含有烴基硼酸絡合物的抗生素和使用方法

2023-07-18 13:16:06

專利名稱：含有烴基硼酸絡合物的抗生素和使用方法
技術領域：
本發明涉及抗生素且涉及抗細菌和抗真菌化合物及其用途的領域。本發明也提供用於製備和使用所述抗生素及其醫藥組合物的方法。
背景技術：
現代醫學的一個標誌是與細菌和真菌感染有關的發病率和死亡率有所降低。然而，常規抗生素的濫用和感染性細菌群體的自然選擇導致多數細菌感染物對多數抗生素藥劑製劑的各種程度抗藥性的發展。在諸如MRSA(耐多藥葡萄球菌A)的嚴重病例中，一種或僅少數抗生素是目前有效的。另外，免疫缺陷綜合症的存在導致條件性感染的額外發病從而需要加強抗生素治療。
因此，不斷需要新的醫療技術、更有效的抗生素化合物，尤其是用於治療對目前可獲得的療法有抗力的細菌感染。

發明內容
一方面，本發明涉及抗生素化合物。本發明的抗生素化合物為烴基硼酸酯衍生物，尤其是烴基硼酸絡合物，且包括諸如羥基喹啉、吡啶羧酸和咪唑衍生物的化合物。
本發明也提供了作為醫藥組合物的抗生素化合物，所述組合物可投予動物，最優選的是人類，用來治療細菌或真菌病原學的疾病或免疫受損或虛弱狀態的動物(最優選的是人類)體內細菌或真菌機會性感染。
在優選的實施例中，本發明的化合物為那些具有本文揭示的優選取代基的由式1或式2所給出結構的化合物。
本發明也提供了用於製備抗生素化合物及其醫藥組合物的方法，及使用所述抗生素來治療的方法。本發明的抗生素化合物和醫藥組合物的套件和封裝實施例也涵蓋於其中。
本發明也涉及使用本文所揭示的抗生素化合物來治療感染(優選的為細菌及/或真菌感染)的方法。
具體實施例方式
本發明提供用於治療及/或預防細菌感染的抗生素，尤其是抗細菌和抗真菌化合物。
本發明包含具有下式結構的化合物 或 式1 式2其中B為硼，O為氧，m為0、1或2，其中R*和R**各自獨立選自經取代或未經取代的烷基(C1-C4)、經取代或未經取代的環烷基(C3-C6)、經取代或未經取代的乙烯基、經取代或未經取代的炔基、經取代或未經取代的苄基、經取代或未經取代的苯基及經取代或未經取代的雜環，且其中z為0或1且當z為1時，A為CH、CR10或N，且其中D為N、CH或CR12，且其中E為H、OH、烷氧基或N-(嗎啉基)乙氧基且其中r為1或2，且其中當r為1時，G為＝O(雙鍵氧)且當r為2時，各G獨立為H、甲基、乙基或丙基，其中R12選自(CH2)kOH(其中k＝1、2或3)、CH2NH2、CH2NH-烷基、CH2N(烷基)2、CO2H、CO2烷基、CONH2、OH、烷氧基、芳氧基、SH、S-烷基、S-芳基、SO2烷基、SO3H、SCF3、CN、滷素、CF3、NO2、NH2、2*-氨基，3*-氨基，NH2SO2及CONH2，且其中J為CR10或N且其中R9、R10及R11各自獨立選自由如下各物組成的群氫、烷基、(CH2)nOH(n＝1至3)、CH2NH2、CH2NH烷基、CH2N(烷基)2、滷素、CHO、CH＝NOH、CO2H、CO2-烷基、S-烷基、SO2-烷基、S-芳基、NH2、烷氧基、CF3、SCF3、NO2、SO3H及OH，包含其鹽，尤其是所有醫藥學上可接受的鹽。
在式1或2的優選實施例中，R*和R**中之一是經取代或未經取代的烷基(C1-C4)或R*和R**各自為經取代或未經取代的烷基(C1-C4)。
在式1或2的優選實施例中，R*和R**中之一是經取代或未經取代的環烷基(C3-C6)或R*和R**各自為經取代或未經取代的環烷基(C3-C6)。
在式1或2的優選實施例中，R*和R**中之一是經取代或未經取代的乙烯基或R*和R**各自為經取代或未經取代的乙烯基。在另一優選實施例中，所述乙烯基具有如下結構 其中R1、R2及R3各自獨立選自由如下各物組成的群氫、烷基、芳基、經取代的芳基、苄基、經取代的苄基，(CH2)kOH(其中k＝1、2或3)、CH2NH2、CH2NH-烷基、CH2N(烷基)2、CO2H、CO2烷基、CONH2，、S-烷基、S-芳基、SO2烷基、SO3H、SCF3、CN、滷素、CF3及NO2。
在式1或2的優選實施例中，R*和R**中之一是經取代或未經取代的炔基或R*和R**各自為經取代或未經取代的炔基。在其另一優選實施例中，炔基具有如下結構 其中R1選自由如下各物組成的群氫、烷基、芳基、經取代的芳基、苄基、經取代的苄基、(CH2)kOH)(其中k＝1、2或3)、CH2NH2、CH2NH-烷基、H2N(烷基)2、CO2H、CO2烷基、CONH2、S-烷基、S-芳基、SO2烷基、SO3H、SCF3、CN、滷素、CF3及NO2。
在式1或2的優選實施例中，R*和R**中之-是經取代或未經取代的苯基或R*和R**各自為經取代或未經取代的苯基。在其另一優選實施例中，苯基具有如下結構 其中R4、R5、R6、R7及R8各自獨立選自由如下各物組成的群氫、烷基、芳基、經取代的烷基、苄基、經取代的苄基、(CH2)kOH(其中k＝1、2或3)、CH2NH2，、CH2NH-烷基、CH2N(烷基)2、CO2H、CO2烷基、CONH2、CONH烷基、CON(烷基)2、OH、烷氧基、芳氧基、SH、S-烷基、S-芳基、SO2烷基、SO3H、SCF3、CN、滷素、CF3、NO2、NH2、2°-氨基、3°-氨基、NH2SO2、OCH2CH2NH2、OCH2CH2NH烷基、OCH2CH2N(烷基)2、唑烷-2-基或經烷基取代的唑烷-2-基。
在式1或2的優選實施例中，R*和R**中之一是經取代或未經取代的苄基或R*和R**各自為經取代或未經取代的苄基。在其另一優選實施例中，苄基具有如下結構 其中R4、R5、R6、R7及R8各自獨立選自由如下各物組成的群烷基、芳基、經取代的芳基、苄基、經取代的苄基、(CH2)kOH(其中k＝1、2或3)、CH2NH2、CH2NH-烷基、CH2N(烷基)2、CO2H、CO2烷基、CONH2、CONH烷基、CON(烷基)2、OH、烷氧基、芳氧基、SH、S-烷基、S-芳基、SO2烷基、SO3H、SCF3、CN、滷素、CF3、NO2、NH2、2°-氨基、3°-氨基、NH2SO2、OCH2CH2NH2、OCH2CH2NH烷基、OCH2CH2N(烷基)2、唑烷-2-基或經烷基取代的唑烷-2-基。
在式1或2的優選實施例中，R*和R**中之一是經取代或未經取代的雜環或R*和R**各自為經取代或未經取代的雜環。在其另一優選實施例中，所述雜環具有如下結構 或 其中X＝CH＝CH，N＝CH、NR13(其中R13＝H、烷基、芳基、或苄基)、O或S且其中Y＝CH或N且其中R1、R2及R3各自獨立選自由如下各物組成的群氫、烷基、芳基、經取代的芳基、苄基、經取代的苄基、(CH2)kOH(其中k＝1、2或3)、CH2NH2、CH2NH-烷基、CH2N(烷基)2、CO2H、CO2烷基、CONH2、S-烷基、S-芳基、SO2烷基、SO3H、SCF3、CN、滷素、CF3及NO2。
本發明的結構也使得發生可獲得結構(式1B和2B)的溶劑相互作用，所述結構包括來自在合成程序和治療使用期間經本發明的化合物所作用的溶劑的原子。因此，所述溶劑結構可尤其使其自身逐漸進入本發明化合物的硼原子與氮原子之間，由此產生比本文所揭示的結構大一或兩個原子的環。舉例來說，本發明的結構的硼環包含5個原子，例如包含所述硼、氮、氧和2個碳，溶劑原子逐漸進入硼原子與氮原子之間將產生7元環。在一實例中，使用羥基或氨基溶液可產生在環硼原子與氮原子之間含有氧或氮的結構以增加環大小。本發明清楚地涵蓋所述結構，其中R***為H或烷基。
或 式1(溶劑加合物) 式2(溶劑加合物)如本文所用，以下術語具有所規定的含義本發明中「烷基」、「低碳烷基」及「C1-C6烷基」意謂具有1-6個碳原子的直鏈或支鏈烷基，諸如甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、第二丁基、第三丁基、戊基、2-戊基、異戊基、新戊基、己基、2-己基、3-己基及3-甲基戊基。
