑 及含有該止血劑的外傷敷料。
背景技術：
出血過多是戰場上由外傷致死的主要原因，由出血過多引起的死亡大約佔到外 傷死亡的百分之五十，尤其是在邊遠的地區或在其它極端情況下，傷者不能立即得到醫 療救助，嚴重的外傷會惡化，因此，及時止血使受傷的人或動物有足夠的時間接受到藥 物治療是非常重要的。據統計，通過改進出血控制的方法與裝置，出血過多引起的死亡 中有三分之一是可以避免的。止血技術及方法的改進在其它的非軍事環境中也是非常有 用的，比如，在醫院、獸醫診所或發生外傷事故的環境下，出血也是導致死亡的第二個 主要原因，僅次於外傷。到目前為止，使用紗布繃帶並對其施加持續的壓力仍然是用於遏制血液流出的 較為主要的幹預技術，尤其是遏制外傷中的大出血。但是，這種方法並不能有效、安 全地阻止嚴重的血液流出，需要在紗布上施加持續的壓力，但在大多數出血過多的情況 下，傷者難於達到這樣的要求，由於紗布結構限制，對傷者本人來說有時很難將其應用 到受傷的部位，在外傷大出血嚴重威脅生命安全的情況下，已經成為限制外傷治理的主 要障礙之一。為了解決上述問題，已經開發出很多控制過度失血的材料，這些材料能夠在難 於得到常規救助或救助不力的情況下得到暫時應用，但這些材料還存在起效不穩定、難 於使用、難於從傷口上去除等缺點。最近，很多新型的止血繃帶已經在豬身上中進行測試，並對它們的效果進行了 比較，殼聚糖通常以非織物塊和小顆粒的形式被用作止血劑，例如美國TnmmaCure生產 的WoundStat 、美國Z-Medica生產的S-Spongue的外傷繃帶以及美國Celox 的殼聚糖 薄片對於扎傷出血和預防再次流血最為有效。殼聚糖繃帶(HemCon )和沸石衍生物繃帶 (Z-Medica)的使用效果認為最差。基於粘土的無機止血劑，比如WoundStat ，是典型 的難溶於水，在豬的測試中被觀察到生成栓子。美國軍隊選擇HemCon 生產的殼聚糖塊 和殼聚糖片作為止血劑，但是由於其使用不方便，而改用WoundStat 。Celox 生產了 以殼聚糖為主的片狀血液控制劑，該殼聚糖為顆粒狀，其缺點是片狀顆粒太輕，且未經 改性的殼聚糖的吸水速率與吸收能力達不到用作止血劑的要求。對於流血過多的控制，止血劑及外傷敷料應當具有兩個功能(1)能對扎傷進 行物理止血；(2)加速血液本身的凝塊反應，需要在潮溼的條件下具有較好的脫水能力 和恰當的粘度，如果這些製劑遷回到血管中，則至少要具有人體兼容性或溶於血液中。 各種親水性多聚物(通常稱為水凝膠)能非常有效地從血液中吸收水分使血液快速凝 結，這些親水性多聚物可吸收的水可多達它們乾重的數百倍。水凝膠包括聚丙烯醯胺 (PAAm)，聚丙烯酸(PAA)以及他們的共聚物-聚丙烯醯胺_共聚-丙烯酸(PAAA)，
4止血劑的第二個主要功能是加速血液凝固，一些水溶性的多價鹼金屬元素與聚磷酸酯 (PolyP)都具有這樣的功能。止血劑及外傷敷料為一種具有較強的吸水性、含有血液凝固劑、在潮溼的條件 下表現出恰當的粘著力、具有生物相容性的有機多聚物，這種有機多聚物還具有很強的 自身粘附力。目前需要創新的是將血液凝固加速劑和外傷癒合促進成分融合到外傷敷料 中。已有技術以美國專利申請號為US2008/0145447的專利，該專利申請所公開的內 容通過全文參考結合於此，現有技術還有以下的非專利文獻1.Brummel-Siedins, K., T.Orfeo, Jenny N.Swords, S.J.Everse， and K.G.Mann. 「BloodCoagulation and Fibrinolysis.」 Chapter 21 in Wintrobe' s Clinical Hematolog, 1 Ith Edition.Volumel, Μ.M.Wintrobe, J.P.Greer, Lippincott, Williams, and Wilkins eds.2004.2.Kheirabadi BS, Edens JW, Terrazas IB, Estep JS, Klemcke HG, Dubick MA, Holcomb JB.Comparison of new hemostatic granules/powders with currently deployed hemostatic products in alethal model of ex tremity arterial hemorrhage in swine. J.Trauma.2009 Feb ； 66(2) 316-26; discussion 327-8.3.Muzzarelli, R.A.A.2008.Chitin chemistry and biochemistry.In M.Paoletti & S.Musumeci (Eds.)， Binomium chitin—chitinase Emerging issues.Hauppauge, NY Nova Science.4.NBC news WWW domain nbcwashington.com/health/tips_info/ Army-Stops-Use-of-WoundStat.html.5.Smith SA, Mutch NJ, Baskar D, Rohloff P, Docampo R, Morrissey JH.2006. Polyphosphate modulates blood coagulation and fibrinolysis.Proc.Natl.Acad.Sci.103 (4), 903-908.6.Chemical and Engineering News (C&EN，ACS) , Nov.2，2009，p.10， Nanotubes Scar MouseLungs.

