含聚(氧化烯)的聚合材料的穩定化的製作方法

2023-09-23 03:30:20

專利名稱：含聚(氧化烯)的聚合材料的穩定化的製作方法
技術領域：
本發明涉及含聚(氧化烯)的聚合材料的穩定化。更具體地，本發明涉及使含聚(氧化烯)的聚合材料穩定的方法；含有穩定的含聚(氧化烯)的聚合材料的醫療器件、優選眼科器件的製造方法；含有由含聚(氧化烯)的聚合材料製成的芯和/或塗層的醫療器件的消毒方法，其中該方法的特徵在於具有提高的含聚(氧化烯)的聚合材料的穩定性。此外，本發明涉及穩定的含聚(氧化烯)的聚合材料；含有由穩定的含聚(氧化烯)的聚合材料製成的芯或塗層的醫療器件；以及含有由含聚(氧化烯)的聚合材料製成的芯或塗層的醫療器件的消毒和/或儲存溶液，其中該溶液能夠使含聚(氧化烯)的聚合材料穩定。
背景技術：
由於聚(烷撐二醇)(又稱作聚烷基醚或聚(環氧烷))的生物相容性，含聚(氧化烯)的聚合物可用於多種領域，特別是生物醫學領域，例如送藥載體、人造組織、牙粉、隱形眼鏡、人工晶狀體和其它生物醫學器件。(用途的最新評述參見ACS Symposium Series 680，「Poly(ethyleneglycol)Chemistry and Biological Applications」，1997，Harris and Zalipsky，eds.)然而，含聚(氧化烯)的聚合物可能容易降解，特別是聚(氧化烯)鏈在需氧條件下的氧化降解。氧化降解會導致由含聚(氧化烯)的聚合物製成的製品性質的改性並限制含聚(氧化烯)的聚合物的用途。
含聚(氧化烯)的聚合物的易氧化降解性是由製備和提純、後加工過程(例如用高壓釜消毒等等)、儲存和使用過程中使用的方法引起的。通常認為，在需氧條件下，含聚(氧化烯)的聚合物可能會按照包括氧化步驟的自由基鏈式反應的機理降解(參見「Stability of the Polyoxyethylene Chain」，Donbrow，Max.Surfactant Sci.Ser.(1987)，23(Nonionic Surfactants)，1011-1072和其中所含的參考文獻)。首先，通過光化學法、熱方法或化學方法(例如通過包括紫外線輻射的光化輻射、電離輻射、或微波、在升高的溫度下、或用自由基引發劑，等等)引發含聚(氧化烯)的聚合物中的烷撐二醇鏈的均裂降解，產生烷撐二醇自由基。這種自由基在需氧條件下進行自發氧化，生成過氧化物和過氧化氫物。產生的過氧化物和過氧化氫物隨後經過各種後繼反應生成甲酸、低級醇之類的副產物。對於由含聚(氧化烯)的聚合物製成的隱形眼鏡，含聚(氧化烯)聚合物的聚(氧化烯)鏈可能易於發生氧化降解，生成甲酸和其它副產物。這些副產物，尤其是具有刺激作用的甲酸，是不合意的，因此需要清除或減至最少。此外，由於含聚(氧化烯)聚合物的氧化降解，由含聚(氧化烯)的聚合物製成的醫療器件具有較短的貯存期限。
已經嘗試使用抗氧化劑穩定用於醫療器件的含聚(氧化烯)的材料。例如，參見美國專利第5,290,585、5,160,790、5,179,186、5,367,001、4,886,866和5,175,229號及EP 0333 899 B1。這些專利中公開的抗氧化劑是受阻酚類化合物，例如丁基化的羥基甲苯、三(3，5-二叔丁基-4-羥苄基)異氰脲酸酯、2，2』-亞甲基雙(4-甲基-6-叔丁基苯酚)、1，3，5-三甲基-2.4，6-三(3，5-二叔丁基4-羥苄基)苯、3，5-二叔丁基-4-羥基氫化肉桂酸十八烷基酯、4，4-亞甲基雙(2，6-叔丁基苯酚)、p，p-二辛基二苯胺、1，1，3-三(2-甲基-4-羥基-5-叔丁基苯基)丁烷、Irganox(Ciba Geigy)和Santonox(Monsanto Corp.)