用於預防sars的利巴韋林黏膜給藥製劑及製備方法
2023-10-07 16:19:34
專利名稱：用於預防sars的利巴韋林黏膜給藥製劑及製備方法
技術領域：
本發明涉及藥物製劑技術領域，具體涉及一種用於預防SARS的利巴韋林黏膜給藥製劑及製備方法傳染性非典型肺炎是一種傳染性很強的呼吸系統疾病，世界衛生組織將傳染性非典型肺炎稱為嚴重急性呼吸症候群(Severe AcuteRespiratory Syndromes)，簡稱SARS。目前除在國內部分地區有病例發生外，在世界其他多個國家和地區也有出現。該病主要通過近距離空氣飛沫和密切接觸傳播的呼吸道傳染病，據目前所知，冠狀病毒的一個變種是引起非典型肺炎的病原體。該病毒在物體表面、空氣飛沫中均能存活相當長時間，口腔、鼻、眼等處的黏膜，防護能力較弱，如果用攜帶病毒的手去揉口腔、鼻、眼等處，或空氣飛沫直接進入這些部位，病毒就有可能侵入人體。利巴偉林是目前治療SARS臨床使用最廣泛的藥物。
黏膜給藥是指藥物與生物黏膜表面直接接觸，通過該處上皮細胞進入組織或直接作用於黏膜的給藥方式。由於黏膜不存在皮膚那樣的角質層，且黏膜下毛細血管豐富，使黏膜給藥具有劑量小，起效快，無肝臟首過代謝，生物利用度高等優點，而且因SARS病毒主要通過眼、鼻、口腔及上呼吸道等的局部黏膜進入人體引起疾病，因此局部用藥是預防和提高療效的重要手段。實驗研究表明，利巴韋林通過口服或注射吸收後，藥物絕大部分貯存在紅細胞中，而且達到黏膜的濃度不到全身含量的1％，而採用黏膜給藥方式，黏膜分泌物中的利巴韋林濃度是血漿高峰濃度的500-1000倍。因此臨床上黏膜給藥用量明顯低於口服或注射用量，且療效明顯優於口服或注射給藥等劑型。
目前常用的口腔、眼、鼻腔黏膜給藥製劑有噴霧劑、粉(氣)霧劑、滴鼻液、滴眼液等，這些黏膜給藥製劑雖有劑量小，起效快，無肝臟首過代謝，生物利用度高等優點，但存在易流失，難於維持長久療效和預防作用的缺點。
本發明提供一種利巴偉林黏膜給藥的在體凝膠製劑。本發明黏膜給藥的在體凝膠製劑為一種在室溫及非生理環境下呈液體狀態，而在生理環境下呈膠凝狀態的眼、口腔或鼻腔用製劑。本發明在體凝膠製劑是一種用於預防SARS局部給藥製劑，它以利巴韋林為主要成份，以泊洛沙姆407(又名Poloxamer 407、普流羅尼克F-127、Pluronic F-127)、卡波姆(Carbomer)、木質葡聚糖(Xyloglucam)等為凝膠基質，輔以等滲調節劑、pH調節劑、抑菌劑、滅菌注射用水等製成眼、口腔或鼻用凝膠劑。該製劑具有特殊膠凝性質，黏膜給藥後，凝膠在局部停留時間較長，不易流失，能維持有效藥物濃度，且刺激性小，毒性低，相容性好，是一個理想的黏膜給藥製劑。
本發明黏膜給藥在體凝膠製劑，是由下列組分組成組分 含量(重量％)利巴韋林 0.1-15凝膠基質 0.1-50抑菌劑0.01-0.3
等滲調節劑 0.1-10pH調節劑 調節製劑的pH值為5-9的量水 加至100％本發明在體凝膠製劑中的主要組分是利巴韋林，它又名三氮唑核苷或病毒唑，英文名Ribavirin，化學名1-β-D-呋喃核糖基-1H-1，2，4-三氮唑-3-羧醯胺。
凝膠基質是選自下列聚合物中的一種型號泊洛沙姆407又名Poloxamer 407、普流羅尼克F-127、PluronicF-127等，為聚氧乙烯聚氧丙烯醚[即α-氫-ω-羥聚(氧乙烯)a-聚(氧丙烯)b-聚(氧乙烯)c]嵌段共聚物，平均分子量為9840-14600。
卡波姆又名卡波普耳、卡泊末、Carbomer等。
木質葡聚糖Xyloglucam。