發明內容
本發明的目的是為了克服現有技術的不足之處，提供一種製備方法簡單、止血 效果好、實用方便的一種止血劑，同時提供含有該止血劑的外傷敷料。本發明實現目的的技術方案如下一種止血劑，止血劑為單獨的多糖或單獨的水凝膠顆粒，或者通過共聚反應或 接枝反應將至少一種多糖以物理或化學的結合方法結合到水凝膠顆粒的表面，或將水凝 膠顆粒與多糖顆粒混合製得。而且，所述物理結合方法包括物理吸附或物理混合，所述化學的結合方法為化 學鍵合，所述化學鍵合最優選為羥基化或酯化方法。而且，所述多糖為殼聚糖和/或N，O-羧甲基殼聚糖，所述多糖最優選為殼聚 糖、幾丁質或澱粉。而且，所述水凝膠顆粒包括聚丙烯醯胺PAAm、丙烯醯胺與丙烯酸的共聚物
5PAAA、聚丙烯酸PAA以及聚甲基丙烯酸丁酯PBMA和PAA-PEA。而且，所述多糖或水凝膠，或多糖與水凝膠的結合方式形成的止血劑包括以下 方式(1)粒狀、塊狀或片狀的CMC; (2) —個或多個CMC-鈣離子交聯化合物的粒 狀、塊狀或片狀形式；(3)粒狀或粉末狀的CMC與PAAm的物理混合物；(4)粒狀、 塊狀或片狀的PAAm，粒狀的PAAm表面上物理吸附CMC; (5)粒狀、塊狀或片狀的 PAAm,其中以環氧氯丙烷為交聯劑使CMC通過羥基化化學連接到水凝膠的骨架上； (6)粒狀、塊狀或片狀的PAAm，CMC通過酯化化學連接到水凝膠的骨架上；(7)粒狀 或粉末狀的PAA與CMC的物理混合物；(8)粒狀、塊狀或片狀的PAA，粒狀的PAA表 面上物理吸附CMC; (9)顆粒狀、塊狀或片狀的CMC，以環氧氯丙烷為交聯劑，PAA通 過羥化反應化學連接到水凝膠的骨架上的；(10)顆粒狀、塊狀或片狀的PAA，CMC通過 酯化反應化學連接到水凝膠的骨架上的；(11)粒狀或粉末狀的CMC與PAAA的物理混 合物；(12)顆粒狀、塊狀或片狀的PAAA，CMC物理吸附到其表面；(13) PAAA為顆粒 狀、塊狀或片狀的形式，CMC通過羥基化反應化學連接到水凝膠的骨架上；(H)PAAA 為顆粒狀、塊狀或片狀的形式，CMC通過酯化反應化學連接到水凝膠骨架上；(15)粒 狀或粉末狀的CMC與聚異丙烯_馬來酸共聚物(PBMA)的物理混合物；(16)PBMA為 顆粒狀、塊狀或片狀的形式，CMC物理吸附在其表面上；(17)PBMA為顆粒狀、塊狀或 片狀的形式，以環氧氯丙烷為交聯劑，CMC通過羥基化反應化學連接到水凝膠骨架上； (IS)PBMA為顆粒狀、塊狀或片狀的形式，CMC通過酯化反應化學連接到水凝膠骨架 上；(19)粒狀或粉末狀的CMC與丙烯酸、乙醇聚合物(PAA-PEA)的物理混合物；(20) PAA-PEA為顆粒狀、塊狀或片狀的形式，CMC物理吸附在其表面；(21)PAA_PEA為 顆粒狀、塊狀或片狀的形式，以環氧氯丙烷為交聯劑，CMC通過羥基反應化學連接到水 凝膠骨架上；(22)PAA-PEA為顆粒狀、塊狀或片狀的形式，CMC通過酯化反應化學連 接到水凝膠骨架上；(23)經過部分水解處理的殼聚糖-g-PAA; (24)經過羧化處理的殼 聚糖-g-PAA; (25)經過部分水解處理的殼聚糖-g-PAAm; (26)經過羧化處理的殼聚 糖-g-PAAm。