本發明中「烷氧基」、「低碳烷氧基」及「C1-C6烷氧基」意謂具有1-6個碳原子的直鏈或支鏈烷氧基，諸如甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、第二丁氧基、第三丁氧基、戊氧基、2-戊氧基、異戊氧基、新戊氧基、己氧基、2-己氧基、3-己氧基和3-甲基戊氧基。
本發明中術語「滷素」意謂氟、溴、氯及碘。
本發明中例如C3-C7環烷基的「環烷基」意謂具有3-7個原子的環烷基，諸如環丙基、環丁基、環戊基、環己基及環庚基。在所述C3-C7環烷基中，優選的是在C5-C7環烷基，一或兩個成環碳原子可視情況經諸如硫、氧或氮的雜原子置換。所述基團的實例為哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、吡咯烷基、咪唑烷基、惡唑烷基、全氫化氮雜卓基(perhydroazepinyl)、全氫化氧氮雜卓基(perhydrooxazapinyl)、氧雜環庚烷基及全氫化氧雜環庚烷基。具有經氮或氧置換的元的C3和C4環烷基包括氮丙啶基、氮雜環丁二烯基、氧雜丁環基及環氧乙烷基。
「芳基」意謂具有其中至少一個為芳香環的單環(例如苯基)、多環(例如聯苯)或多稠環的芳香碳環基(例如1，2，3，4-四氫萘基、萘基、蒽基或菲基)，所述芳香碳環基視情況經滷素、低碳烷基、低碳烷氧基、低碳烷硫基、三氟甲基、低碳醯氧基、芳基、雜芳基及羥基單、雙或三取代。優選的芳基包括各視情況如本文所定義經取代的苯基及萘基。
「雜芳基」意謂一或多個5-、6-或7-元環的芳香環系統，其中含有至少一及高達四個選自氮、氧或硫的雜原子。所述雜芳基包括(例如)噻吩基、呋喃基、噻唑基、咪唑基、(異)惡唑基、吡啶基、嘧啶基、(異)喹啉基、二氮雜萘基(napthyridinyl)、苯並咪唑基及苯並惡唑基。優選的雜芳基為噻唑基、嘧啶基(優選的為嘧啶-2-基)、及吡啶基。其它優選的雜芳基包括1-咪唑基、2-噻吩基、1-或2-喹啉基、1-或2-異喹啉基、1-或2-四氫異喹啉基、2-或3-呋喃基及2-四氫呋喃基。
「配位體」意謂當附加作為硼酸酯部分時可與劉易斯(Lewis)酸性硼中心形成配價鍵的含氮芳香系統。所屬領域技術人員已知所述配位體。實例顯示於如下結構中。
8-羥基喹啉 4-羥基苯並咪唑 8-羥基喹啉-2-羧酸吡啶羧酸(吡啶-2-羧酸) 2-羥甲基- 4-羥甲基-咪唑2-(羥甲基)吡啶 R＝H 2-吡啶基乙酸1N-苄基咪唑 2-(羥基異丙基)吡啶 R＝甲基本發明的化合物已應用於抑制諸如細菌DNA甲基移換酶的關鍵微生物酶。本文所揭示的許多化合物為微生物甲基移換酶的選擇性抑制劑，而不抑制哺乳動物體內的甲基移換酶。然而，本發明化合物的抗細菌及抗真菌活性不受限於所述酶抑制活性，也並非為對所述治療活性非常必要的當前作用。
本發明也提供了本文所揭示作為醫藥組合物的化合物的實施例。本發明的醫藥組合物可經本身已知的方式製得，例如藉助於常規混合、溶解、粒化、糖衣丸化、細磨、乳化、封膠、包埋(entrap)或凍幹法。
因此，根據本發明，所用的醫藥組合物可使用一或多種生理學可接受的載劑以常規方式來調配，所述載劑包含促進將活性化合物處理成醫藥學上可使用的製劑的賦形劑和助劑。適當的調配物視所選投藥路徑而定。
無毒醫藥鹽類包含酸類的鹽，諸如氫氯酸、磷酸、氫溴酸、硫酸、亞磺酸、甲酸、甲苯磺酸、甲磺酸、羥基乙磺酸、硝酸、苯甲酸、檸檬酸、酒石酸、順丁烯二酸、氫碘酸；烷酸的鹽，諸如乙酸、HOOC-(CH2)n-CH3，其中n為0-4；及其類似物。無毒醫藥鹼加成鹽包括鹼類的鹽，諸如鈉、鉀、鈣、銨及功能等效物。所述領域技術人員將了解廣泛多種無毒的醫藥學上可接受的加成鹽。
用於注射的本發明化合物可於適當水溶液中調配，諸如生理學可相容的緩衝液，諸如漢克氏(Hanks′s)溶液、林格氏(Ringer′s)溶液或生理鹽水緩衝液。對於經黏膜的及經皮給藥而言，在調配物中使用適於滲透屏障的滲透劑。所述滲透劑在所屬領域一般已知。
對於口服投藥而言，化合物可易於通過將活性化合物與此項技術中已知的醫藥上可接受的載劑組合來調配。所述載劑能夠使本發明化合物調配成供擬受治療患者口服攝取的片劑、丸劑、膠囊、液體、凝膠、糖漿、漿液、懸浮液及諸如此類。供口服使用的醫藥製劑可使用固體賦形劑獲得，視情況可在加入合適的助劑(若需要)後研磨所得混合物，並處理顆粒混合物，以獲得片劑。合適的賦形劑尤其為填充劑，例如糖，包括乳糖、蔗糖、甘露醇或山梨醇；纖維素製劑，諸如玉米澱粉、小麥澱粉、大米澱粉、馬鈴薯澱粉、明膠、黃蓍膠、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉及/或聚乙烯吡咯烷酮(PVP)。若需要可加入崩解劑，諸如交聯聚乙烯吡咯烷酮、瓊脂或海藻酸或其鹽(例如海藻酸鈉)。
可口服使用的醫藥製劑包括由明膠製成的推入配合膠囊、以及由明膠和增塑劑(例如甘油或山梨醇)製成的軟密封膠囊。推入配合膠囊可含有活性成份與諸如乳糖等填料、諸如澱粉等粘合劑、及/或諸如滑石粉或硬脂酸鎂等潤滑劑及視情況穩定劑的混合物。在軟膠囊中，活性化合物可溶解或懸浮於合適的液體中，諸如脂肪油、液態石蠟或液態聚乙二醇。另外可加入穩定劑。所有用於口服投藥的調配物應當為適合所述投藥方式的劑型。對於口腔投藥而言，組合物可採用以為常規方式調配的片劑或錠劑形式。
對於吸入投藥而言，藉助使用合適的推進劑(例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其它合適氣體)，可通過加壓包裝或噴霧器以氣溶膠噴射形式方便地遞送根據本發明所用的化合物。對於加壓氣溶膠而言，可通過提供一遞送計量量的閥門來確定劑量單位。膠囊和吸入器中使用的(例如)明膠藥筒可調配成含有一由所述化合物及合適粉末基質(諸如乳糖或澱粉)形成的粉末混合物。
化合物可經調配用於通過注射的非經腸投藥，例如通過彈丸注射或持續輸注。用於注射的調配物可以加入防腐劑的單位劑型形式呈現，例如在安瓿或多劑量容器中。組合物可採用如下形式懸浮液、溶液或於油狀或含水媒劑中的乳液，並可含有調配劑，諸如懸浮劑、穩定劑及/或分散劑。
用於非經腸投藥的醫藥調配物包括可溶於水形式的活性化合物的水溶液。另外，活性化合物的懸浮液可製成適當油狀注射懸浮液。合適的親脂溶劑或媒劑包括諸如芝麻油的脂油，或諸如油酸乙酯或甘油三酯的合成脂肪酸酯，或脂質體。含水注射用懸浮液可含有增加懸浮液黏度的物質，諸如羧甲基纖維素鈉，山梨醇或葡聚糖。懸浮液也可視情況含有合適的穩定劑或增加化合物溶解度的試劑以允許製備出高濃度溶液。或者，活性成份可為粉末形式以在使用前與(例如)無菌無致熱原的水的合適媒劑組成在一起。也可將化合物調配成(例如)含有常規栓劑基礎物的直腸用組合物，諸如可可油或其它甘油脂。
除先前所述的調配物之外，也可將化合物調配成長效製劑。所述長效調配物可通過注入(例如皮下或肌肉內)或肌肉內注射來投藥。因此，舉例而言，化合物可與合適的聚合材料或疏水材料(例如作為於可接受的油中的乳液)或離子交換樹脂一起調配，或作為微溶衍生物，例如微溶鹽。
用於本發明疏水化合物中的醫藥載劑為助溶劑系統，包含苄醇、非極性表面活性劑、可可混溶於水的有機聚合物及水相。所述助溶劑系統可為VPD共溶劑系統。VPD為3％重量/體積苄醇、8％重量/體積非極性表面活性劑多山醇酯80及65％重量/體積聚乙二醇300的溶液，接近純乙醇的體積。VPD共溶劑系統(VPD∶5W)由於水溶液中的以5％右旋糖1∶1稀釋的VPD組成。此共溶劑系統很好地溶解疏水化合物，並且全身投藥時其自身產生低毒性。當然，共溶劑系統的比例可在不破壞其溶解度及毒性特徵的情況下顯著變化。此外，共溶劑組份的識別可不同例如，可使用其它低毒性非極性表面活性劑來代替多山醇酯80；聚乙二醇的粒度級大小可不同；其它生物相容性聚合物可代替聚乙二醇，例如聚乙烯吡咯烷酮；並且其它糖或多糖可代替右旋糖。
或者，可採用其它用於疏水醫藥化合物的傳送系統。脂質體與乳液是疏水性藥物的傳送媒劑或載劑的熟知實例。儘管以較大的毒性作為代價，但是也可採用諸如二甲基亞碸的特定有機溶劑。另外，可使用持續釋放系統來傳送化合物，諸如含有治療劑的固體疏水性聚合物的半滲透基質。各種持續釋放材料已確定並為所屬領域技術人員熟知。持續釋放膠囊可視其化學性質而定，釋放化合物時間為幾周高達超過100天。視治療劑的化學性質和生物穩定性而定，可採用使蛋白質和核酸穩定的額外策略。
