用靜脈內布洛芬治療患者的製作方法

2023-10-08 04:47:04 1

專利名稱：用靜脈內布洛芬治療患者的製作方法
用靜脈內布洛芬治療患者提供了通過靜脈內施用包含有效量的2-(4-異丁基苯基)丙酸的藥物組合物治療危重疾病患者的方法。2- (4-異丁基苯基)丙酸的國際非專有名是布洛芬，是具有206. 28的分子量和以下化學結構的公知抗炎藥物
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(默克索引第12版，n4925，第839頁)。布洛芬最初在19世紀60年代取得專利，現在作為通用名藥並且在商標名Motrin 、Advil⑧和Nuprin 之下出售，用於治療疼痛、炎症和發熱。美國食品和藥品監督管理局最近批准一種新的靜脈內施用的布洛芬製劑在商標名 Caldolor 之下出售。布洛芬容易以兩種對映體(R)-布洛芬和⑶-布洛芬的外消旋混合物((RS)-布洛芬)形式獲得。儘管( 對映體是生物活性形式，但大多數製品包含該外消旋混合物，因為(R)對映體被體內轉化成活性( 形式。為了簡單，此後術語「布洛芬」將用於指(R)對映體、(S)對映體或外消旋物中的任一個。儘管布洛芬具有許多勝過其他鎮痛藥如阿司匹林和撲熱息痛的優點，但它非常不易溶於水。因而，布洛芬的某些劑型尤其是注射液難以研製。幾篇美國專利已著手解決這個問題。例如，美國專利第4，309，421號顯示出描述了適於腸胃外施用的布洛芬和磷脂的水溶性複合物。美國專利第4，859，704和4，861，797號顯示出描述了用於製備液體布洛芬製劑的布洛芬鹼土金屬鹽的合成。其他美國專利顯示出通過製備具有鹼性胺基酸的布洛芬鹽作為活性藥物成分然後溶解該鹽以產生液體劑型來著手解決這個問題。例如，美國專利第5，200, 558號顯示出描述了 S(+)布洛芬的L胺基酸和D胺基酸 (包括精氨酸)鹽在多種劑型(包括注射溶液)中增強的鎮痛作用。美國專利第4，279，926 號顯示出描述了丙酸的鹼性胺基酸鹽用於緩解疼痛和治療炎性病症的用途。類似地，美國專利第5，463，117號顯示出描述了具有鹼性胺基酸的布洛芬鹽製品。最後，美國專利第 6，005, 005號顯示出描述了包含布洛芬和精氨酸的口服使用的液體組合物。美國專利第6，727，286B2號尤其描述了包含精氨酸和布洛芬的水溶液的藥物組合物(其中精氨酸與布洛芬的摩爾比小於1 1)及其製造方法。該專利還提供治療選自疼痛、炎症、發熱和/或被布洛芬緩解的其他病症的病症的方法，包括施用包含精氨酸和布洛芬的水溶液的藥物組合物，其中精氨酸與布洛芬的摩爾比小於1 1。美國專利第 6, 727, 286 B2號的整個內容通過引用在此併入本文。美國食品和藥品監督管理局最近批准一種新的靜脈內施用的布洛芬製劑，由 Cumberland Pharmaceuticals, Inc.在商標名 Caldolor 之下出售。Caldolor 包含活性成分布洛芬。如Caldolor 標籤所述，「每ImL溶液包含在注射水，USP中的IOOmg布洛
4芬。該產品還以0.92 1精氨酸布洛芬的摩爾比包含78mg/mL精氨酸。溶液pH為約 7. 4。」 Caldolor 是無菌的且預計僅用於靜脈內施用。Caldolor 具有抗炎、鎮痛和退熱活性。這樣，表明Caldolor 在成人中治療輕度到中度疼痛且作為阿片樣物質鎮痛劑的輔助藥治療中度到重度疼痛。400mg到SOOmg的 Caldolor⑧必要時每6小時靜脈內施用來治療疼痛。還表明Caldolor⑧用於減少成人發熱。400mg的Caldolor 靜脈內施用，接著必要時400mg每4至6小時或100_200mg每4 小時來治療發熱。本領域技術人員推定，非麻醉性鎮痛藥如布洛芬、阿司匹林和撲熱息痛(對乙醯氨基酚)的使用獨立地與血壓中度升高有關。包括布洛芬的NSAID可導致新高血壓的發病或已有高血壓的惡化。包括布洛芬的NSAID應在患有高血壓的患者中謹慎使用。在開始 NSAID治療期間和整個治療過程中應密切監測高血壓。這一發現對於公共健康具有重要關聯，因為這種類別的藥劑在美國廣泛使用。高血壓與心血管事件(例如，心臟病發作、心力衰竭、中風、動脈瘤)和腎衰竭的發病率增加有關。美國心臟協會稱高血壓為「沉默殺手」。7200萬20歲以上的美國人具有高血壓(大約三分之一的成人)，且他們中每年超過50，000死於高血壓。大多數具有高血壓的人不知道自己的情況。