而且，所述止血劑的製備方法的步驟為先將多糖溶入水中，多糖的濃度為 lg/L到100g/L，再將水凝膠顆粒溶於上述溶液，水凝膠顆粒的濃度為100g/L到2000g/ L，激烈攪拌，所得的混合物冷凍乾燥40-60小時，過篩，所得到的產物即為作止血劑。而且，在溶液中還加入絮凝劑，其中絮凝劑優選為聚磷酸酯或聚磷酸酯衍生 物。一種外傷敷料，包括上述止血劑。而且，還包括添加凝血促進劑。而且，還包括抗生素、抗真菌劑、抗感染藥、殺菌劑、消炎劑、止痛劑、抗組 胺藥、傷口癒合藥中的一種或兩種以上的組合物，抗生素最優選為萬古黴素。本發明的優點和積極效果如下1、本發明製備的止血劑能有效止住外傷中威脅生命的大出血，可通過粘附、按 壓或放置在受傷部位起到止血、加快血液斑塊在受傷部位的形成，同時具有加快受傷部 位血塊的形成速速，防止受傷部位的血液外流以及阻止受傷部位的血液流出的作用。
2、本發明的製備方法中，為了提高粒狀的止血劑在使用時最好能易於傾倒到受 傷部位，且不需要加壓，本發明對對殼聚糖進行改性以提高其吸水速率，在殼聚糖分子 骨架中添加額外的親水性基團，並通過多價陽離子如鈣離子交聯這些殼聚糖分子以增加 所得顆粒的密度。3、本發明製備的N，O-羧甲基殼聚糖(CMC)還可覆蓋在水凝膠顆粒上，形成 一種吸水性好、粘附力強的聚合物。4、本發明製備的外傷輔料能夠粘附到開放性傷口形成物理屏障來止血並立即吸 收血液中的水份，其中的止血劑吸收了水份可濃縮血小板和凝血因子，因此促進了血塊 的快速形成，還含有凝血加速劑比如多磷酸酯，這些試劑具有良好的水溶性和生物相容 性。


圖1為殼聚糖羧基化反應的示意圖；圖2為羧基_甲基化的殼聚糖主幹結構示意圖；圖3為改性殼聚糖(甲基_羧基)化附著於水溶膠圖表面機制示意圖；圖4為殼聚糖經丙烯醯胺交聯、聚合處理反應機理示意圖；圖5為本發明無機止血劑(粘土類)、殼聚糖、改性殼聚糖及複合止血劑的吸液 量、吸液速度比較曲線。
具體實施例方式下面通過具體實施例對本發明作進一步詳述，以下實施例只是描述性的，不是 限定性的，不能以此限定本發明的保護範圍。需要說明的是止血劑通過共聚、接枝、將一種或多種多糖物理吸附到水凝膠 顆粒的表面，或將水凝膠與多糖顆粒物理符合製得。組成止血劑的多糖最好為殼聚糖和 /或其衍生物，殼聚糖屬於多糖家庭的一員，被稱為聚氨基葡萄糖，其多糖骨架上含有葡 萄糖單體與氨基官能團，幾丁質和殼聚糖是鈣化組織中自然產生的多聚物，現已用於生 物醫藥的研究，幾丁質是各種甲殼動物的殼必不可少的組分，比如蝦、蟹以及龍蝦。幾 丁質還存在於一些真菌、藻、昆蟲以及酵母中。殼聚糖是幾丁質的脫乙醯化形式，幾丁 質是β_1，4-氨基葡萄糖與N-乙醯基-1，4-氨基葡糖糖的共聚物，該共聚物不溶於 水，幾丁質脫乙醯化的程度為70%-100%。幾丁質與殼聚糖均不溶於水，但殼聚糖可溶 解在稀酸中，比如碳酸。外傷敷料含有以具有生物相容性的多聚纖維或其它纖維為原料製得的纖維，這 些纖維需要有足夠的柔性、韌性以及多孔性方可有效地用作止血劑。外傷敷料主要成分 為水凝膠與多糖，水凝膠能快速、大量地吸收受傷部位水分，是個超吸附劑，多糖(經 過一定程度的化學修飾)能在變潮後提供所需的粘性，外傷敷料的各組分本身能形成塊 狀，同時粘到受傷部位形成物理屏障起到止血的作用。纖維表面包裹一層配製的止血劑 和多聚粘合劑，所述的多聚粘合劑由具有生物相容性的材料、水溶性材料、遇水膨脹的 材料、可生物吸收的材料和/或其它材料複合製得的，這些材料含有嵌入的和/或共沉澱 有活性和/或功能性的水溶性顆粒。