醫藥組合物也可包含合適的固體或凝膠相載劑或賦形劑。所述載劑或賦形劑的實例包括(但不限於)碳酸鈣、磷酸鈣、各種糖、澱粉、纖維素衍生物、明膠及諸如聚乙二醇的聚合物。
可提供本發明的化合物作為具有醫藥學上相容的平衡離子的鹽類。醫藥學上相容的鹽類可以許多酸來形成，包括(但不限於)鹽酸、硫酸、乙酸、乳酸、酒石酸、蘋果酸、琥珀酸、磷酸、氫溴酸、亞磺酸、甲酸、甲苯磺酸、甲磺酸、硝酸、苯甲酸、檸檬酸、酒石酸、順丁烯二酸、氫碘酸、諸如乙酸、HOOC-(CH2)n-CH3，其中n為0-4的烷酸及其類似物。鹽更易溶於為相應游離鹼形式的含水或其它質子溶劑。非毒性醫藥鹼性加成鹽包含諸如鈉、鉀、鈣、銨的鹼性鹽及其類似物。所屬領域技術人員將識別廣泛多種非毒性醫藥學上可接受的加成鹽。
本發明化合物的醫藥組合物可經多種手段來調配和投用，包含全身、局限或局部投藥。調配和投藥技術可發現於「Remington′sPharmaceutical Sciences，」Mack Publishing Co.，Easton，PA中。可選擇投藥模式以最大程度地傳送至所要的身體靶部位。投藥的合適路徑可包括(例如)經口、直腸、經黏膜、經皮、或經腸投藥；非經腸傳送包括肌肉內、皮下、髓內注射，以及鞘內、直接心室內、靜脈內、腹膜內、鼻內或眼內注射。
或者，可將化合物以局部而非全身的方式投用，例如經由將一般於長效或持續釋放調配物中的化合物直接注射至特定組織。
適用於本發明的醫藥組合物包括含有達成其預期目的有效量的活性成份的組合物。更特定而言，治療有效量意謂有效預防待治療的受驗者所存在症狀的發展或將其減緩的量。尤其根據本文所提供的詳細說明，有效量的確定為所屬領域技術人員的一般能力。
對於本發明的方法中所用的化合物而言，治療有效劑量可如本文所揭示的細胞培養分析來初步評估。舉例而言，可以動物模式來調配劑量以實現包含如細胞培養確定的EC50(有效劑量增加50％)的循環濃度範圍，意即實現細菌細胞生長的最大抑制一半的測試化合物濃度。所述信息可用於更精確確定人類適用劑量。
然而，將了解任何特定患者的特定劑量水平將視多種因素而定，包括所採用特定化合物的活性、年齡、體重、一般健康狀況、性別、飲食、投藥時間、投藥路徑及排出速率、藥物組合、所治療特定疾病的嚴重性及主治醫生的判斷。
對於向非人的動物投藥而言，也可將藥物或含有藥物的醫藥組合物添加至動物飼料或飲用水中。可方便地以預定劑量的藥物來調配動物飼料和飲用水產物，以便動物在進食時攝入適當量的藥物。也可方便地在動物食用前立刻將含有藥物地預混合料加入飼料或飲用水中。
本發明的優選化合物將具有特定的藥理學性質。所述性質包括(但不限於)口服生物利用率、低毒性、低血清蛋白結合及活體外和活體內理想的半衰期。可使用分析來預測這些所要藥理學性質。用於預測生物利用率的分析包括經人類腸單層細胞(包括惡-2單層細胞)輸送。可自白蛋白結合分析來預測血清蛋白結合。所述分析描述於Oravcova等人(1996，J.Chromat.B 6771-27)的評論中。化合物半衰期反比於化合物劑量頻率。化合物活體外半衰期可自Kuhnz和Gieschen(Drug Metabolism and Disposition，(1998)第26卷，第1120-1127頁)所述的微生物半衰期分析來預測。
所述化合物的毒性和療效可通過細胞培養或實驗動物的標準藥品程序來確定，例如確定LD50(50％群體致死劑量)和ED50(50％群體治療有效劑量)。毒性劑量與治療有效劑量之比為治療指數且其可以表示成LD50與ED50的比。呈現高治療指數的化合物為優選的。由所述細胞培養分析及動物研究獲得的資料可用於調配人類使用的劑量範圍。所述化合物的優選劑量在包括具有少量或無毒性的ED50循環濃度範圍之內。所述劑量可視所用劑型和所用投藥途徑在所述範圍內變化。所述特定調配物、投藥路徑和劑型可由不同醫生鑑於患者情況來選擇。(參看，例如Fingl等人，1975，在″The Pharmacological Basisof Therapeutics″，第1章，第1頁)。
可個別地調整劑量和時間間隔來供給活性部分血漿含量，所述血漿含量足以維持抑制細菌細胞生長的作用。一般患者全身投藥劑量範圍為100-2000mg/日。劑量範圍一般按照患者身體表面積為50-910mg/m2/日來規定。通常平均血漿含量應保持在0.1-1000pM內。在局部投藥或選擇性攝取的情況下，化合物局部有效濃度與血漿濃度無關。
本發明化合物適用於作為治療動物和人類疾病的抗生素，所述疾病包括(但不限於)放線菌病、炭疽病、細菌性痢疾、肉毒桿菌中毒、布魯氏菌病、蜂窩組織炎、霍亂、結膜炎、膀胱炎、白喉、細菌性心膜炎、會厭炎、腸胃炎、鼻疽、淋病、軍團病、鉤端螺旋性病、細菌性腦膜炎、鼠疫、細菌性肺炎、產後膿毒病、風溼熱、落磯山斑疹熱、猩紅熱、鏈球菌咽炎、梅毒、破傷風、肺結核、兔熱病、傷寒、斑疹及百日咳。
在包括專利的本申請案的所有論文及參考文獻中的揭示內容均以引用的方式併入本文中。
本發明的化合物包含新穎類型的廣譜抗生素。為本發明抑制劑的抗菌活性提供合適目標的醫學重要的細菌種包含.革蘭氏陽性細菌(gram-positive bacteria)，包含諸如葡萄球菌(Staphylococcus)種及鏈球菌(Streptococcus)種的球菌(cocci)；抗酸菌，包含分枝桿菌(Mycobacterium)種；杆狀菌(bacilli)，包含桿菌(Bacillus)種、棒狀桿菌(Corynebacterium)種及梭狀芽胞桿菌(Clostridium)種；絲狀菌(filamentous bacteria)，包含放線菌(Actinomyces)種及鏈黴菌(Streptomyces)種；革蘭氏陰性細菌(gram-negativebacteria)，包含諸如奈瑟氏菌(Neisseria)種及不動桿菌(Acinetobacter)種的球菌；杆狀菌，諸如假單胞菌(Pseudomonas)種、布魯氏菌(Brucella)種、土壤桿菌(Agrobacterium)種、博爾德氏桿菌(Bordetella)種，埃希氏桿菌(Escherichia)種，志賀氏菌(Shigella)種、耶爾森氏菌(Yersinia)種、沙門氏菌(Salmonella)種、克雷伯氏桿菌(Klebsiella)種、腸桿菌(Enterobacter)種、嗜血桿菌(Haemophilus)種、巴斯德氏菌(Pasteurella)種及鏈桿菌(Streptobacillus)種；螺旋體(spirochetal)種、彎曲桿菌(Campylobacter)種、弧菌(Vibrio)種；及包含立克次氏體(Rickettsiae)種及衣原體(Chlamydia)種的胞內菌(intracellular bacteria)。