發明概述本發明的一個目的是提供在有相應需要的患者中治療選自疼痛、炎症和發熱的至少一種病症的方法。本發明的另一個目的是提供用NSAID治療患者的方法。本發明的另一個目的是提供用NSAID以不引起血壓升高的方式治療患者的方法。 本發明的另一個目的是提供用NSAID以治療選自疼痛、炎症和發熱的至少一種病症而沒有升高患者的血壓(例如經平均動脈壓或「MPA」測量)的方式治療患者的方法。本發明的另一個目的是提供在具有增加的心血管事件風險的患者中治療選自疼痛、炎症和發熱的至少一種病症的方法。這些目的和其他目的是通過本發明實現的，本發明部分地涉及在有相應需要的患者中治療選自疼痛、炎症和發熱的至少一種病症的方法，該方法包括向患者施用靜脈內 NSAID(布洛芬)，以使所述患者的平均動脈壓在給藥間隔期間未從布洛芬劑量的靜脈內施用之前所測量的基線水平升高。本發明還部分地涉及在具有增加的心血管事件風險的患者中治療選自疼痛、炎症和發熱的至少一種病症的方法，該方法包括向患者靜脈內施用有效治療患者的選自疼痛、 炎症和發熱的至少一種病症的量的靜脈內布洛芬藥物組合物的劑量，該靜脈內NSAID(布洛芬)的劑量提供對患者的平均動脈壓的臨床相關作用，例如，平均動脈壓沒有升高或沒有統計學顯著地升高。在某些優選的實施方案中，NSAID是布洛芬且施用劑量是約IOOmg到約1600mg。在一些實施方案中，施用的布洛芬劑量選自lOOmg、150mg、200mg、250mg、300mg、350mg、400mg、 450mg、500mg、550mg、600mg、650mg、700mg、800mg、1000mg、1200mg、1400mg、1600mg、2400mg 和3200mg。在一些實施方案中，施用劑量選自100mg、200mg、400mg和800mg。在其中NSAID是布洛芬的某些優選的實施方案中，藥物組合物以每4到6小時約400mg到約800mg的劑量施用。在另外的優選實施方案中，方法還包括向患者長期施用另外劑量的NSAID(布洛芬)，直到選自疼痛、炎症和發熱的至少一種病症被令人滿意地治療。在另外的優選實施方案中，方法還包括在靜脈內施用NSAID的給藥方案期間有規律地測量患者的血壓。在某些實施方案中，方法包括使用第一給藥方案向危重疾病患者施用包含布洛芬的靜脈內藥物組合物，其中該第一給藥方案在危重疾病患者中產生了與通過使用布洛芬的第二給藥方案向非危重疾病患者施用靜脈內藥物組合物所產生的第二藥代動力學分布曲線大致等同的的第一藥代動力學分布曲線，其中該危重疾病患者的至少一種病症由此得到治療。在某些實施方案中，本發明還部分地涉及在接受加壓支持(pressor support)和機械通氣中的至少一種的有相應需要的患者中治療選自疼痛、炎症和發熱的至少一種病症的方法，該方法包括向患者施用有效治療足以達到該患者期望的Cmax和AUC的量的靜脈內 NSAID(布洛芬)藥物組合物，其中向危重疾病患者施用的靜脈內布洛芬劑量為當向非危重疾病患者群體施用時提供大致等同的Cmax和AUC的靜脈內布洛芬劑量的約兩倍，以使該劑量減輕危重疾病患者的選自疼痛、炎症和發熱的至少一種病症，並提供對該患者的平均動脈壓的臨床相關作用，例如，平均動脈壓沒有升高或沒有統計學顯著地升高。在此類實施方案中，藥物組合物以約400mg到約800mg的劑量每施用，藥物組合物以約400mg到約800mg 的劑量每4至6小時施用，以達到約20. 8 μ g/ml到約75 μ g/ml的平均Cmax。