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其中N，O-羧甲基殼聚糖(CMC)製備方法，步驟如下(1)溶解40.0g的商購殼聚糖(粘度為1080cPs，用1 %醋酸溶液配置的含有1 % 殼聚糖溶液，採用Brooksield轉子粘度儀，4號轉子，在5rpm下測得。室溫下與695ml 的異丙醇進行混合；(2)合成將10.16M的氫氧化鈉水溶液131.5g，在20分鐘內逐漸加到上述漿體 (異丙醇溶液)中，再攪拌1小時；在攪拌下，將48.0g的一氯醋酸在20分鐘內添加上述 混合液，然後將混合物的溫度加熱到60°C並保持該溫度3小時；然後，冷卻混合液，過 濾分離得到固體產物；(3)洗滌將步驟⑵得到的固體重新懸浮在1升的70% (ν/ν)的甲醇_水溶液 中，放置15分鐘，加入3ml的冰醋酸，持續攪拌1小時，過濾收集固體產物；(4)重洗將步驟(3)收集到的固體重新分散在1升的80% (ν/ν)的甲醇-水 中，放置15分鐘作為最後一次洗滌，加入3ml的冰醋酸，持續攪拌1小時，過濾收集固 體產物，將產物風乾，得到白色的N，O-羧甲基殼聚糖醋酸鹽52g。採用上述的羧基化 反應改性的殼聚糖，製備得到的CMC是一種水溶性的多糖。上述N，O-羧甲基殼聚糖(CMC)的交叉連接的反應機理如圖2所示，向氯化 鈣溶液中滴加濃度為0.1M到1.0M的CMC溶液可形成球形顆粒，珠子的大小可通過針尖 口的大小進行控制，所形成的珠子的硬度可通過氯化鈣的濃度進行控制，其中氯化鈣的 濃度越大，所形成的珠子的硬度就越大，在本實施例中，將所得到的珠子從氯化鈣溶液 中過濾出來，冷凍乾燥48小時。一種止血劑複合物或製品是通過共聚反應、接枝、將一種或多種多糖物理吸附 到水凝膠顆粒的表面或將水凝膠顆粒與多糖顆粒混合製得。例如CMC可覆蓋在水凝 膠顆粒上，形成一種吸水性好、粘附力強的組合物。水凝膠包括聚丙烯醯胺PAAm、 丙烯醯胺與丙烯酸的共聚物PAAA和聚丙烯酸PAA，以及聚甲基丙烯酸丁酯PBMA和 PAA-PEA。水凝膠與多糖的組合物比如殼聚糖或澱粉如圖3所示。覆蓋可通過物理吸 附與化學鍵合的方式來實現，如羥基化或酯化。止血劑的製備方法為將殼聚糖聚合 物(例如CMC)與水凝膠多聚物進行接枝，比如與丙烯醯胺接枝形成殼聚糖-接枝-聚 丙烯醯胺(殼聚糖-g-PAAm)，或與丙烯酸接枝形成殼聚糖-接枝-聚丙烯酸(殼聚 糖-g-PAA)。由於殼聚糖易溶於酸性溶劑，殼聚糖交叉連接形成網狀結構可用於製備殼聚糖 水凝膠。殼聚糖交叉連接反應包括以下幾種(1)傳統的殼聚糖交叉連接反應涉及殼聚 糖與甲醛和二醛的反應，比如與戊二醛、二氧化丙烯醚或環氧化物的反應。(2)另外通過 殼聚糖與二醛的交叉連接可得到在酸性介質中具有膨脹性的水凝膠。(3)當陰離子單體比 如丙烯酸被接枝到殼聚糖上(殼聚糖上含有聯乙烯交聯劑單體)時，可得到具有陽離子電 荷與陰離子電荷的兩性水凝膠。