17α-羥基黃體酮的合成方法

2023-10-16 22:45:09 1

17α-羥基黃體酮的合成方法
【專利摘要】本發明公開了一種17α-羥基黃體酮的合成方法，以4-雄烯-二酮為起始原料，經丙酮氰醇氰基化，用原甲酸三乙酯和乙醇保護3位羰基，用乙烯基丁醚保護17位羥基，經格氏反應後，水解，生成17α-羥基黃體酮。本發明能夠降低成本，減少環境汙染，並且縮短反應時間，簡化工業生產後處理過程，大大節省生產時間和成本，提高產能，便於工業化實施。本發明與傳統工藝相比，具有原料成本低、方法簡便、收率高、選擇性好、反應條件溫和、汙染小，能夠適用於工業化生產的特點，方法穩定，容易實現。
【專利說明】17 α-羥基黃體酮的合成方法【技術領域】
[0001]本發明涉及一種留體激素藥物的合成方法，具體涉及一種17 α-羥基黃體酮的合成方法。
【背景技術】
[0002]17 α -羥基黃體酮(C21H3003)是在合成糖皮質激素和性類固醇過程中產生的一種C-21內源性孕激素，可以在17 α -羥化酶作用下由孕酮轉化，或者在3 β -羥類固醇脫氫酶(3 β -HSD)作用下由17 α -羥孕烯醇酮轉化，主要產生於腎上腺皮質，部分產生於性腺。
[0003]目前，17α-羥基黃體酮主要是以薯蕷皂素、劍麻皂素和番麻皂素為原料，經開環、乙醯化、氧化、水解、環氧化、氧化、加成、催化氫化等反應來製備。這種製備方法存在環境汙染嚴重、合成步驟繁瑣、反應過程危險、產率低等缺點。而且，隨著薯蕷資源日漸枯竭，甾體藥物工業不得不尋求新原料。
[0004]現在，已經可以通過微生物降解膽固醇和植物留醇，成功合成4-雄烯-二酮，促進以4-雄烯-二酮為起始原料合成17 α -羥基黃體酮。首先是在4-雄烯-二酮的17位羰基進行加成，獲得氰醇產物，進一步用丙二醇對3位羰基進行保護，隨後利用金屬試劑對腈基進行加成，最後經酸性水解獲得目標產物17α -羥基黃體酮。其反應式如下:
【權利要求】
1.一種17 α -羥基黃體酮的合成方法，其特徵在於:以4-雄烯-二酮為起始原料，經丙酮氰醇氰基化，用原甲酸三乙酯和乙醇保護3位羰基，用乙烯基丁醚保護17位羥基，經格氏反應後，水解，生成17 α -羥基黃體酮。
2.根據權利要求1所述的17α -羥基黃體酮的合成方法，其特徵在於:所述合成方法包括以下步驟: 第一步，向混合有4-雄烯-二酮、甲醇的弱鹼性溶液中加入丙酮氰醇，利用丙酮氰醇對4-雄烯-二酮(I)的羰基進行氰基化，生成化合物17 α -羥基-17 β -氰基雄留_4_烯_3_酮(II)；
3.根據權利要求1所述的17α -羥基黃體酮的合成方法，其特徵在於:所述第一步中的弱鹼性溶液為碳酸鈉、碳酸鉀或氫氧化鈉溶液。
4.根據權利要求1所述的17α -羥基黃體酮的合成方法，其特徵在於:所述第二步生成化合物(III)的過程中，先在25±5°C反應，再慢慢升溫到35±5°C恆溫。
5.根據權利要求1所述的17α -羥基黃體酮的合成方法，其特徵在於:所述第三步對化合物(III)進行甲基化格氏反應時，反應溫度為80±5°C，時間15小時。
6.根據權利要求1所述的17α -羥基黃體酮的合成方法，其特徵在於:所述第三步對化合物(III)進行水解的溫度為40±5°C，水解時間為2小時以上。
【文檔編號】C07J7/00GK103910775SQ201410122609
【公開日】2014年7月9日 申請日期:2014年3月31日 優先權日:2014年3月31日
【發明者】徐潤星, 張學忠 申請人:仙居縣圃瑞藥業有限公司