。然而，現有技術中的這些抗氧化劑在用於穩定含聚(氧化烯)的材料時具有一些缺點。由於它們的細胞毒性，這些抗氧化劑可能不適合器件與活組織長時間接觸時的應用，或者，這些抗氧化劑是水不溶性的，這樣它們就不能用在製造含聚(氧化烯)的材料用的水基配製物中。此外，當使用含聚(氧化烯)的材料製造隱形眼鏡或其它醫療器件時，這些抗氧化劑可能不能有效地穩定含聚(氧化烯)的材料和/或降低甲酸之類的副產物的含量。
因此，仍然需要一種使用生物相容材料穩定含聚(氧化烯)的聚合材料的方法。這種穩定的含聚(氧化烯)的聚合材料可特別用於製造與活細胞或活組織接觸的醫療器件。
發明概要本發明的一個目的是提供使用一種或多種生物相容材料穩定含聚(氧化烯)的聚合材料的方法。
本發明的另一目的是提供一種製造穩定的含聚(氧化烯)的聚合材料的方法。
本發明的又一目的是提供一種由穩定的含聚(氧化烯)的聚合材料製造醫療器件的方法或組合物。
本發明的又一目的是提供一種穩定的含聚(氧化烯)的聚合材料以及由一種穩定的含聚(氧化烯)的聚合材料製成的醫療器件。
本發明的另一目的是提供一種將由含聚(氧化烯)的聚合材料製成的醫療器件消毒同時提高含聚(氧化烯)的聚合材料穩定性的方法。
通過本文所述的本發明的各個方面實現本發明的這些和其它目的。
為了實現上述目的，按照本發明的一個方面提供了一種穩定的含聚(氧化烯)的聚合材料，其包括(a)含有至少一個式(I)所示單元的聚合物網絡-O-(R1-O)n-(R2-O)m-(R3-O)p- (I)其中R1、R2和R3互相獨立地為直鏈或支鏈C2-C6亞烷基，且n、m和p互相獨立地為0至100的數，其中(n+m+p)的總和為5至100；和(b)生物相容有機多元酸或其生物相容鹽，以足以提高含聚(氧化烯)的聚合材料的穩定性的含量存在，其中生物相容有機多元酸或其生物相容鹽分布在聚合材料內但未與聚合物網絡交聯。優選地，該生物相容有機多元酸或其生物相容鹽的存在量能夠有效地降低醫療器件的易氧化降解性，這表徵為可檢測的甲酸和，非必要地，其它降解副產物的量至少降低1.5倍。
在另一方面，本發明提供了一種含下述物質的醫療器件含聚(氧化烯)的聚合材料和生物相容有機多元酸或其生物相容鹽，其中所述含聚(氧化烯)的聚合材料具有含至少一個式(I)所示單元的聚合物網絡-O-(R1-O)n-(R2-O)m-(R3-O)p- (I)其中R1、R2和R3互相獨立地為直鏈或支鏈C2-C4亞烷基，且n、m和p互相獨立地為0至100的數，其中(n+m+p)的總和為5至100；其中所述生物相容有機多元酸或其生物相容鹽分布在聚合材料內但未與聚合物網絡交聯，且其中所述生物相容有機多元酸或其生物相容鹽的存在量能夠有效地提高醫療器件的穩定性，從而使醫療器件具有降低的易氧化降解性，這表徵為可檢測的甲酸和，非必要地，其它降解副產物的量至少降低1.5倍。
在又一方面，本發明提供了由穩定的含聚(氧化烯)的聚合材料製成的醫療器件、優選眼科器件、更優選隱形眼鏡的製造方法，該方法包括下列步驟(1)獲得由下述物質構成的可聚合流體組合物(a)含有至少一個式(I)的聚(氧化烯)單元和烯鍵式不飽和基團的預聚物，(b)生物相容有機多元酸或其生物相容鹽，(c)非必要的光引發劑或熱引發劑，和(d)非必要的一種或多種烯鍵式不飽和單體；(2)將一定量的可聚合流體組合物引入製造醫療器件用的塑模中；和(3)在塑模中使可聚合流體組合物光化聚合或熱聚合以形成下述醫療器件具有含至少一個式(I)的單元的聚合物網絡和未與該聚合物網絡交聯的生物相容有機多元酸或其生物相容鹽，其中所述生物相容有機多元酸或其生物相容鹽的存在量應能有效地提高醫療器件的穩定性，從而以使醫療器件具有降低的易氧化降解性，這表徵為可檢測的甲酸和，非必要地，其它降解副產物的量至少降低1.5倍。