以約4小時至約6小時的給藥間隔以有效治療選自由疼痛、炎症和發熱組成的組的患者的至少一種病症的量。在某些實施方案中，本發明還部分地涉及在接受加壓支持和機械通氣中的至少一種的有相應需要的危重疾病患者中治療選自疼痛、炎症和發熱的至少一種病症的方法，該方法包括向危重疾病患者施用包含如下劑量布洛芬的靜脈內藥物組合物(i) IOOmg布洛芬以達到約8. 2 μ g/ml 士 6. 3的平均Cmax ；或(ii) 200mg布洛芬以達到約11. 5μ g/ml 士 2. 8 的平均Cmax ；或(iii)400mg布洛芬以達到約25. 7 μ g/ml 士8. 3的平均Cmax ；或(iv)800mg 布洛芬以達到約60 μ g/ml的80-125%內的平均Cmax，所述布洛芬劑量未對患者的平均動脈壓提供臨床相關作用，例如平均動脈壓沒有升高或沒有統計學顯著地升高。在一些實施方案中，第一給藥方案包括施用高於第二給藥方案中施用的任何布洛芬劑量的至少一種布洛芬劑量。在一些實施方案中，第一給藥方案包括短於第二給藥方案中使用的任何給藥間隔的給藥間隔。在一些實施方案中，通過向危重疾病患者施用布洛芬的第一給藥方案產生的第一藥代動力學分布曲線包括的一段時間的血漿濃度-時間曲線下面積(AUC)大致等同於通過向非危重疾病患者施用布洛芬的第二給藥方案產生的第二藥代動力學分布曲線的一段時間的AUC。在一些實施方案中，第一給藥方案包括施用大於第二給藥方案中向非危重疾病患者施用的劑量的布洛芬劑量，其中在第一給藥方案中施用的劑量是IOOmg至1600mg。在一些實施方案中，在第一給藥方案中施用的劑量選自100mg、150mg、200mg、250mg、300mg、 350mg、400mg、450mg、500mg、550mg、600mg、650mg、700mg、800mg、1000mg、1200mg、1400mg、 1600mg、M00mg和3200mg。在一些實施方案中，在第一給藥方案中施用的劑量選自lOOmg、
6200mg、400mg 禾口 800mgo在一些實施方案中，第一給藥方案包括短於第二給藥方案中使用的任何給藥間隔的給藥間隔。在一些實施方案中，至少一種病症是疼痛。在一些實施方案中，至少一種病症是炎症。在一些實施方案中，至少一種病症是發熱。在一些實施方案中，藥物組合物是精氨酸和布洛芬的水溶液。在一些實施方案中，精氨酸與布洛芬的摩爾比選自小於或等於1 1、小於或等於 0.99 1、小於或等於0.98 1、小於或等於0.97 1、小於或等於0.96 1、小於或等於 0.95 1、小於或等於0.94 1、小於或等於0.93 1、小於或等於0.92 1、小於或等於 0.91 1、小於或等於0.90 1、小於或等於0.60 1。在一些實施方案中，藥物組合物是 Caldolor ⑧。在一些實施方案中，向危重疾病患者施用第一給藥方案將選自疼痛、炎症和發熱的至少一種病症減輕至與施用第二給藥方案的非危重疾病患者達到的選自疼痛、炎症和發熱的至少一種病症的減輕的程度大致等同。本發明還涉及在有相應需要的危重疾病患者中治療選自疼痛、炎症和發熱的至少一種病症的方法，該方法包括以約400mg至約800mg的劑量每4至6小時向危重疾病患者施用靜脈內布洛芬藥物組合物，以達到約20. 8 μ g/ml到約75 μ g/ml的平均Cmax。在某些優選的實施方案中，方法還包括以約400mg至約800mg的劑量每4至6小時向危重疾病患者施用靜脈內布洛芬藥物組合物，以達到約36. 8 μ g. h/ml到約117. 5 μ g. h/ml的平均AUC。本發明還涉及在有相應需要的危重疾病患者中治療選自疼痛、炎症和發熱的至少一種病症的方法，該方法包括向危重疾病患者施用足以達到那些患者期望的Cmax和AUC的量的靜脈內布洛芬藥物組合物，其中向危重疾病患者施用的靜脈內布洛芬劑量為當向非危重疾病患者群體施用時提供大致等同的Cmax和AUC的靜脈內布洛芬劑量的約兩倍，以使該劑量減輕危重疾病患者的選自疼痛、炎症和發熱的至少一種病症。如本文所用的術語「治療(treat) 」、「治療(treating) 」或「治療(treatment) 」是指向已表現、過去表現和/或具有表現可通過布洛芬的施用而減輕或緩解的疾病或病症的至少一種症狀的風險的個體施用布洛芬。這些疾病和病症的實例包括疼痛、炎症和發熱。