為本發明抗生素目標的特定細菌種包含金黃色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)；表皮葡萄球菌(Staphylococcusepidermidis)、腐生葡萄球菌(Staphylococcus saprophyticus)；化膿性鏈球菌(Streptococcus pyogenes)；無乳鏈球菌(Streptococcus agalactiae)；肺炎鏈球菌(Streptococcuspneumoniae)；Entemcoccus faecalis；腸球菌(Enterococcusfaecium)；炭疽桿菌(Bacillus anthracis)；鳥型分枝桿菌(Mycobacterium avium)、結核桿菌(Mycobacterium tuberculosis)、鮑氏不動桿菌(Acinetobacter baumannii)；白喉桿菌(Corynebacterium diphtheria)；Clostridium periringens；肉毒桿菌(Clostridium botulinum)；破傷風桿菌(Clostridium tetani)；淋病奈瑟氏菌(Neisseria gonorrhoeae)；腦膜炎奈瑟氏菌(Neisseriameningitidis)；綠膿桿菌(Pseudomonas aeruginosa)；嗜肺軍團菌(Legionella pneumophila)；大腸桿菌(Escherichia coli)；鼠疫桿菌(Yersinia pestis)；流感嗜血桿菌(Haemophilus influenzae)；幽門螺桿菌(Helicobacter pylori)；胎兒彎曲菌(Campylobacterfetus)；空腸彎曲菌(Campylobacter jejuni)、霍亂菌(Vibriocholerae)；副溶血性弧菌(Vibrio parahemolyticus)；Trepomenapallidum；衣氏放線菌(Actinomyces israelii)；普氏立克次氏體(Rickettsia prowazekii)；立氏立克次體(Rickettsiarickettsii)；沙眼衣原體(Chlamydia trachomatis)；鸚鵡熱衣原體(Chlamydia psittaci)；牛布魯氏桿菌(Brucella abortus)；根癌土壤桿菌(Agrobacterium tumefaciens)及土拉弗朗西斯菌(Francisella tularensis)。
在進行本發明的方法時，自然應了解所涉及的特定緩衝液、培養基、試劑、細胞培養條件及其類似物不欲受到限制，但應包含於其中以便包括所屬領域技術人員識別的所有相關材料為所關注的或在已進行討論的特定上下文中有價值。舉例而言，經常可能以另一種物質代替一緩衝液系統或培養基且仍達到類似(若不相同)結果。所屬領域技術人員具有充足的與所述系統及方法學有關的知識以便不經過度實驗即可使用本文揭示的方法和程序使所述代替作用視情況服務於其目的。
本發明將在如下非限制性實例中進行更細節的描述。應了解所述方法和實例不以任何方式將本發明限制於本文所述的實施例，且所屬領域技術人員將明白其它實施例和用途。
本發明的化合物以國家臨床實驗室標準化委員會(NCCLS)的每一條準則和程序來評估其抗菌活性(參看，NCCLS Document M7-A3，1993-Antimicrobial Susceptibility Testing)。
MIC測定協議以下是有用的MIC測定協議1.將待測試的約2.5mg化合物置於冷凍小瓶中稱重。
2.因而，通過向相應樣品中加入DMSO製得5mg/ml儲備溶液。
3.因而，通過使用所述5mg/ml儲備溶液且加入無菌蒸餾水製得256μg/ml工作液。
4.將Beckman 2000自動工作檯編程為承載含有肉湯及如下化合物的96孔板-將100μl適當的肉湯加入管柱1-11-將200μl適當的肉湯加入管柱12-將100μl於256μg/ml工作溶液中的化合物加入管柱1(每行一種化合物)-管柱1-10完成兩倍連續稀釋-管柱11作為生長對照組5.將來自貯存於-80℃下的儲備瓶中的10個生物體塗於盤中，且於34℃下培育24小時。接著將所述生物體亞培養並在34℃下培育24小時。
-將所述接種體首先於無菌蒸餾水中製備，其在620nm波長時具有0.09-0.11的吸收率-將1/100稀釋液置於適當的肉湯中-將100μl含有生物體的肉湯加入管柱1-11中-將管柱12作為空白對照組6.在34℃下將整個96孔板培育24小時。接著使用Beckman自動化平板閱讀器讀取650nm波長下的所述96孔板。通過計算生長對照組(管柱11)與空白對照組(管柱12)來測定MIC。
烴基硼酸酯絡合物使用此程序以獲得下表中的結果。表1至4列舉了化合物10至123的代表性微生物資料，MIC(最小抑制濃度)的值是由微生物/毫升來表示。
因此，本發明提供通常稱作烴基硼酸絡合物的抗生素，最優選的是雙取代烴基硼酸衍生物。
以若干形式完成本發明化合物的合成。反應流程#1顯示中間物烴基硼酸的合成，且其隨後轉化成所要的烴基硼酸絡合物。當R*和R**相同時，2當量芳基滷化鎂(或芳基鋰)與三烷基硼酸酯反應，接著經酸性水解產生所要烴基硼酸5。當R*和R**不同時，1當量烷基滷化鎂(或烷基鋰)與適當的芳基(二烷氧基)硼烷(4)、雜芳基(二烷氧基)硼烷或烷基(二烷氧基)硼烷(烷氧基包括甲氧基、乙氧基、異丙氧基或丙氧基部分)反應，接著經酸性水解產生高產率的不對稱烴基硼酸6。當適用時，乙烯基酯(3，T＝無、CH2、CMe2)與適當的有機鋰或有機鎂反應物的反應為方便的。
如流程1所示，通過自前體烴基硼酸與1當量所要雜環配位體在合適溶劑(即乙醇、異丙醇、二氧己烷、醚、甲苯、二甲基甲醯胺、N-甲基吡咯烷酮或四氫呋喃)中反應得到烴基硼酸絡合物。
在特定情況下，本發明化合物可含有一或多種不對稱碳原子，由此化合物可以不同的立體異構體形式存在。所述化合物可為(例如)消旋體或光學活性形式。在這些情況中，單對映異構體(即視情況活性形式)可經不對稱合成或拆解消旋體得到。例如，可經諸如在拆解劑存在的條件下結晶或使用(例如)手性HPLC柱層析的常規方法完成拆解消旋體。
本發明的代表性化合物包括(但不限於)本文揭示的化合物及其醫藥學上可接受的酸和鹼加成鹽。此外，若本發明化合物是作為酸加成鹽得到的，則游離鹼可通過鹼化酸式鹽的溶液得到。反之，若產物為游離鹼，尤其為醫藥學上可接受的加成鹽的加成鹽，則可根據從鹼式化合物製備酸加成鹽的常規程序通過使游離鹼溶解於合適有機溶劑並以含酸溶液處理而製得。在一優選實施例中，本發明化合物包含化合物10-123(表1、2、3和4)及其變體中的任一個。












表4.選取烴基硼酸絡合物的抗真菌活性


本發明也涵蓋本發明化合物的醯化前藥。所屬領域技術人員將了解可用於製備本發明化合物的無毒醫藥學上可接受加成鹽和醯化前藥的各種合成方法。
表1、2和3也含有對各表末尾所列已知抗生素的抑制活性。
實例Varian AS 400分光計記錄了質子NMR，且據報導四甲基矽烷的化學位移為δ(ppm)值域下移。在Micromass Quattro II上測定質譜。實例號指的是化合物。
乙二醇烴基硼酸酯的形成(化合物3，T-無)一般程序於氮下將烴基硼酸溶解於無水THF或無水二乙醚(-10ml/g)。向反應中添加乙二醇(1摩爾當量)並將反應加熱至回流歷時1至4小時。將反應冷卻至室溫且減壓下移除溶劑，剩下呈油狀或固體狀的乙二醇酯。在獲得油或溶解於己烷的固體的情況下，添加無水己烷且將其於減壓下移除。接著將產物置於高度真空下歷時若干小時。在獲得未溶解於己烷中的固體時，將固體過濾收集且以冷己烷洗滌。
3-苯腈烴基硼酸乙二醇酯(3a)於氮下將3-苯腈烴基硼酸(1g，6.8mmol)溶解於無水THF(10ml)中。添加乙二醇(379μL，422mg，6.8mmol)並將反應加熱至回流歷時4小時，接著將其冷卻至室溫。用旋轉式蒸發器移除THF以產生白色固體。添加冷己烷並過濾收集產物以產生白色固體(1.18g，質量，產率)。1H-NMR(300.058MHz，DMSO-d6)δppm 7.92-8.01(3H，m)，7.50-7.64(1H，m)，4.35(4H，s)3-烴基硼酸乙二醇噻吩酯(3b)在氮下將噻吩-3-烴基硼酸(1g，7.8mmol)溶解於無水THF(10ml)中。添加乙二醇(435μL，484mg，7.8mmol)並將反應加熱至回流歷時1小時，接著將其冷卻至室溫。用旋轉蒸發器移除THF以產生白色固體。添加己烷，將所述固體溶解並用旋轉蒸發器將其移除。將產物置於高度真空下以產生棕黃色固體(1.17g，97％)。1H-NMR(300.058MHz，CDCl3)δppm 7.93(1H，s)，7.3-7.4(2H，m)，4.35(4H，s)。