在另一方面，本發明提供了由穩定的含聚(氧化烯)的聚合材料製成的醫療器件、優選眼科器件、更優選隱形眼鏡的製造方法，該方法包括下列步驟(1)通過使用反應注射模塑(RIM)法將反應混合物引入製造醫療器件用的塑模中，以形成醫療器件，其中所述反應混合物包括(a)至少一種含有至少一個式(I)的聚(氧化烯)單元和氨基、羧基、羥基或異氰酸根合這樣的官能團的單體或預聚物，(b)有機二胺、有機多胺、有機二酸、有機多酸、有機二醇、有機多元醇、有機二異氰酸酯和有機多異氰酸酯中的至少一種，條件是組分(a)和(b)互相反應形成聚脲和/或聚氨酯網絡；(2)從塑模中取出醫療器件；並(3)使醫療器件浸入生物相容有機多元酸或其生物相容鹽，其量應能有效地提高醫療器件的穩定性，從而使醫療器件具有降低的易氧化降解性，這表徵為可檢測的甲酸和，非必要地，其它降解副產物的量至少降低1.5倍。
在另一方面，本發明提供了一種將包含芯和/或塗層的醫療器件消毒的方法，其中芯和塗層互相獨立地由含聚(氧化烯)的聚合材料製成，該方法包括在高壓釜中處理在含生物相容有機多元酸或其生物相容鹽的水溶液中的醫療器件，其中生物相容有機多元酸或其生物相容鹽的含量應足以提高含聚(氧化烯)的聚合材料的穩定性，從而使含聚(氧化烯)的聚合材料具有降低的易氧化降解性，這表徵為可檢測的甲酸和，非必要地，其它降解副產物的量至少降低1.5倍。
在又一方面，本發明提供了一種用於消毒和/或儲存眼科器件的水溶液，其中該眼科器件是由含聚(氧化烯)的聚合材料製成，該水溶液包含含量足以提高含聚(氧化烯)的聚合材料穩定性的生物相容有機多元酸或其生物相容鹽；具有大約200至450毫滲透壓摩爾/1000毫升的摩爾滲透壓濃度(單位mOsm/毫升)，其中該水溶液能夠提高含聚(氧化烯)的聚合材料的穩定性，從而使含聚(氧化烯)的聚合材料具有降低的易氧化降解性，這表徵為可檢測的甲酸和，非必要地，其它降解副產物的量至少降低1.5倍。
根據下列優選實施方案的描述，本發明的這些方面和其它方面變得顯而易見。對於本領域技術人員顯而易見的是，可以在不背離本公開的新理論的實質和保護範圍的情況下對本發明進行許多變動和修改。
優選實施方案詳述現在將詳述本發明的實施方案。對於本領域技術人員顯而易見的是，可以在不背離本發明的保護範圍或實質的情況下對本發明進行各種修改和變動。例如，作為一個實施方案組成部分闡明或描述的特徵可以用在另一個實施方案中以產生更進一步的實施方案。因此，本發明被認為覆蓋了落入所附權利要求或其等同物範圍內的修改和變動。本發明的其它目的、特徵和方面在下列詳述中進行公開或因這些詳述而是顯而易見的。本領域技術人員要了解的是，本論述僅是示例性的實施方案的描述，而不是用於限制本發明的更廣的方面。
除非另行指明，本文所用的所有技術和科技術語具有與本發明所屬領域的普通技術人員通常理解的相同的含義。通常，本文所用的術語和實驗室程序是本領域公知的和常用的。在這些程序中使用傳統的方法，例如在本領域和各種一般參考文獻中提供的方法。當術語以單數形式提供時，發明人同時意指該術語的複數形式。本文所用的術語和下述實驗室程序是本領域公知的和常用的。
「製品」是指醫療器件或製造醫療器件用的塑模。