抑菌劑是選自下列苯扎氯銨、苯扎溴銨、尼泊金甲、乙、丙酯中的一種或一種以上的混合物。
等滲調節劑是選自氯化鈉、葡萄糖、甘露糖醇、甘油或丙二醇及其他用於調節滲透壓的常規藥用輔料。
pH調節劑是採用氫氧化鈉和/或鹽酸、硫酸、枸櫞酸、枸櫞酸鈉、硼酸、硼酸鈉、三乙醇胺及其它用於調節pH的常規藥用輔料。
本發明的另一目的是提供了利巴韋林黏膜給藥的在體凝膠製劑的製備方法。
步驟如下按上述配方的稱量將利巴韋林攪拌溶解於水，再加入凝膠基質、抑菌劑、等滲調節劑，攪拌使溶解。用pH調節劑調節溶液pH值為5-9，溶液通過微孔濾膜過濾，再自濾器上加水至總量，取樣進行質量鑑定，合格後，按GMP要求分裝，包裝即得。
本發明製劑產品的理化性狀(1)室溫及非生理環境下為液體，生理環境下成為凝膠，黏度隨外應力的增加而降低。
(2)黏膜給藥後，能在黏膜表面形成凝膠，膠凝時間為5-300秒。
本發明眼用製劑適用於預防SARS及其它已知的利巴韋林有效的病症，如呼吸道合胞病毒(RSV)引起的病毒性肺炎與支氣管炎，流行性出血熱和拉沙熱的預防和治療。
用法本品滴於眼瞼、鼻腔或噴霧於咽喉處，每日2-3次，每次1-2滴，或遵醫囑。
本發明的利巴韋林黏膜給藥的在體凝膠製劑為一種室溫及非生理環境下成液體狀態，生理環境下呈凝膠的眼、口腔或鼻腔用製劑。其毒性低，刺激性小，生物相容性好，可提高患者依從性和耐受性。與常用黏膜給藥劑型相比有如下優點①本品室溫下為液體狀態，劑量容易準確控制、使用方便，且滴入眼內後易於鋪展與配置。②凝膠為水性基質，粘性適中，潤滑性好，對眼部無刺激性，且透明性好，不影響視線，使用後不留痕漬，因此不會影響美觀，使用舒適。③凝膠給藥與黏膜後，均勻鋪展，且粘度增大粘附在黏膜上，不易流失，從而使藥物在局部緩慢釋放，維持相對長的治療時間，增強預防與治療效果。④本發明的在體凝膠製劑在流變學上呈塑性或假塑性性質，隨切變應力增加而黏度降低，使用感覺舒適。
本發明的利巴韋林黏膜給藥的在體凝膠製劑動物藥效試驗如下以林巴韋林在體凝膠，加入1％的生物染色劑螢光素鈉，作為受試物。另取市售利巴韋林滴眼液，加入1％的螢光素鈉染色劑，作為對照物，進行兔眼黏膜給藥保留時間試驗。選取10隻健康成年白色家兔，將動物左眼的下眼瞼從眼球上輕輕拉開，取受試物0.1ml滴入結膜囊內，將上下眼瞼閉合10秒；右眼給予對照物，將上下眼瞼閉合10秒。測定家兔雙眼自藥品滴入眼內後至螢光素鈉在眼球表面和結膜囊內消失時間(紫外燈下觀察)。結果見表5-2表5-2兔眼給藥保留時間試驗結果(時間分鐘)編號1234578910受試物 50 55 50 50 60 55 50 50 55對照物 10 10 10 10 15 10 10 15 10以上實驗研究表明本品能顯著延長藥物在黏膜保留時間，藥物的使用次數可較同類黏膜給藥製劑減少，這樣既保證了預防和治療效果，降低藥物的毒副作用，又大大方便了患者。能應用於臨床，是一個很有效的預防SARS新藥，因此本發明黏膜給藥在體凝膠製劑具有廣闊的開發前景。
具體實施例方式
實施例1取注射用水39Kg，加利巴韋林0.25Kg，攪拌使溶解。取泊洛沙姆40710Kg，撒入上述溶液，靜置過夜，再加入苯扎氯銨0.005Kg，氯化鈉0.4Kg，攪拌溶解。用硼酸調節pH為6，溶液通過0.22μm微孔濾膜過濾，自濾器上加水至總量50Kg。取樣進行質量鑑定，合格後，按GMP要求分裝於滴眼用瓶中，包裝即得。