自烴基硼酸乙二醇酯形成不對稱烴基硼酸(6)一般程序A格林尼亞(Grignard)法在氮下將烴基硼酸乙二醇酯溶解於無水THF(10-20mL/g)中。將溶液在丙酮/乾冰浴中冷卻至-78℃或在冰/水浴中冷卻至0℃。將格式試劑(Grignard reagent)(0.95至1.2摩爾當量)逐滴添加至經冷卻的溶液。將反應溫至室溫並攪拌3-18小時。添加6N HCl(2ml/g)並於低壓真空中將溶劑移除。將產物萃取至二乙醚(40mL/g)中並用水(3×等體積)進行洗滌。將有機層乾燥(MgSO4)、過濾並用旋轉蒸發器移除溶劑以產生粗產物，將產物通過管柱層析法純化或不經純化直接用於隨後步驟。替代方法若烴基硼酸產物含有諸如胺或吡啶的鹼性基團，則在室溫下攪拌3-18小時後加入水(2mL/g)並將pH值調整至5-7。將產物萃取至二乙醚(40mL/g)中並用水(3×等體積)來洗滌。將有機層乾燥(MgSO4)、過濾並用旋轉蒸發器移除溶劑以產生粗產物，將所述產物經管柱層析法純化或不經純化用於隨後步驟。
(4-苯腈)(3-氟苯基)烴基硼酸(6a)在氮氣下將4-苯腈烴基硼酸乙二醇酯(500mg，2.89mmol)溶解於無水THF中。將此溶液在丙酮/乾冰浴中冷卻至-78℃並將3-氟苯基溴化鎂(在THF中，1M)(2.74mL，2.74mmol，0.95摩爾當量)逐滴添加到所述冷溶液中。將該反應緩慢升溫至室溫並攪拌18小時。向該反應中添加6N HCl(1mL)以產生混濁外觀並用旋轉蒸發器移除溶劑。將產物萃取至二乙醚(20ml)中並用水(3×20mL)洗滌。將有機層乾燥(MgSO4)、過濾並用旋轉蒸發器移除溶劑以產生油性固體粗產物。所述粗產物未經純化而用於隨後步驟。
-般程序B(雜)芳基-鋰法在氮氣下及脫氣情況下將(雜)芳基-溴化物或碘化物溶解於無水THF(20至30mL/g)中。將此溶液在丙酮/乾冰浴中冷卻至-78℃並將存於THF或其它溶劑中的正丁基鋰、第二丁基鋰或第三丁基鋰(1.5至2.4摩爾當量)逐滴添加至經冷卻溶液中，此通常會導致溶液變為深黃色。在氮氣下將烴基硼酸乙二醇酯(1摩爾當量)溶解於無水THF或二乙醚(2-5mL/g)中。將存於THF中的烴基硼酸乙二醇酯逐滴添加至經冷卻的芳基鋰溶液中，此通常會導致溶液變成淺黃色。將反應升溫至室溫並攪拌3至18小時。加入6N HCl(2至4mL/g)並在低真空下移除溶劑。將產物萃取至二乙醚(40mL/g)中並用水(3×等體積)洗滌。將有機層乾燥(MgSO4)、過濾並用旋轉蒸發法將溶劑移除以產生粗產物，將所述產物經柱層析法純化不經純化用於隨後步驟。替代方法如果烴基硼酸產物含有諸如胺或吡啶等鹼性基團，那麼在室溫下攪拌3至18小時後添加水(2mL/g)並將pH值調整至5至7。將產物萃取至二乙醚(40mL/g)中並用水(3×等體積)洗滌。將有機層乾燥(MgSO4)、過濾並用旋轉蒸發法將溶劑移除以產生粗產物，將所述粗產物經柱層析法純化或不經純化用於隨後步驟。
(3-噻吩)(3-氯苯基)烴基硼酸(6b)在氮下將3-氯-溴苯(447μL，728mg，3.8mmol)溶解於無水THF(15mL)中。將溶液脫氣並在丙酮/乾冰浴中冷卻至-78℃。將第三丁基鋰(THF中1.7M)(4.47mL，7.6mmol，2摩爾當量)逐滴加入經冷卻的溶液導致溶液變成深黃色。將溶液在-78℃下邊攪拌邊使3-噻吩烴基硼酸乙二醇酯(586mg)溶解於無水二乙醚(1mL)中。將所述烴基硼酸酯溶液逐滴加入經冷卻的溶液導致顏色變成淺黃色。將反應溫至室溫並攪拌18小時。用旋轉蒸發器移除溶劑。將產物萃取至二乙醚(10mL)中並用水(2×10mL)洗滌。將有機層乾燥(MgSO4)、過濾並用旋轉蒸發器移除溶劑以產生呈橙色油狀的粗產物。使產物經管柱層析法(使用矽膠和己烷∶乙酸乙酯5∶1作為溶離劑)純化而產生呈清澈油狀的純產物(614mg，73％)。
(3-氯苯基)乙烯基烴基硼酸(6c)(3-氯苯基)乙烯基烴基硼酸經類似於通過將3-苯腈烴基硼酸乙二醇酯與乙烯基鋰(vinyllithium)反應來製備6b的方法製得。
(3-氟-5-氯苯基)乙炔基烴基硼酸(6d)(3-氟-5-氯苯基)乙炔基烴基硼酸經類似於通過將3-氟-5-氯苯基烴基硼酸乙二醇酯與乙炔基鋰(ethynyllithium)反應來製備6b的方法製得。
(4-甲基-3-氯苯基)(2-噻吩基)烴基硼酸(6e)(4-甲基-3-氯苯基)(2-噻吩基)烴基硼酸經類似於通過將2-噻吩基烴基硼酸乙二醇酯與4-甲基-3-氯苯基鋰反應來製備6b的方法製得。
(4-苯腈)乙炔基烴基硼酸(6f)(4-苯腈)乙炔基烴基硼酸經類似於通過將4-苯腈烴基硼酸乙二醇酯與乙炔基鋰反應來製備6b的方法製得。
(3-苯腈)環丙基烴基硼酸(6g)(3-苯腈)環丙基烴基硼酸經類似於通過將3-氟苯基烴基硼酸乙二醇酯與環丙基鋰反應來製備6b的方法製得。
(3-噻吩基)甲基烴基硼酸(6h)(3-噻吩基)甲基烴基硼酸經類似於通過將3-噻吩基烴基硼酸乙二醇酯與甲基鋰反應來製備6b的方法製得。
(4-吡啶基)苯基烴基硼酸(6i)
(4-吡啶基)苯基烴基硼酸經類似於通過將苯基烴基硼酸乙二醇酯與4-吡啶基鋰反應來製備6b的方法製得。
(3-苯腈)(2-氟苯基)烴基硼酸(6j)(3-苯腈)(2-氟苯基)烴基硼酸經類似於通過將3-苯腈烴基硼酸乙二醇酯與2-氟苯基鋰反應來製備6b的方法製得。
通過有機金屬與硼酸三烷基酯反應形成對稱烴基硼酸(5)雙(4-氯苯基)烴基硼酸(5a)(程序C)以4-氯苯基溴化鎂(6.75ml，醚中1M溶液)逐滴處理於無水四氫呋喃(THF，25ml)中的硼酸三甲酯(0.37ml)冷溶液。在-78℃下將反應混合物攪拌1h並接著在室溫下攪拌18h。減壓移除溶劑。將所得殘餘物與100mL醚和15mL 6N氫氯酸一起攪拌。分離有機層並用醚(2×100ml)萃取含水層。用鹽水洗滌組合的有機層萃取物並將其經無水硫酸鎂乾燥。移除溶劑產生淡黃色固體。將產物經矽膠(己烷∶醚＝1∶1)層析產生420mg烴基硼酸。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ5.84(s，OH)，7.46(d，4H，Ar-H)，7.72(d，4H，Ar-H)。
雙(3-氯-4-甲基苯基)烴基硼酸(5b)用類似於製備5a的方法，使3-氯-4-甲基苯基溴化鎂與硼酸三甲酯反應得到標題化合物。通過矽膠層析法得到產物。
雙(3-氟-4-甲基苯基)烴基硼酸(5c)用類似於製備5a的方法，使3-氟-4-甲基苯基鋰與硼酸三甲酯反應得到標題化合物。通過矽膠層析法得到產物。
雙(3-氯-4-甲氧基苯基)烴基硼酸(5d)用類似於製備5a的方法，使3-氯-4-甲氧基苯基鋰與硼酸三甲酯反應得到標題化合物。通過矽膠層析法得到產物。
雙(3-氟-4-甲氧基苯基)烴基硼酸(5e)用類似於製備5a的方法，使3-氟-4-甲氧基苯基鋰與硼酸三甲酯反應得到標題化合物。通過矽膠層析法得到產物。
通過使有機金屬與烷基(芳基)二烷氧基硼烷反應形成不對稱烴基硼酸(6)(4-氯苯基)甲基-烴基硼酸(6k)(程序D)在-78℃下用注射器向4-氯苯基溴化鎂(5.5ml，醚中的1M溶液)中添加二(異苯氧基)甲基硼烷(1ml，0.78g)。在-78℃下將反應混合物攪拌1h並接著在環境溫度下攪拌隔夜。以100ml醚和15ml 6N氫氯酸逐滴處理反應混合物並攪拌1h。將有機層分離並用醚(2×100ml)萃取含水層。用鹽水洗滌組合的有機萃取物並使其經無水硫酸鈉乾燥。減壓移除溶劑產生1.1g油。產物的1H NMR與(4-氯苯基)甲基烴基硼酸一致。
(4-氟苯基)甲基烴基硼酸(6m)用類似於製備6k的方法，使4-氟苯基溴化鎂與二(異丙基)甲基硼烷反應得到標題化合物。通過矽膠層析法得到產物。
(4-聯苯基)甲基烴基硼酸(6n)用類似於製備6k的方法，使4-聯苯基鋰與二(異苯氧基)甲基硼烷反應得到標題化合物。通過矽膠層析法得到產物。
(3-氯-4-甲基苯基)甲基烴基硼酸(6o)用類似於製備6k的方法，使3-氯-4-甲基苯基鋰與二(異苯氧基)甲基硼烷反應得到標題化合物。通過矽膠層析法得到產物。
(3-氯-4-甲氧基苯基)甲基烴基硼酸(6p)用類似於製備6k的方法，使3-氯-4-甲氧基苯基鋰與二(異丙氧基)甲基硼烷反應得到標題化合物。通過矽膠層析法得到產物。