因此，通過在殼聚糖上引入陰離子電荷(羧酸根)可制 得在不同pH條件下具有膨脹性的水凝膠。(4)通過殼聚糖-接枝-聚丙烯氰的水解來合 成兩性水凝膠的方法已有公開報導，如將兩個丙烯醯胺(AAm)與丙烯酸單體的共聚接枝 到殼聚糖上。圖4給出殼聚糖經丙烯醯胺交聯、聚合處理反應機理示意圖。然而，通過這個 路線製得的水凝膠的粘附力有限。為了增加水凝膠的粘附性，需要進行羧基化或部分水解。部分水解接枝的PAAm，PAAm上的醯胺鍵(-CONH2)會轉換成羧基(-COO-)，得 到兩性的水凝膠。類似地，殼聚糖-g-PAA也可通過這樣的方法進行改性。接枝有水凝 膠的殼聚糖也可通過羧化反應進行修飾以在多聚物骨架上引入更多的羧基，以提高其粘 附力。一種止血劑的製備方法的步驟為(以CMC為例來說明)為了使CMC附著於 水凝膠表面上，首先將CMC溶入水中，其中CMC的濃度為lg/L到100g/L，再加入水 凝膠顆粒(PAAm)，水凝膠顆粒的濃度為100g/L到2000g/L，激烈攪拌，所得的混合物 冷凍乾燥48小時，乾燥的混合物過篩，除去散的小顆粒，所得到的產物可直接用作止血 劑。在上述反應中還可加入絮凝劑來提高反應的速度，其中絮凝劑優選為聚磷酸酯及其 衍生物。本發明止血劑具體可採用下列物質的一種或者兩種以上的混合物通過混合和結 合而得到(1)粒狀、塊狀或片狀的羧甲基殼聚糖(CMC) ； (2) —個或多個CMC-鈣 離子交聯化合物的粒狀、塊狀或片狀形式；(3)粒狀或粉末狀的CMC與聚丙烯醯胺 (PAAm)的物理混合物；(4)粒狀、塊狀或片狀的PAAm，粒狀的PAAm表面上物理吸 附CMC; (5)粒狀、塊狀或片狀的PAAm，其中以環氧氯丙烷為交聯劑使CMC通過羥基 化化學連接到水凝膠的骨架上；(6)粒狀、塊狀或片狀的PAAm，CMC通過酯化化學連 接到水凝膠的骨架上；(7)粒狀或粉末狀的PAA與CMC的物理混合物；(8)粒狀、塊狀 或片狀的PAA，粒狀的PAA表面上物理吸附CMC; (9)顆粒狀、塊狀或片狀的CMC， 以環氧氯丙烷為交聯劑，PAA通過羥化反應化學連接到水凝膠的骨架上的；(10)顆粒 狀、塊狀或片狀的PAA，CMC通過酯化反應化學連接到水凝膠的骨架上的；(11)粒狀 或粉末狀的CMC與PAAA的物理混合物；(12)顆粒狀、塊狀或片狀的PAAA，CMC物 理吸附到其表面；(13)PAAA為顆粒狀、塊狀或片狀的形式，CMC通過羥基化反應化 學連接到水凝膠的骨架上；(H)PAAA為顆粒狀、塊狀或片狀的形式，CMC通過酯化 反應化學連接到水凝膠骨架上；(15)粒狀或粉末狀的CMC與聚異丙烯_馬來酸共聚物 (PBMA)的物理混合物；(16) PBMA為顆粒狀、塊狀或片狀的形式，CMC物理吸附在其 表面上；(17)PBMA為顆粒狀、塊狀或片狀的形式，以環氧氯丙烷為交聯劑，CMC通過 羥基化反應化學連接到水凝膠骨架上；(IS)PBMA為顆粒狀、塊狀或片狀的形式，CMC 通過酯化反應化學連接到水凝膠骨架上；(19)粒狀或粉末狀的CMC與丙烯酸、乙醇聚 合物(PAA-PEA)的物理混合物；(20)PAA-PEA為顆粒狀、塊狀或片狀的形式，CMC 物理吸附在其表面；(21)PAA-PEA為顆粒狀、塊狀或片狀的形式，以環氧氯丙烷為交 聯劑，CMC通過羥基反應化學連接到水凝膠骨架上；(22)PAA-PEA為顆粒狀、塊狀或 片狀的形式，CMC通過酯化反應化學連接到水凝膠骨架上；(23)經過部分水解處理的 殼聚糖-g-PAA; (24)經過羧化處理的殼聚糖-g-PAA; (25)經過部分水解處理的殼聚 糖-g-PAAm ； (26)經過羧化處理的殼聚糖-g-PAAm。