附圖簡述

圖1顯示在危重疾病患者與非危重疾病患者中施用IOOmg IVIb (intravenous ibuprofen，靜脈內布洛芬)後的平均布洛芬血漿濃度(0_4小時)。圖2顯示在危重疾病患者與非危重疾病患者中施用200mg IVIb後的平均布洛芬血漿濃度(0-4小時)。圖3顯示在危重疾病患者與非危重疾病患者中施用400mg IVIb後的平均布洛芬血漿濃度(0-4小時)。圖4顯示按層級(stratum)的溫度隨時間的變化，400mg 1Mb對安慰劑。圖5是提供在實施例1的研究中獲得的危重疾病患者的平均動脈壓(MAP)的概要的表。圖6是提供在實施例1的研究中獲得的非危重疾病患者的平均動脈壓(MAP)的概要的表。
圖7圖解描繪了實施例1的危重疾病患者的48小時MAP。圖8圖解描繪了實施例1的非危重疾病患者的48小時MAP。圖9顯示實施例3中IVrt與安慰劑在危重疾病患者中的平均溫度的差異。本文提供了在有相應需要的危重疾病患者中治療選自疼痛、炎症和發熱的至少一種病症的方法。
發明詳述本發明部分地涉及以治療選自疼痛、炎症和發熱的至少一種病症且沒有在這些患者中引起血壓升高(例如經平均動脈壓測量)、高血壓的惡化、或新的高血壓發病的方式在患者中施用靜脈內NSAID。由於以下事實，這是出人意料的充分證明用包括布洛芬的 NSAID治療可導致在已施用NSAID的患者中新的高血壓的發病或高血壓的惡化。在某些優選的實施方案中，NSAID(布洛芬)的劑量提供對患者的平均動脈壓的臨床相關作用，例如， 平均動脈壓沒有升高或沒有統計學顯著地升高。在某些實施方案中，患者是危重疾病患者。「危重疾病」患者是接受血管加壓藥支持(vasopressor support)、機械通氣、正在例如醫院的危重監護病房(「ICU」)接受治療、 正被施用大量血液產品尤其是壓積紅細胞(packed red cell)、正經歷透析尤其是連續的靜脈-靜脈血液過濾、正接受多種抗生素或插入肺動脈導管或插入動脈血壓導管。危重疾病患者的這些標準只是示例性的，且本領域技術人員將理解處於危重狀態的患者的其他標記是可能的並且應認為被本文所用的術語「危重疾病，，涵蓋。如本文所用的，接受「血管加壓藥支持」的患者是指不能保持足夠的血壓所以用血管加壓藥進行治療以升高患者血壓的患者。血管加壓藥支持藥劑的實例包括去甲腎上腺素(例如在商標名Levophed 之下出
佳)
口乂 O本文描述的某些方法包括向患者施用包括布洛芬的靜脈內藥物組合物。布洛芬的靜脈內藥物組合物包括適於經任何靜脈內方法(包括推注)向患者施用的任何製劑。在一些實施方案中，輸注速率使得劑量經約30分鐘的時間段施用。在一些實施方案中，輸注速率使得劑量經小於30分鐘的時間段施用。在一些實施方案中，輸注速率使得劑量經大於30 分鐘的時間段施用。在本文所述的治療方法的可選擇的實施方案中，將包括布洛芬的藥物製劑經注射法施用給患者。在此類實施方案中，布洛芬的藥物製劑是適於經注射法施用給患者的製劑。 適合的注射法除了靜脈內注射之外還包括動脈內輸注、肌內注射、經皮注射和皮下注射。用於靜脈內施用的合適載體包括但不限於生理鹽水或磷酸鹽緩衝鹽水(PBS)以及包含增溶劑的溶液，所述增溶劑如葡萄糖、聚乙二醇和聚丙二醇及其混合物。製劑可包括水性媒介物。水性媒介物包括例如但不限於氯化鈉注射液、林格氏注射液、等滲葡萄糖注射液、無菌水注射液、葡萄糖和乳酸鹽林格氏注射液(Lactated Ringers Injection)。非水性腸胃外媒介物包括例如但不限於植物來源的不揮髮油、棉籽油、玉米油、芝麻油和花生油。抑制細菌或抑制真菌濃度的抗微生物劑必須被添加到包裝在多劑量容器中的腸胃外製品中，其包括苯酚或甲酚、汞製劑、苯甲醇、三氯叔丁醇、對羥基苯甲酸甲酯和對羥基苯甲酸丙酯、硫柳汞、苯扎氯銨和苄索氯銨。等滲劑包括例如但不限於 氯化鈉和葡萄糖。緩衝液包括磷酸鹽和檸檬酸鹽。抗氧化劑包括硫酸氫鈉。局部麻醉劑包括鹽酸普魯卡因。懸浮劑和分散劑包括羧甲基纖維素鈉、羥丙基甲基纖維素和聚乙烯吡咯