本文所用的「醫療器件」是指在其工作或使用過程中有一個或多個表面接觸病人的組織、血液或其它體液的器件或其一部分。示例性的醫療器件包括(1)外科手術中使用的體外器件，例如血液充氧器、血泵、血液傳感器、用於輸送血液的輸液管和類似的與隨後返回病人體內的血液接觸的器件；(2)植入人體或動物體內的假體，例如人造血管、支架、起博器導聯、心臟瓣膜和類似的植入血管和心臟的器件；(3)用於臨時血管內用途的器件，例如導液管、引導鋼絲和類似的放入血管或心臟內以監控或修復的器件；(4)人造組織，例如用於燒傷病人的人造皮膚；(5)牙粉、齒模；(6)眼科器件。在優選實施方案中，醫療器件是眼科器件；和(7)存放眼科器件或滴眼液的盒或容器。
本文所用的「眼科器件」是指隱形眼鏡(硬質或軟質)、人工晶狀體、角膜覆蓋物(corneal onlay)、用在眼睛或眼周上或附近的其它眼科器件(例如支架等)。
本文所用的「生物相容的」是指可以與病人的組織、血液或其它體液緊密接觸一段延長的時間而不會明顯破壞眼部環境且不會使使用者感覺明顯不適的材料或材料表面。
本文所用的「與眼相容」是指可以與眼部環境緊密接觸一段延長的時間而不會明顯破壞眼部環境且不會使使用者感覺明顯不適的材料或材料表面。因此，與眼相容的隱形眼鏡不會產生明顯的角膜腫脹，會充分隨眨眼在眼睛上移動以促進充分的淚液交換，不會有大量的蛋白質或脂質吸附，不會在規定佩戴期限內使佩戴者感覺明顯不適。
本文所用的「眼部環境」是指可能與用於視力矯正、送藥、傷口癒合、眼睛顏色改變或其它眼科用途的隱形眼鏡緊密接觸的眼液(例如淚液)和眼部組織(例如角膜)。
「單體」是指可以聚合的低分子量化合物。低分子量通常是指低於700道爾頓的平均分子量。
本文所用的「烯鍵式不飽和單體」是指含有烯鍵式不飽和基團而且可以光化聚合或熱聚合的低分子量化合物。低分子量通常是指低於700道爾頓的平均分子量。示例性的烯鍵式不飽和基團包括但不限於丙烯醯基、甲基丙烯醯基、烯丙基、乙烯基、苯乙烯基、或其它含C＝C的基團。
本文所用的「親水烯鍵式不飽和單體」是指作為均聚物的通常產生水溶性聚合物或可以吸收至少10重量％水的聚合物的烯鍵式不飽和單體。
本文所用的「疏水烯鍵式不飽和單體」是指作為均聚物通常產生不溶於水且可吸收10重量％以下的水的聚合物的烯鍵式不飽和單體。
「大分子單體」是指含有能夠進行進一步聚合/交聯反應的官能團的中分子量和高分子量化合物或聚合物。中分子量和高分子量通常是指高於700道爾頓的平均分子量。優選地，大分子單體含有烯鍵式不飽和基團而且可以光化聚合或熱聚合。
「聚合物」是指通過使一個或多個單體聚合/交聯而形成的材料。
「預聚物」是指可以光化固化或熱固化或化學固化(例如交聯和/或聚合)以獲得分子量比起始聚合物大得多的交聯的和/或聚合的聚合物的起始聚合物。優選地，該預聚物含有烯鍵式不飽和基團而且可以光化聚合或熱聚合。
本文所用的與可聚合組合物或材料的固化或聚合有關的「光化」是指通過光化輻射，例如紫外線輻射、電離輻射(例如γ射線或X-射線輻射)和微波輻射，進行的固化(例如交聯和/或聚合)。
「光引發劑」是指使用光引發自由基交聯/聚合反應的化學品。適宜的光引發劑包括但不限於苯偶姻甲醚、二乙氧基苯乙酮、氧化苯甲醯膦、1-羥基環己基苯基酮、Darocure型和Irgacure型，優選Darocure1173和Irgacure2959。
「熱引發劑」是指使用熱能引發自由基交聯/聚合反應的化學品。適宜的熱引發劑的例子包括但不限於2，2』-偶氮二(2，4-二甲基戊腈)、2，2』-偶氮二(2-甲基丙腈)、2，2』-偶氮二(2-甲基丁腈)、諸如過氧化苯甲醯之類的過氧化物等等。優選地，熱引發劑是偶氮二異丁腈(AIBN)。