一種外傷敷料主要成分為上述止血劑，還可混合添加凝血促進劑、抗生素、抗 真菌劑、抗感染藥、殺菌劑、消炎劑、止痛劑、抗組胺藥、傷口癒合藥中的一種或兩種 以上的組合物。本文多公開的組合物或製品(如止血劑或傷口敷料)進一步含有抗生素 分子，比如，通過共冷凍添加的萬古黴素；其通過與酶的催化反應交叉連接添加到組合 物或製品中。
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以下實施例中，PAAA為丙烯醯胺與丙烯酸的共聚物，CMCs為羧甲基殼聚糖， CMCc為羧甲基纖維，ST為三磷酸鈉，PG為磷酸玻璃，CTS為殼聚糖，CMC(AK)為 購自AK Scientific公司的殼聚糖，CTS(MMw)為中等分子量的殼聚糖，CMCs(MMw) 是以中等分子量的殼聚糖為原料製得的羧甲基殼聚糖，WoundStat中用的是膨潤土， WoundStat是用於外傷急診的止血劑，Z-Medica中快速結塊的主要成分則是高嶺土。
表1.所選的外傷敷料的樣品樣品編號樣品組合物(重量比)樣品重量(g)No. 1PAAACMCs:ST = 5:1:20.8413No. 2PAAA:CMCs:PG=5:1:20. 4231No. 3PAAA:CMCs=5:0. 50. 4381No. 4PAAACMCc = 5:10. 4560No. 5CTS (MMw)0.7155No. 6CMC s (MMw)0. 6122No. 7CMC s (AK)0.6826No. 8膨潤土3. 0311No. 9高嶺土2. 2935驗證試驗吸水性本文所公開的作為止血劑的有機組合物，它的一個功能是能夠粘附到 開放性傷口形成物理屏障來止血並立即吸收血液中的水份。止血劑吸收了水份可濃縮血 小板和凝血因子，因此促進了血塊的快速形成。止血組合物含有凝血加速劑比如多磷酸 酯。這些試劑具有良好的水溶性和生物相容性。高吸水性是止血劑所需要的性質之一。這個特性很重要，因為吸水後可濃縮血 小板與凝血因子，促進斑塊的快速形成。本發明所公開的止血劑與傷口敷料可提高、增強或最大化地應用敷料的吸水性，使得血塊能即刻形成，減少或去消除了浸泡，促進傷
口癒合。用吸水性能實驗來測試有機顆粒對傷口液體模擬溶液(溶液A)的吸收能力，表 示為每克敷料吸收水的質量(克水/克敷料)。敷料的吸收能力通過茶袋的方法進行測 試。溶液A含有142微摩爾每升的氯化鈉和2.5微摩爾氯化鈣。用這種溶液來模仿血清 和外傷液體。該測試裝置包括250ml燒杯中的200ml溶液A，所述溶液放在攪拌電熱板上，加 熱到37士 1°C並保持這個溫度。稱取一定量的止血顆粒放入茶袋，將茶袋放入攪拌下的溶 液A中。浸泡到預定的時間(如圖5所示)，取出茶袋，擦去袋子底部的自由水。稱量 茶袋，浸泡前後的質量差就是顆粒所吸收的溶液的質量。