8酮。乳化劑包括聚山梨酯80(TWEEN 80)。金屬離子的多價螯合劑或螯合劑包括EDTA。藥物載體還包括例如但不限於作為與水混溶的媒介物的乙醇、聚乙二醇和丙二醇以及用於 PH調節的氫氧化鈉、鹽酸、檸檬酸或乳酸。通常，治療有效劑量被配製成包含至少約0. 1 % w/w直至約90% w/w或更多，例如大於的布洛芬濃度。如本文所用的「給藥方案」是指用於向患者施用包含布洛芬的靜脈內藥物製劑的計劃。在一些實施方案中，給藥方案包括給藥量和給藥間隔。在一些實施方案中，給藥方案還包括給藥持續時間。如本文所用的「給藥持續時間」是指施用某一劑量所經過的時間段。 例如，如果施用包含400mg布洛芬的藥物組合物的量經過30min的給藥持續時間，並且每6 小時開始劑量的施用，那麼給藥方案是每六小時400mg，經30分鐘施用。在一些實施方案中，給藥持續時間被簡單定義為每六小時400mg。在本文所述的一些實施方案中，用於危重疾病患者的給藥方案被定義為在危重疾病患者中產生第一藥代動力學分布曲線的劑量方案，該第一藥代動力學分布曲線大致等同於通過向非危重疾病患者施用布洛芬的第二給藥方案所產生的第二藥代動力學分布曲線。 如本文所用的，如果兩個藥代動力學分布曲線被這兩個分布曲線之間大致等同的至少一個參數限定，那麼這兩個藥代動力學分布曲線是「大致等同的」。此類參數的非限制性實例包括血漿濃度時間曲線下面積(AUC)和在施用劑量後達到的最大血漿濃度(Cmax)。在一些實施方案中，如果兩個藥物動力學參數中較低值是較高值的大於70%、大於75%、大於80%、大於85%、大於90%、大於95%、大於96%、大於97%、大於98%或大於99 %，那麼這兩個藥代動力學參數是大致等同的。通過確定接受第一給藥方案的患者群體中的平均藥代動力學分布曲線，確定接受第二給藥方案的患者群體中的平均藥代動力學分布曲線，然後比較這兩個群體給藥方案來比較兩個給藥方案的藥代動力學分布曲線。在本說明書和權利要求中使用的表示成分的數量、反應條件等等的所有數字應理解為在所有情況下被術語「約」修飾。據此，除非作相反指示，否則在本說明書和附屬權利要求中列出的數字參數是可根據本發明尋求獲得的期望特性而變化的近似值。最低限度上且不試圖限制等同原則應用於權利要求的範圍，每個數值參數應按照有效數字的數目和普通的約數法來解釋。本發明涵蓋了由通常的FDA標準所限定的與Caldolor 製劑生物等價 (bioequivalent)的布洛芬的靜脈內製劑的使用和本文公開的施用。具體地說，本發明涵蓋了展示本文涵蓋的用於施用靜脈內布洛芬(Caldolor )的Cmax值和AUC值的80-125% 內的至少一個Cmax分布曲線和AUC分布曲線的製劑和方法。因而，在某些實施方案中，本發明涉及在接受例如加壓支持和機械通氣中的至少一種的有相應需要的危重疾病患者中治療選自疼痛、炎症和發熱的至少一種病症的方法， 該方法包括以約400mg到約SOOmg的劑量每4至6小時向危重疾病患者施用靜脈內布洛芬藥物組合物，以達到約20. 8 μ g/ml到約75 μ g/ml的平均Cmax。通過計算實施例1中獲得的約沈(25. 7) μ g/ml的Cmax值的80 %獲得20. 8 μ g/ml的平均Cmax值。通過計算由實施例2-3估計的約60 μ g/ml的Cmax值的125%獲得約75 μ g/ml的平均Cmax值。(參見 076 段)。