(4-二甲氨基苯基)甲基烴基硼酸(6q)用類似於製備6k的方法，使4-二甲氨基苯基鋰與二(異丙氧基)甲基硼烷反應得到標題化合物。通過矽膠層析法得到產物。
(3-氯-4-二甲氨基苯基)甲基烴基硼酸(6r)
用類似於製備6k的方法，使3-氯-4-二甲氨基苯基鋰與二(丁氧基乙烯基)-硼烷反應得到標題化合物。通過矽膠層析法得到產物。
雙(3-氯苯基)烴基硼酸4-(羥乙基)咪唑酯(121)向雙(3-氯苯基)烴基硼酸(0.4g，1.428mmol)的乙醇(10ml)溶液中添加 4-(羥乙基)咪唑鹽酸鹽(0.191g，1.428mmol)、碳酸氫鈉(0.180g，2.143mmol)並將反應混合物在室溫下攪拌18h。過濾移除鹽。將濾液濃縮並以己烷處理以產生固體產物，過濾收集所得產物。(450mg，產率84.9％)雙(4-氯苯基)烴基硼酸4-(羥甲基)咪唑酯(126)以類似於實例121中的方法，使雙(4-氯苯基)烴基硼酸與4-(羥甲基)咪唑鹽酸鹽反應得到標題化合物。所得產物為白色晶體。
雙(3-氯-4-甲基苯基)烴基硼酸1 苄基-4-(羥甲基)-咪唑酯(127)向1-苄基-4-(羥甲基)咪唑(96mg，0.521mmol)的甲醇(5ml)溶液添加雙(3-氯-4-甲基苯基)烴基硼酸(121mg，0.521mmol)，並將反應混合物在室溫下攪拌2h。減壓移除溶劑並用己烷處理殘餘物以產生固體。通過過濾分離產物並用己烷洗滌以產生產物(193mg，83％)。1H NMR(CDCl3)δ2.3(s，6H，2XCH3)，4.8(brs，2H，CH2)，5.1(brs，2H，CH2)，6.9-7.4(絡合物，13H，Ar-H)；MS(ES+)(m/z)448.78，MF C25H23BCl2N2O。
雙(3-氯-4-甲基苯基)烴基硼酸1 甲基-2-(羥甲基)-咪唑酯(128)以類似於實例127中的方法，使雙(3-氯-4-甲基苯基)烴基硼酸與1-甲基-2-(羥甲基)咪唑鹽酸鹽反應得到標題化合物。所得產物為白色晶體。
雙(3-氯-4-甲基苯基)烴基硼酸1-乙基-2-(羥甲基)-咪唑酯(129)以類似於實例127中的方法，使雙(3-氯-4-甲基苯基)烴基硼酸與1-乙基-2-(羥甲基)咪唑鹽酸鹽反應得到標題化合物。所得產物為白色晶體。
雙(3-氯-4-甲基苯基)烴基硼酸1-甲基-4-(羥甲基)-咪唑酯(130)以類似於實例127中的方法，使雙(3-氯-4-甲基苯基)烴基硼酸與1-甲基-4-(羥甲基)咪唑鹽酸鹽反應得到標題化合物。所得產物為白色晶體。
雙(3-氯-4-甲基苯基)烴基硼酸2-吡啶乙醇(131)以類似於實例121中的方法，使雙(3-氯-4-甲基苯基)烴基硼酸與2-吡啶乙醇反應得到標題化合物。所得產物為白色晶體。
雙(4-氯苯基)烴基硼酸2-吡啶甲醇(132)以類似於實例121中的方法，使雙(4-氯苯基)烴基硼酸與2-吡啶甲醇反應得到標題化合物。所得產物為白色晶體。
雙(4-氟苯基)烴基硼酸2-吡啶甲醇(133)以類似於實例121中的方法，使雙(4-氟苯基)烴基硼酸與2-吡啶甲醇反應得到標題化合物。所得產物為白色晶體。
羥基喹啉衍生物雙(3-氯苯基)烴基硼酸8-羥基喹啉酯(10)在5℃下攪拌於乙醇(1ml)和8-羥基喹啉(0.105g)中的雙(3-氯苯基)烴基硼酸(0.18g)溶液。接著在環境溫度下攪拌反應混合物並形成黃色固體沉澱。將反應混合物再攪拌四小時。將產物通過過濾分離、以己烷洗滌並空氣乾燥以產生160mg絡合物。
雙(3-氯苯基)烴基硼酸5-氟-8-羥基喹啉酯(12)以類似於實例10中的方法，使雙(3-氯苯基)烴基硼酸與5-氟-8-羥基喹啉反應得到標題化合物。所得產物為黃色晶體。
雙(3-氯苯基)烴基硼酸5-氯-8-羥基喹啉酯(13)以類似於實例10中的方法，使雙(3-氯苯基)烴基硼酸與5-氯-8-羥基喹啉反應得到標題化合物。所得產物為黃色晶體。
雙(3-氯苯基)烴基硼酸5-氰基-8-羥基喹啉酯(19)以類似於實例10中的方法，使雙(3-氯苯基)烴基硼酸與5-氰基-8-羥基喹啉反應得到標題化合物。所得產物為黃色晶體。
(2-噻吩基)甲基烴基硼酸8-羥基喹啉酯(26)
以類似於實例10中的方法，使(2-噻吩基)甲基烴基硼酸與8-羥基喹啉反應得到標題化合物。所得產物為黃色晶體。
(3-氯苯基)(2-噻吩基)烴基硼酸8-羥基喹啉酯(36)以類似於實例10中的方法，使(3-氯苯基)(2-噻吩基)烴基硼酸與8-羥基喹啉反應得到標題化合物。所得產物為黃色晶體。
(3-苯腈)乙烯基烴基硼酸8-羥基喹啉酯(40)以類似於實例10中的方法，使(3-苯腈)乙烯基烴基硼酸與8-羥基喹啉反應得到標題化合物。所得產物為黃色晶體。
(2-氯苯基)乙炔基烴基硼酸8-羥基喹啉酯(43)以類似於實例10中的方法，使(2-氯苯基)乙炔基烴基硼酸與8-羥基喹啉反應得到標題化合物。所得產物為黃色晶體。
雙(乙炔基)烴基硼酸8-羥基喹啉(44)(XXI)以類似於實例10中的方法，使雙(乙炔基)烴基硼酸與8-羥基喹啉反應得到標題化合物。所得產物為淺黃色晶體。
(3-氟苯基)環丙基烴基硼酸8-羥基喹啉酯(70)以類似於實例10中的方法，使(3-氟苯基)環丙基烴基硼酸與8-羥基喹啉反應以得到標題化合物。所得產物為淺黃色晶體。
在一優選實施例中，本發明包括本文詳細列舉的化合物，及其醫藥學上可接受的鹽和所述化合物中任一種的組合物，其中這些包含醫藥學上可接的載劑。具有表1、2、3或4中所列任何化合物的結構的化合物為最優選的，尤其是具有化合物10至108、化合物111-112或化合物116-120結構的化合物。在所述化合物中，配位體也是本文所描述的，所述配位體通過所指的活性基團與硼原子相連。
本發明也涉及治療患者體內微生物引起的疾病及/或預防易感患者體內所述感染的方法，所述方法包含向所述病人投用治療有效劑量的本發明的任何化合物，優選的為一或多種表1至4中所列的化合物。一方面，本發明的化合物具有抗細菌(即殺細菌)和抗真菌(即殺真菌)活性。
在一優選實施例中，微生物為細菌，優選的是革蘭氏陽性細菌，其中所述革蘭氏陽性細菌選自由如下細菌組成的群的成員葡萄球菌種、鏈球菌種、桿菌種、分枝桿菌種、棒狀桿菌種、梭狀芽胞桿菌種、放線菌種、腸球菌(Enterococcus)種和鏈黴菌種。
在所述方法的另一實施例中，所述細菌為革蘭氏陰性細菌，優選的是選自如下細菌組成的群的細菌鮑氏不動桿菌種、奈瑟氏菌種、假單胞菌種、布魯氏菌種、土壤桿菌種、博爾德氏桿菌種、志賀氏菌種、耶爾森氏菌種、沙門氏菌種、克雷伯氏桿菌種、腸桿菌種、嗜血桿菌種、巴斯德氏菌種、鏈桿菌種、螺旋體種、彎曲桿菌種、弧菌種和幽門螺桿菌種。
在本發明的更優選的實施例中，所屬細菌為選自由如下細菌組成的群的成員金黃色葡萄球菌；表皮葡萄球菌；腐生葡萄球菌；化膿性鏈球菌；無乳鏈球菌；肺炎鏈球菌；糞腸球菌(Enterococcus faecalis)；腸球菌；炭疽桿菌；鳥型分枝桿菌；結核桿菌；鮑曼不動桿菌(Acinetobacterbaumanii)；白喉桿菌；產氣莢膜梭狀芽孢桿菌(Clostridium perfringens)；肉毒桿菌；破傷風桿菌；淋病奈瑟氏菌；腦膜炎奈瑟氏菌；綠膿桿菌；嗜肺軍團菌；大腸桿菌；鼠疫桿菌；流感嗜血桿菌；幽門螺桿菌；胎兒彎曲菌；空腸彎曲菌；霍亂菌；副溶血性弧菌；Trepomena pallidum；衣氏放線菌；普氏立克次氏體；立氏立克次體；沙眼衣原體；鸚鵡熱衣原體；牛布魯氏桿菌；根癌土壤桿菌和土拉弗朗西斯菌。
權利要求