所選樣品吸水能力的結果如圖 5所示。粘附性止血劑的粘附性用內聚力(顆粒與顆粒之間的粘附力)和附著力(顆粒 與溼表面之間的粘附力)來表示。內聚力是粉末或顆粒的一個自身性質，是將顆粒連接 在一起的力的一個量度。附著力是界面間的一個性質，是將顆粒連接到另外一種材料的 表面的力的一個量度。對結塊的粉末來說，顆粒的內聚力是一個重要的參數。為了使止 血劑在去除時，很容易除去，要求顆粒能粘合在一起(內聚力)。要求止血劑的附著力能 形成一個物理屏障，防止受傷部位的血液流出。然而，該附著力不能太大，以免難以除 去止血劑。測試本發明實施例中的樣品的附著力。PAA+CMC組合物顆粒水解與粘附包括 以下步驟(1)將一份乾燥止血劑顆粒樣品放置在表面皿上；(2)往乾燥顆粒樣品中加入 溶液A ； (3)讓止血劑和水溶液A吸附10秒鐘；(4)將表面皿垂直放置。吸水後的止血 劑若解能粘附到垂直放置的光滑表面皿上，則表明其附著力符合止血劑的要求。止血能力在正常的血壓下，止血劑應阻止液體的流動。通常使用的是70毫米 汞柱的壓力或952毫米水柱的壓力。這樣一種阻止液體流動的測試以本發明一個實施例 中1的樣品為對象。在該測試中，將含有模擬體液溶液A的保持垂直的1000mm或1米 中空柱子，柱子底部設置有活塞，該柱子用於模仿人體的血管出血時的壓力，將柱子的 溶液A的出口埋入實施例1中止血劑中，打開柱子底部的活塞，溶液A從止血劑上流過， 如果柱子底部被止血劑封住，溶液A不再向下流動，則證明本實施例1製備的止血劑止血 效果好。
權利要求
1.一種止血劑，其特徵在於止血劑為單獨的多糖或單獨的水凝膠顆粒，或者通 過共聚反應或接枝反應將至少一種多糖以物理或化學的結合方法結合到水凝膠顆粒的表 面，或將水凝膠顆粒與多糖顆粒混合製得。
2.根據權利要求1所述的止血劑，其特徵在於所述物理結合方法包括物理吸附 或物理混合，所述化學的結合方法為化學鍵合，所述化學鍵合最優選為羥基化或酯化方 法。
3.根據權利要求1所述的止血劑，其特徵在於所述多糖為殼聚糖和/或N，O-羧 甲基殼聚糖，所述多糖最優選為殼聚糖、幾丁質或澱粉。
4.根據權利要求1所述的止血劑，其特徵在於所述水凝膠顆粒包括聚丙烯醯胺 PAAm,丙烯醯胺與丙烯酸的共聚物PAAA、聚丙烯酸PAA以及聚甲基丙烯酸丁酯PBMA 和 PAA-PEA。
5.根據權利要求1所述的止血劑，其特徵在於所述多糖或水凝膠，或多糖與水凝 膠的結合方式形成的止血劑包括以下方式(1)粒狀、塊狀或片狀的CMC; (2) —個或多個CMC-鈣離子交聯化合物的粒狀、 塊狀或片狀形式；(3)粒狀或粉末狀的CMC與PAAm的物理混合物；(4)粒狀、塊狀或 片狀的PAAm，粒狀的PAAm表面上物理吸附CMC ； (5)粒狀、塊狀或片狀的PAAm， 其中以環氧氯丙烷為交聯劑使CMC通過羥基化化學連接到水凝膠的骨架上；(6)粒狀、 塊狀或片狀的PAAm，CMC通過酯化化學連接到水凝膠的骨架上；(7)粒狀或粉末狀的 PAA與CMC的物理混合物；(8)粒狀、塊狀或片狀的PAA，粒狀的PAA表面上物理吸 附CMC; (9)顆粒狀、塊狀或片狀的CMC，以環氧氯丙烷為交聯劑，PAA通過羥化反應 