9頁在某些優選的實施方案中，方法還包括以約400mg到約800mg的劑量每4至6小時向危重疾病患者施用靜脈內布洛芬藥物組合物，以達到約36. 8 μ g. h/ml到約117. 5 μ g. h/ml的平均AUC。通過計算實施例1中獲得的約46 (45. 937) μ g. h/ml AUC值的80%獲得 36. 8 μ g. h/ml的平均AUC值。通過計算由實施例2-3估計的約94 μ g. h/ml的125%獲得 117. 5 μ g. h/ml 的平均 AUC 值。(參見 076 段)。本發明還涉及在接受加壓支持和機械通氣中的至少一種的有相應需要的危重疾病患者中治療選自疼痛、炎症和發熱的至少一種病症的方法，該方法包括以足以達到那些患者期望的Cmax和AUC的量向危重疾病患者施用靜脈內布洛芬藥物組合物，其中向危重疾病患者施用的靜脈內布洛芬劑量為當向非危重疾病患者群體施用時提供大致等同的Cmax 和AUC的靜脈內布洛芬劑量的約兩倍，以使該劑量減輕危重疾病患者的選自疼痛、炎症和發熱的至少一種病症。在這種方法的某些優選實施方案中，向危重疾病患者施用的靜脈內布洛芬的劑量是200mg並且提供了 11. 5 μ g/ml的約80%至約125%內的平均Cmax。在這種方法某些另外的優選實施方案中，向危重疾病患者施用的靜脈內布洛芬的劑量是200mg並且提供了 19.6μβ.νπι1的約80%至約125%內的平均(AUC)0_4。在這種方法的某些優選實施方案中，向危重疾病患者施用的靜脈內布洛芬的劑量是400mg並且提供了 25. 7 μ g/ml 的約80%至約125%內的平均Cmax。在這種方法某些另外的優選實施方案中，向危重疾病患者施用的靜脈內布洛芬的劑量是400mg並且提供了 45. 9μ g. h/ml的約80%至約125% 內的平均(AUC)0-4。在這種方法的其他實施方案中，向危重疾病患者施用的靜脈內布洛芬的劑量是800mg並且提供了 60 μ g/ml的約80%至約125%內的平均Cmax。在這種方法某些另外的優選實施方案中，向危重疾病患者施用的靜脈內布洛芬的劑量是SOOmg並且提供了 94 μ g. h/ml 的約 80% 至約 125% 內的平均(AUC) 0_t。本發明還涉及在接受加壓支持和機械通氣中的至少一種的有相應需要的危重疾病患者中治療選自疼痛、炎症和發熱的至少一種病症的方法，該方法包括向危重疾病患者施用包含如下劑量布洛芬的靜脈內藥物組合物(i) IOOmg布洛芬以達到約8. 2 μ g/ ml 士 6. 3的平均Cmax ；或(ii) 200mg布洛芬以達到約11. 5μ g/ml 士 2. 8的平均Cmax ；或 (iii)400mg布洛芬以達到約25. 7 μ g/ml 士8. 3的平均Cmax ；或(iv) 800mg布洛芬以達到約60 μ g/ml的80-125%內的平均Cmax。在這種方法的某些優選實施方案中，布洛芬的劑量在IOOmg布洛芬劑量產生約16. lyg. h/ml士 14. 6的平均血漿濃度-時間曲線下面積 (AUC) 0-4 ；在200mg布洛芬劑量產生約19. 6 μ g. h/ml 士7. 0的平均血漿濃度-時間曲線下面積(AUC) 0-4 ；在400mg布洛芬劑量產生約45. 9 μ g. h/ml 士 16. 2的平均血漿濃度-時間曲線下面積(AUC) 0-4 ；或在800mg布洛芬劑量產生約94 μ g. h/ml的80-125%內的平均血漿濃度-時間曲線下面積(AUC) 0-t。在這種方法的某些優選實施方案中，向危重疾病患者施用的靜脈內布洛芬的劑量是200mg並且提供了 11. 5 μ g/ml的約80%至約125%內的平均Cmax。在這種方法某些另外的優選實施方案中，向危重疾病患者施用的靜脈內布洛芬的劑量是200mg並且提供了 19. 6 μ g. h/ml 的約 80%至約 125% 內的平均(AUC)0-4 以下實例代表前述發現的具體實施方案，但不代表本發明的整個範圍。 實施例1在通過疾病嚴重度(危重疾病對非危重疾病)分層級(stratify)的住院患者中進行此項研究。將危重疾病患者限定為接受血管加壓藥支持和/或機械通氣。