實施例2取注射用水45Kg，加利巴韋林0.05Kg，攪拌使溶解。取卡波姆0.15Kg，撒入上述溶液，靜置過夜，再加入苯扎溴銨0.005Kg，氯化鈉0.4Kg，攪拌溶解。用0.1N鹽酸調節pH為5，溶液通過0.22μm微孔濾膜過濾，自濾器上加水至總量50Kg，取樣進行質量鑑定，合格後，按GMP要求分裝於鼻用定量噴霧瓶中，包裝即得。
實施例3取注射用水45Kg，加利巴韋林0.5Kg，攪拌使溶解。取木質葡聚糖0.15Kg，撒入上述溶液，靜置過夜，再加入尼泊金甲酯0.015Kg及尼泊金丙酯0.015Kg，甘油0.4Kg，攪拌溶解。用0.1N氫氧化鈉調節pH為7。溶液通過0.22μm微孔濾膜過濾，自濾器上加水至總量50Kg。取樣進行質量鑑定，合格後在無菌環境下分裝於滴眼用瓶中，包裝即得。
實施例4取注射用水39Kg，加利巴韋林0.25Kg，攪拌使溶解。取泊洛沙姆40710Kg，撒入上述溶液，靜置過夜，再加入苯扎氯銨0.005Kg，氯化鈉0.4Kg，攪拌溶解。用硼酸調節pH為6，溶液通過0.22μm微孔濾膜過濾，自濾器上加水至總量50Kg。取樣進行質量鑑定，合格後，按GMP要求分裝口腔定量噴霧瓶中，包裝即得。
實施例5取注射用水45Kg，加利巴韋林0.05Kg，攪拌使溶解。取卡波姆0.15Kg，撒入上述溶液，靜置過夜，再加入苯扎溴銨0.005Kg，氯化鈉0.4Kg，攪拌溶解。用0.1N鹽酸調節pH為5，溶液通過0.22μm微孔濾膜過濾，自濾器上加水至總量50Kg，取樣進行質量鑑定，合格後，按GMP要求分裝於滴眼液瓶中，包裝即得。
權利要求
1.一種利巴韋林黏膜給藥的在體凝膠製劑，其特徵在於該製劑包括重量百分比計的下列組分組成利巴韋林 0.1-15凝膠基質 0.1-50抑菌劑 0.01-0.3等滲調節劑 0.1-10pH調節劑 調節製劑的pH值為5-9的量水 加至100％
2.根據權利要求1所述的一種利巴韋林黏膜給藥的在體凝膠製劑，其特徵在於其中所述的凝膠基質為泊洛沙姆407、卡波姆或木質葡聚糖。
3.要根據權利要求1所述的一種利巴韋林黏膜給藥的在體凝膠製劑，其特徵在於其中所述的抑菌劑為選自苯扎氯銨、苯扎溴銨或尼泊鉀、乙、丙酯中的一種或一種以上的混合物。
4.根據權利要求1所述的一種利巴韋林黏膜給藥的在體凝膠製劑，其特徵在於其中所述的等滲調節劑為選自氯化鈉、葡萄糖、甘露糖醇、甘油或丙二醇。
5.根據權利要求1所述的一種利巴韋林黏膜給藥的在體凝膠製劑，其特徵在於其中所述的pH調節劑為氫氧化鈉、鹽酸、硫酸、枸櫞酸、枸櫞酸鈉、硼酸、硼酸鈉或三乙醇胺。
6.根據權利要求1或2所述的凝膠基質，其特徵在於其中所述的泊洛沙姆407為聚氧乙烯聚氧丙烯醚[即α-氫-ω-羥聚(氧乙烯)a-聚(氧丙烯)b-聚(氧乙烯)c]嵌段共聚物，平均分子量為9840-14600。
7.一種如權利要求1所述的一種利巴韋林黏膜給藥的在體凝膠製劑的製備方法，其特徵在於該方法為按上述配方的稱量將利巴韋林攪拌溶解於水，再加入凝膠基質、抑菌劑、等滲調節劑，攪拌使溶解。用pH調節劑調節溶液pH值為5-9，溶液通過微孔濾膜過濾，再自濾器上加水至總量，取樣進行質量鑑定，合格後，按GMP要求分裝，包裝即得。
全文摘要
本發明屬於藥物製劑技術領域。本發明公開了一種利巴韋林黏膜給藥製劑。該製劑包括利巴韋林作為主要活性成分與凝膠基質、抑菌劑、等滲調節劑、pH調節劑與水組成的。本發明的製劑可用於眼、口腔或鼻腔、藥效試驗表明可用於預防SARS病毒。本發明提供了製備方法。
文檔編號A61K31/7042GK1452982SQ0312949
公開日2003年11月5日 申請日期2003年6月25日 優先權日2003年6月25日
發明者鄭梁元, 汪世瓊 申請人:上海興康醫藥研究開發有限公司