1.一種具有式1結構的化合物 式1其中B為硼，O為氧，其中R*和R**各自獨立選自經取代或未經取代的烷基(C1-C4)、經取代或未經取代的環烷基(C3-C6)、經取代或未經取代的乙烯基、經取代或未經取代的炔基、經取代或未經取代的苄基、經取代或未經取代的苯基和經取代或未經取代的雜環，且其中z為0或1且當z為1時，A為CH、CR10或N，且其中D為N、CH或CR12，且其中E為H、OH、烷氧基或N-(嗎啉基)乙氧基，且其中m為1或2，且其中當m為1時G為＝O(雙鍵氧)且當m為2時，各G獨立為H、甲基、乙基或丙基，其中R12選自(CH2)kOH(其中k＝1、2或3)、CH2NH2、CH2NH-烷基、CH2N(烷基)2、CO2H、CO2烷基、CONH2、OH、烷氧基、芳氧基、SH、S-烷基、S-芳基、SO2烷基、SO3H、SCF3、CN、滷素、CF3、NO2、NH2、2*-氨基、3*-氨基、NH2SO2和CONH2，且其中J為CR10或N且其中R9、R10及R11各獨立選自由如下各物組成的群組氫、烷基、(CH2)nOH(n＝1、2至3)、CH2NH2、CH2NH烷基、CH2N(烷基)2、滷素、CHO、CH＝NOH、CO2H、CO2-烷基、S-烷基、SO2-烷基、S-芳基、NH2、烷氧基、CF3、SCF3、NO2、SO3H及OH，包括其鹽。
2.根據權利要求1所述的化合物，其中R*和R**中之一是經取代或未經取代的烷基(C1-C4)。
3.根據權利要求1所述的化合物，其中R*和R**各為經取代或未經取代的烷基(C1-C4)。
4.根據權利要求1所述的化合物，其中R*和R**中之一是經取代或未經取代的環烷基(C3-C6)。
5.根據權利要求1所述的化合物，其中R*和R**各為經取代或未經取代的環烷基(C3-C6)。
6.根據權利要求1所述的化合物，其中R*和R**中之一是經取代或未經取代的乙烯基。
7.根據權利要求1所述的化合物，其中R*和R**各為經取代或未經取代的乙烯基。
8.根據權利要求6或7所述的化合物，其中所述乙烯基具有如下結構 其中R1、R2和R3各自獨立選自由如下各物組成的群組氫、烷基、芳基、經取代的芳基、苄基、經取代的苄基、(CH2)kOH(其中k＝1、2或3)、CH2NH2、CH2NH-烷基、CH2N(烷基)2、CO2H、CO2烷基、CONH2、S-烷基、S-芳基、SO2烷基、SO3H、SCF3、CN、滷素、CF3及NO2。
9.根據權利要求1所述的化合物，其中R*和R**中之一是經取代或未經取代的炔基。
10.根據權利要求1所述的化合物，其中R*和R**各為經取代或未經取代的炔基。
11.根據權利要求9或10所述的化合物，其中所述炔基具有如下結構 其中R1選自由如下各物組成的群組氫、烷基、芳基、經取代的芳基、苄基、經取代的苄基、(CH2)kOH(其中k＝1、2或3)、CH2NH2、CH2NH-烷基、CH2N(烷基)2、CO2H、CO2烷基、CONH2、S-烷基、S-芳基、SO2烷基、SO3H、SCF3、CN、滷素、CF3及NO2。
12.根據權利要求1所述的化合物，其中R*和R**中之一是經取代或未經取代的苯基。
13.根據權利要求1所述的化合物，其中R*和R**各為經取代或未經取代的苯基。
14.根據權利要求12或13所述的化合物，其中所述苯基具有如下結構 其中R4、R5、R6、R7和R8各自獨立選自由如下各物組成的群組氫、烷基、芳基、經取代的芳基、苄基、經取代的苄基、(CH2)kOH(其中k＝1、2或3)、CH2NH2、CH2NH-烷基、CH2N(烷基)2、CO2H、CO2烷基、CONH2、CONH烷基、CON(烷基)2、OH、烷氧基、芳氧基、SH、S-烷基、S-芳基、SO2烷基、SO3H、SCF3、CN、滷素、CF3、NO2、NH2、2°-氨基、3°-氨基、NH2SO2、OCH2CH2NH2、OCH2CH2NH烷基、OCH2CH2N(烷基)2、惡唑烷-2-基或經烷基取代的惡唑烷-2-基。俄
15.根據權利要求1所述的化合物，其中R*和R**中之一是經取代或未經取代的苄基。
16.根據權利要求1所述的化合物，其中R*和R**各自為經取代或未經取代的苄基。
17.根據權利要求15或16所述的化合物，其中所述苄基具有如下結構 其中R4、R5、R6、R7和R8各自獨立選自由如下各物組成的群組烷基、芳基、經取代的芳基、苄基、經取代的苄基、(CH2)kOH(其中k＝1、2或3)、CH2NH2、CH2NH-烷基、CH2N(烷基)2、CO2H、CO2烷基、CONH2、CONH烷基、CON(烷基)2、OH、烷氧基、芳氧基、SH、S-烷基、S-芳基、SO2烷基、SO3H、SCF3、CN、滷素、CF3、NO2、NH2、2°-氨基、3°-氨基、NH2SO2、OCH2CH2NH2、OCH2CH2NH烷基、OCH2CH2N(烷基)2、惡唑烷-2-基或經烷基取代的惡唑烷-2-基。
18.根據權利要求1所述的化合物，其中R*和R**中之一是經取代或未經取代的雜環。
19.根據權利要求1所述的化合物，其中R*和R**各自為經取代或未經取代的雜環。
20.根據權利要求18或19所述的化合物，其中所述雜環具有如下結構 或 其中X＝CH＝CH、N＝CH、NR13(其中R13＝H、烷基、芳基或苄基)、O或S且其中Y＝CH或N且其中R1、R2和R3各自獨立選自由如下各物組成的群組氫、烷基、芳基、經取代的芳基、苄基、經取代的苄基、(CH2)kOH(其中k＝1、2或3)、CH2NH2、CH2NH-烷基、CH2N(烷基)2、CO2H、CO2烷基、CONH2、S-烷基、S-芳基、SO2烷基、SO3H、SCF3、CN、滷素、CF3及NO2。
21.一種具有式2結構的化合物 式2其中B為硼，O為氧，m為0、1或2，其中R*和R**各自獨立選自經取代或未經取代的烷基(C1-C4)、經取代或未經取代的環烷基(C3-C6)、經取代或未經取代的乙烯基、經取代或未經取代的炔基、經取代或未經取代的苄基、經取代或未經取代的苯基及經取代或未經取代的雜環，且其中z為0或1且當z為1時，A為CH、CR10或N，且其中D為N、CH或CR12，且其中E為H、OH、烷氧基或N-(嗎啉基)乙氧基，且其中r為1或2，且其中當r為1時，G為＝O(雙鍵氧)，且當r為2時，各G獨立為H、甲基、乙基或丙基，其中R12選自(CH2)kOH(其中k＝1、2或3)、CH2NH2、CH2NH-烷基、CH2N(烷基)2、CO2H、CO2烷基、CONH2、OH、烷氧基、芳氧基、SH、S-烷基、S-芳基、SO2烷基、SO3H、SCF3、CN、滷素、CF3、NO2、NH2、2*-氨基、3*-氨基、NH2SO2及CONH2，且其中J為CR10或N，且其中R9和R10各自獨立選自由如下各物組成的群組氫、烷基、(CH2)nOH(n＝1、2或3)、CH2NH2、CH2NH烷基、CH2N(烷基)2、滷素、CHO、CH＝NOH、CO2H、CO2-烷基、S-烷基、SO2-烷基、S-芳基、NH2、烷氧基、CF3、SCF3、NO2、SO3H及OH，包括其鹽。
22.根據權利要求21所述的化合物，其中R*和R**中之一是經取代或未經取代的烷基(C1-C4)。
23.根據權利要求21所述的化合物，其中R*和R**各自為經取代或未經取代的烷基(C1-C4)。
24.根據權利要求21所述的化合物，其中R*和R**中之一是經取代或未經取代環的烷基(C3-C6)。
25.根據權利要求21所述的化合物，其中R*和R**各自為經取代或未經取代的環烷基(C3-C6)。
26.根據權利要求21所述的化合物，其中R*和R**中之一是經取代或未經取代的乙烯基。
27.根據權利要求21所述的化合物，其中R*和R**各自為經取代或未經取代的乙烯基。
28.根據權利要求26或27所述的化合物，其中所述乙烯基具有如下結構 其中R1、R2和R3各自獨立選自由如下各物組成的群組氫、烷基、芳基、經取代的芳基、苄基、經取代的苄基、(CH2)kOH(其中k＝1、2或3)、CH2NH2、CH2NH-烷基、CH2N(烷基)2、CO2H、CO2烷基、CONH2、S-烷基、S-芳基、SO2烷基、SO3H、SCF3、CN、滷素、CF3及NO2。
29.根據權利要求21所述的化合物，其中R*和R**中之一是經取代或未經取代的炔基。
30.根據權利要求21所述的化合物，其中R*和R**各自為經取代或未經取代的炔基。
31.根據權利要求29或30所述的化合物，其中所述炔基具有如下結構 其中R1選自由如下各物組成的群組氫、烷基、芳基、經取代的芳基、苄基、經取代的苄基、(CH2)kOH(其中k＝1、2或3)、CH2NH2、CH2NH-烷基、CH2N(烷基)2、CO2H、CO2烷基、CONH2、S-烷基、S-芳基、SO2烷基、SO3H、SCF3、CN、滷素、CF3及NO2。