患者接受指示劑量的靜脈內布洛芬(Caldolor )。為有資格入選本研究，研究中的患者滿足以下所有標準住院；具有新的(不長時間，在過去7天內)發熱的發病，藉助大於或等於101.0下(38. 3°C )的溫度證明發熱(優選的溫度測量方法是體核(core)。如果使用非體核途徑，應通過另外的測量途徑證實體溫測量；在隨機化之前即刻使用的溫度測量途徑在給藥之前立即使用且用於治療期間的所有溫度測量)；具有充足的靜脈內進入機會(intravenous access)；並且理解和遵守研究要求。在隨機化的時間，基於患者病症的嚴重度(危重疾病或非危重疾病)對隨機化進行分層級。被隨機化的受試者中至少33%是危重疾病受試者(在醫院中因為呼吸衰竭需要機械通氣，因為低血壓需要加壓支持，或二者都需要)，並且至少33%不是危重疾病受試者。測試產品、劑量和施用方式是靜脈內布洛芬100mg、200mg或400mg，靜脈內；參照產品、劑量和施用方式是生理鹽水，100ml，靜脈內。治療持續時間是6個劑量，每4小時一個劑量。在基線和 0. 5、1、1· 5、2、2· 5、3、3· 5、4、6、8、10、12、14、16、18、20、22 和 24 小時從受試者的亞組(η = 98)中獲得血漿布洛芬水平用於藥代動力學分析。對評價靜脈內布洛芬 (IVIb)治療非危重疾病住院患者和危重疾病住院患者的發熱的療效的數據集分析揭示了在藥代動力學和對降低溫度的治療作用上的差異。當與非危重疾病患者相比較時，在危重疾病患者中的所有IWb劑量的Cmax和AUC被顯著降低，而藥代動力學在兩個患者群體中仍是一級。表1呈現了由該研究中註冊的患者按IVrt劑量水平和層級測定的概括的藥代動力學參數。
表1 按I^b劑量水平和層級的藥代動力學參數概括
1權利要求
1.一種在有相應需要的人患者中治療選自疼痛、炎症和發熱的至少一種病症的方法， 所述方法包括向人患者施用有效治療所述患者的選自由疼痛、炎症和發熱組成的組的至少一種病症的量的靜脈內布洛芬藥物組合物，以使所述患者的平均動脈壓在給藥間隔期間未從所述布洛芬藥劑的靜脈內施用之前測量的基線水平升高。
2.如權利要求1所述的方法，所述方法還包括以約IOOmg到約SOOmg的劑量以約4小時到約6小時的給藥間隔施用所述布洛芬。
3.如權利要求2所述的方法，其中所述患者患有危重疾病，所述方法還包括以約400mg 到約SOOmg的劑量每4到6小時施用所述布洛芬，以達到約20. 8 μ g/ml到約75 μ g/ml的平均Cmax。
4.如權利要求3所述的方法，所述方法還包括以約400mg到約SOOmg的劑量每4到 6小時向所述危重疾病患者施用靜脈內布洛芬藥物組合物，以達到約36. 8 μ g. h/ml到約 117. 5 μ g. h/ml 的平均 AUC。
5.如權利要求1所述的方法，其中所述藥物組合物是精氨酸和布洛芬的水溶液。
6.如權利要求5所述的方法，其中精氨酸與布洛芬的摩爾比選自小於或等於1 1、小於或等於0.99 1、小於或等於0.98 1、小於或等於0.97 1、小於或等於0.96 1、小於或等於0.95 1、小於或等於0.94 1、小於或等於0.93 1、小於或等於0.92 1、小於或等於0.91 1、小於或等於0.90 1、小於或等於0.60 1。
7.一種治療人患者的方法，所述方法包括向所述患者施用有效治療患者的選自疼痛、 炎症和發熱的至少一種病症並且未向所述患者提供統計學顯著的平均動脈壓的升高的量的靜脈內布洛芬藥物組合物。
8.如權利要求7所述的方法，其中所述人患者患有危重疾病，所述方法還包括向所述患者施用為向非危重疾病患者群體施用時提供大致等同的Cmax和AUC的靜脈內布洛芬劑量的約兩倍的靜脈內布洛芬劑量。
9.如權利要求8所述的方法，其中向所述危重疾病患者施用的靜脈內布洛芬劑量是 400mg並提供25. 7 μ g/ml的約80%至約125%內的平均Cmax。