化學連接到水凝膠的骨架上的；(10)顆粒狀、塊狀或片狀的PAA，CMC通過酯化反應化 學連接到水凝膠的骨架上的；(11)粒狀或粉末狀的CMC與PAAA的物理混合物；(12) 顆粒狀、塊狀或片狀的PAAA，CMC物理吸附到其表面；(13) PAAA為顆粒狀、塊狀或 片狀的形式，CMC通過羥基化反應化學連接到水凝膠的骨架上；(H)PAAA為顆粒狀、 塊狀或片狀的形式，CMC通過酯化反應化學連接到水凝膠骨架上；(15)粒狀或粉末狀的 CMC與聚異丙烯-馬來酸共聚物(PBMA)的物理混合物；(16)PBMA為顆粒狀、塊狀 或片狀的形式，CMC物理吸附在其表面上；(17)PBMA為顆粒狀、塊狀或片狀的形式， 以環氧氯丙烷為交聯劑，CMC通過羥基化反應化學連接到水凝膠骨架上；(IS)PBMA為 顆粒狀、塊狀或片狀的形式，CMC通過酯化反應化學連接到水凝膠骨架上；(19)粒狀 或粉末狀的CMC與丙烯酸、乙醇聚合物(PAA-PEA)的物理混合物；(20)PAA-PEA為 顆粒狀、塊狀或片狀的形式，CMC物理吸附在其表面；(21)PAA-PEA為顆粒狀、塊狀 或片狀的形式，以環氧氯丙烷為交聯劑，CMC通過羥基反應化學連接到水凝膠骨架上； (22) PAA-PEA為顆粒狀、塊狀或片狀的形式，CMC通過酯化反應化學連接到水凝膠骨 架上；(23)經過部分水解處理的殼聚糖-g-PAA ； (24)經過羧化處理的殼聚糖-g-PAA ； (25)經過部分水解處理的殼聚糖-g-PAAm ； (26)經過羧化處理的殼聚糖-g-PAAm。
6.根據權利要求1-5任一權利要求所述的止血劑，其特徵在於所述止血劑的製備 方法的步驟為先將多糖溶入水中，多糖的濃度為lg/L到100g/L，再將水凝膠顆粒溶於 上述溶液，水凝膠顆粒的濃度為100g/L到2000g/L，激烈攪拌，所得的混合物冷凍乾燥 40-60小時，過篩，所得到的產物即為作止血劑。
7.根據權利要求6所述的止血劑，其特徵在於在溶液中還加入絮凝劑，其中絮凝 劑優選為聚磷酸酯或聚磷酸酯衍生物。
8.—種外傷敷料，其特徵在於包括權利要求1-7任一所述的止血劑。
9.根據權利要求8所述的外傷敷料，其特徵在於還包括添加凝血促進劑。
10.根據權利要求8或9所述的外傷敷料，其特徵在於還包括抗生素、抗真菌劑、 抗感染藥、殺菌劑、消炎劑、止痛劑、抗組胺藥、傷口癒合藥中的一種或兩種以上的組 合物，抗生素最優選為萬古黴素。
全文摘要
本發明涉及一種止血劑及含有該止血劑的外傷敷料，止血劑為單獨的多糖或單獨的水凝膠顆粒，或者通過共聚反應或接枝反應將至少一種多糖以物理或化學的結合方法結合到水凝膠顆粒的表面，或將水凝膠顆粒與多糖顆粒混合製得，一種外傷敷料，包括前述止血劑。本發明製備的止血劑能有效止住外傷中威脅生命的大出血，可通過粘附、按壓或放置在受傷部位起到止血、加快血液斑塊在受傷部位的形成，同時具有增強受傷部位血塊的形成速速，防止受傷部位的血液外流以及阻止受傷部位的血液流出的作用。
文檔編號A61L15/44GK102008742SQ20101058947
公開日2011年4月13日 申請日期2010年12月15日 優先權日2010年12月15日
發明者周澤奇, 常雲峰, 楊芳曉 申請人:天津眾智科技有限公司, 常雲峰