32.根據權利要求21所述的化合物，其中R*和R**中之一是經取代或未經取代的苯基。
33.根據權利要求21所述的化合物，其中R*和R**各自為經取代或未經取代的苯基。
34.根據權利要求32或33所述的化合物，其中所述苯基具有如下結構 其中R4、R5、R6、R7和R8各自獨立選自由如下各物組成的群組氫、烷基、芳基、經取代的芳基、苄基、經取代的苄基、(CH2)kOH(其中k＝1、2或3)、CH2NH2、CH2NH-烷基、CH2N(烷基)2、CO2H、CO2烷基、CONH2、CONH烷基、CON(烷基)2、OH、烷氧基、芳氧基、SH、S-烷基、S-芳基、SO2烷基、SO3H、SCF3、CN、滷素、CF3、NO2、NH2、2°-氨基、3°-氨基、NH2SO2、OCH2CH2NH2、OCH2CH2NH烷基、OCH2CH2N(烷基)2、惡唑烷-2-基或經烷基取代的惡唑烷-2-基。
35.根據權利要求21所述的化合物，其中R*和R**中之一是經取代或未經取代的苄基。
36.根據權利要求21所述的化合物，其中R*和R**各自為經取代或未經取代的苄基。
37.根據權利要求35或36所述的化合物，其中所述苄基具有如下結構 其中R4、R5、R6、R7和R8各自獨立選自由如下各物組成的群組烷基、芳基、經取代的芳基、苄基、經取代的苄基、(CH2)kOH(其中k＝1、2或3)、CH2NH2、CH2NH-烷基、CH2N(烷基)2、CO2H、CO2烷基、CONH2、CONH烷基、CON(烷基)2、OH、烷氧基、芳氧基、SH、S-烷基、S-芳基、SO2烷基、SO3H、SCF3、CN、滷素、CF3、NO2、NH2、2°-氨基、3°-氨基、NH2SO2、OCH2CH2NH2、OCH2CH2NH烷基、OCH2CH2N(烷基)2、惡唑烷-2-基或經烷基取代的惡唑烷-2-基。
38.根據權利要求21所述的化合物，其中R*和R**中之一是經取代或未經取代的雜環。
39.根據權利要求21所述的化合物，其中R*和R**各自為經取代或未經取代的雜環。
40.根據權利要求38或39所述的化合物，其中所述雜環具有如下結構 或 其中X＝CH＝CH、N＝CH、NR13(其中R13＝H、烷基、芳基或苄基)、O或S，且其中Y＝CH或N，且其中R1、R2和R3各自獨立選自由如下各物組成的群組氫、烷基、芳基、經取代的芳基、苄基、經取代的苄基、(CH2)kOH(其中k＝1、2或3)、CH2NH2、CH2NH-烷基、CH2N(烷基)2、CO2H、CO2烷基、CONH2、S-烷基、S-芳基、SO2烷基、SO3H、SCF3、CN、滷素、CF3及NO2。
41.一種化合物，其具有化合物10至108、化合物111至112或化合物116至120的結構。
42.一種組合物，其包含根據權利要求1或21所述的化合物於一醫藥上可接受的載劑中。
43.一種用於治療患有由微生物引起的疾病的患者中的此一疾病的方法，其包括向所述患者投以治療有效量的根據權利要求1或21所述的化合物。
44.根據權利要求43所述的方法，其中所述微生物為細菌。
45.根據權利要求44所述的方法，其中所述細菌為革蘭氏陽性細菌。
46.根據權利要求45所述的方法，其中所述革蘭氏陽性細菌為一選自由如下細菌組成的群組的成員葡萄球菌(Staphylococcus)種、鏈球菌(Streptococcus)種、桿菌(Bacillus)種、分枝桿菌(Mycobacterium)種、棒狀桿菌(Corynebacterium)種、梭狀芽胞桿菌(Clostridium)種、放線菌(Actinomyces)種、腸球菌(Enterococcus)種及鏈黴菌(Streptomyces)種。
47.根據權利要求44所述的方法，其中所述細菌為革蘭氏陰性細菌。
48.根據權利要求47所述的方法，其中所述革蘭氏陰性細菌為一選自由如下細菌組成的群組的成員不動桿菌(Acinetobacter)種、奈瑟氏菌(Neisseria)種、假單胞菌(Pseudomonas)種、布魯氏菌(Brucella)種、土壤桿菌(Agrobacterium)種、博爾德氏桿菌(Bordetella)種、埃希氏桿菌(Escherichia)種、志賀氏菌(Shigella)種、耶爾森氏菌(Yersinia)種、沙門氏菌(Salmonella)種、克雷伯氏桿菌(Klebsiella)種、腸桿菌(Enterobacter)種、嗜血桿菌(Haemophilus)種、巴斯德氏菌(Pasteurella)種、鏈桿菌(Streptobacillus)種、螺旋體(spirochetal)種、彎曲桿菌(Campylobacter)種、弧菌(Vibrio)種及幽門螺桿菌(Helicobacter)種。
49.根據權利要求44所述的方法，其中所述細菌為一選自由如下各物組成的群組的成員金黃色葡萄球菌(Staphylococcusaureus)；表皮葡萄球菌(Staphylococcus epidermidis)、腐生葡萄球菌(Staphylococcus saprophyticus)；化膿性鏈球菌(Streptococcus pyogenes)；無乳鏈球菌(Streptococcusagalactiae)；肺炎鏈球菌(Streptococcus pneumoniae)；糞腸球菌(Enterococcus faecalis)；腸球菌(Enterococcusfaecium)；炭疽桿菌(Bacillus anthracis)；鳥型分枝桿菌(Mycobacterium avium)；結核桿菌(Mycobacteriumtuberculosis)、鮑曼不動桿菌(Acinetobacter baumanii)；白喉桿菌(Corynebacterium diphtheria)；產氣莢膜梭狀芽孢桿菌(Clostridium perfringens)；肉毒桿菌(Clostridiumbotulinum)；破傷風桿菌(Clostridium tetani)；淋病奈瑟球菌(Neisseria gonorrhoeae)；腦膜炎奈瑟球菌(Neisseriameningitidis)；綠膿桿菌(Pseudomonas aeruginosa)；嗜肺軍團菌(Legionella pneumophila)；大腸桿菌(Escherichiacoli)；鼠疫桿菌(Yersinia pestis)；流感嗜血桿菌(Haemophilus influenzae)；幽門螺桿菌(Helicobacterpylori)；胎兒彎曲菌(Campylobacter fetus)；霍亂弧菌(Vibriocholerae)；副溶血性弧菌(Vibrio parahemolyticus)；梅毒密螺旋體(Trepomena pallidum)；衣氏放線菌(Actinomycesisraelii)；普氏立克次氏體(Rickettsia prowazekii)；立氏立克次氏體(Rickettsia rickettsii)；沙眼衣原體(Chlamydiatrachomatis)；鸚鵡熱衣原體(Chlamydia psittaci)；牛布魯氏桿菌(Brucella abortus)；根癌土壤桿菌(Agrobacteriumtumefaciens)和土拉弗朗西斯菌(Francisella tularensis)。
50.一種用於治療患有由真菌或酵母引起的疾病的患者中的此一疾病的方法，其包括向所述患者投以治療有效量的根據權利要求1或21所述的化合物。
全文摘要
本發明揭示了包含烴基硼酸絡合物的抗生素的結構和製備，所述抗生素尤其是羥基喹啉、咪唑和吡啶甲酸衍生物，還揭示了所述抗生素的組合物及該等抗生素和組合物用作殺菌劑和殺真菌劑以及用於治療由細菌和真菌引起的疾病的治療劑的方法。
文檔編號A61P31/04GK1738802SQ200380108917
公開日2006年2月22日 申請日期2003年12月18日 優先權日2002年12月18日
發明者萬·利, 史蒂芬·J·本科維奇 申請人:安那卡藥品公司