10.如權利要求8所述的方法，其中向所述危重疾病患者施用的靜脈內布洛芬劑量是 400mg並提供45. 9 μ g. h/ml的約80%至約125%內的平均(AUC)。_4。
11.如權利要求8所述的方法，其中向所述危重疾病患者施用的靜脈內布洛芬劑量是 800mg並提供60 μ g/ml的約80%至約125%內的平均Cmax。
12.如權利要求8所述的方法，其中向所述危重疾病患者施用的靜脈內布洛芬劑量是 800mg並提供94 μ g. h/ml的約80%至約125%內的平均(AUC)。_t。
13.如權利要求7所述的方法，其中向所述患者施用的劑量是IOOmg至1600mg。
14.如權利要求7所述的方法，其中在第一給藥方案中施用的布洛芬劑量選自lOOmg、 150mg、200mg、250mg、300mg、350mg、400mg、450mg、500mg、550mg、600mg、650mg、700mg、 800mg、lOOOmg、1200mg、1400mg、1600mg、2400mg 和 3200mg。
15.如權利要求7所述的方法，其中在第一給藥方案中施用的布洛芬劑量選自100mg、 200mg、400mg 禾口 800mgo
16.如權利要求7所述的方法，所述方法還包括以選自由以下組成的組的給藥間隔向所述患者施用布洛芬劑量約每4小時、約每6小時、以及大於每6小時。
17.如權利要求7所述的方法，所述方法還包括施用作為精氨酸和布洛芬的水溶液的藥物組合物。
18.一種在有相應需要的危重疾病患者中治療選自疼痛、炎症和發熱的至少一種病症的方法，所述方法包括向危重疾病患者施用包含如下劑量的布洛芬的靜脈內藥物組合物 (i) IOOmg布洛芬以達到約8. 2μ g/ml 士 6. 3的平均Cmax ；或(ii) 200mg布洛芬以達到約 11. 5μ g/ml 士 2. 8的平均Cmax ；或(iii) 400mg布洛芬以達到約25. 7 μ g/ml 士8. 3的平均 Cmax ；或(&)80011^布洛芬以達到約6(^8/1111的80-125%內的平均Cmax，所述劑量的布洛芬未向所述患者提供統計學顯著的平均動脈壓升高。
19.如權利要求5所述的方法，其中所述危重疾病患者是接受選自由以下組成的組的治療的患者血管加壓藥支持；機械通氣；正在危重監護病房接受治療；正被施用大量血液產品；正經歷透析；正接受多種抗生素；插入肺動脈導管或動脈血壓導管；以及前述任何一種的組合。
20.如權利要求8所述的方法，其中所述危重疾病患者是接受選自由以下組成的組的治療的患者血管加壓藥支持；機械通氣；正在危重監護病房接受治療；正被施用大量血液產品；正經歷透析；正接受多種抗生素；插入肺動脈導管或動脈血壓導管；以及前述任何一種的組合。
21.如權利要求18所述的方法，其中所述危重疾病患者是接受選自由以下組成的組的治療的患者血管加壓藥支持；機械通氣；正在危重監護病房接受治療；正被施用大量血液產品；正經歷透析；正接受多種抗生素；插入肺動脈導管或動脈血壓導管；以及前述任何一種的組合。
22.—種在具有增加的心血管事件風險的危重疾病患者中治療選自疼痛、炎症和發熱的至少一種病症的方法，所述方法包括向危重疾病患者靜脈內施用有效治療所述危重疾病患者的選自疼痛、炎症和發熱的至少一種病症的量的靜脈內布洛芬藥物組合物劑量，所述靜脈內布洛芬劑量未向所述患者提供統計學顯著的平均動脈壓的升高。
全文摘要
治療有相應需要的患者的方法，所述方法包括向危重疾病患者施用有效治療選自疼痛、炎症和發熱的患者的至少一種病症並在給藥間隔期間提供對該患者的平均動脈壓的臨床相關作用的量的包含布洛芬的靜脈內藥物組合物，所述臨床相關作用包括平均動脈壓沒有升高或沒有統計學顯著地升高。
文檔編號A61K31/19GK102469781SQ201080036089
公開日2012年5月23日 申請日期2010年5月25日 優先權日2009年7月15日
發明者利奧·帕夫利夫, 艾米·迪克斯·羅克 申請人:坎伯蘭醫藥品股份有限公司