「穩定的含聚(氧化烯)的聚合材料」是指含聚(氧化烯)的聚合材料由含穩定劑的組合物製備和/或在含穩定劑的溶液中經過消毒處理，不太容易氧化降解(即表徵為在穩定的含聚(氧化烯)的聚合材料中可檢測甲酸和，非必要地，其它副產物的量為未穩定化的含聚(氧化烯)的聚合材料中檢測量的80％或更低，優選65％或更低，更優選50％或更低)。「未穩定化的含聚(氧化烯)的聚合材料」是指由不含穩定劑的組合物製備和/或在不含穩定劑的溶液中進行消毒處理的含聚(氧化烯)的聚合材料。
「提高含聚(氧化烯)的聚合材料的穩定性」是指由含穩定劑的組合物製備和/或在含穩定劑的溶液中進行消毒處理的含聚(氧化烯)的聚合材料的易氧化降解性降低(表徵為在穩定的含聚(氧化烯)的聚合材料中可檢測甲酸和，非必要地，其它副產物的量小於在未穩定化的相應含聚(氧化烯)的聚合材料中檢測出的量)。可以通過任何已知的適宜方法，例如實施例中描述的離子交換色譜法，測定由含聚(氧化烯)的聚合材料的氧化降解生成的可檢測甲酸和，非必要地，其它降解副產物的量。
與含聚(氧化烯)的聚合材料或包含含聚(氧化烯)的聚合材料的醫療器件有關的「降低的易氧化降解性」是指由於其中含有穩定劑而降低了易氧化降解性。通常，含聚(氧化烯)的聚合材料或包含含聚(氧化烯)的聚合材料的醫療器件的降低的易氧化降解性表徵為穩定劑引起的由含聚(氧化烯)的聚合材料生成的可檢測甲酸和，非必要地，其它降解副產物的量降低(優選至少降低1.5倍，更優選降低至少3倍，再優選降低至少5倍，最優選降低至少10倍)。「可檢測甲酸和，非必要地，其它降解副產物的量降低X倍」是指，當比較穩定的含聚(氧化烯)的聚合材料(或含穩定劑的穩定的醫療器件)和相應的未穩定化的含聚(氧化烯)的聚合材料(或不含穩定劑的未穩定化的醫療器件)時，未穩定化的含聚(氧化烯)的聚合材料(或未穩定化的醫療器件)中的可檢測甲酸和，非必要地，其它降解副產物的量是穩定的含聚(氧化烯)的聚合材料(或穩定的醫療器件)中可檢測甲酸和，非必要地，其它降解副產物的量的至少X倍。
本文所用的「互穿的聚合物網絡(IPN)」泛指兩種或多種聚合物的緊密網絡，其中至少一種聚合物是在存在其它聚合物的情況下合成和/或交聯的。製備IPN的技術是本領域技術人員已知的。關於一般的程序，參見美國專利第4,536,554、4,986,702、5,087,392和5,656,210號。聚合通常在大約室溫至大約145℃的溫度下進行。
本發明大體涉及穩定的含聚(氧化烯)的聚合材料及其製造方法。
在一個方面，本發明提供了一種穩定的含聚(氧化烯)的聚合材料，本發明的穩定的含聚(氧化烯)的聚合材料包含(a)含有至少一個式(I)所示單元的聚合物網絡-O-(R1-O)n-(R2-O)m-(R3-O)p-(I)其中R1、R2和R3互相獨立地為直鏈或支鏈C2-C6亞烷基，且n、m和p互相獨立地為0至100的數，其中(n+m+p)的總和為5至100；和(b)生物相容有機多元酸或其生物相容鹽，其含量應足以提高這種含聚(氧化烯)的聚合材料的穩定性，其分布在聚合材料內但未與聚合物網絡交聯。
按照本發明，含聚(氧化烯)的聚合材料可以是作為下述混合物反應產物的任何聚合物即包括含官能團(例如氨基、羥基、酸根或異氰酸根合)的聚(氧化烯)聚合物和至少一種含有與聚(氧化烯)聚合物的官能團共反應的官能團(例如氨基、羥基、異氰酸根合或酸根)的化學品的混合物。這種聚合物的例子包括但不限於(1)聚酯，通過羥基封端的(二醇)含聚(氧化烯)的聚合物的末端二醇與有機一元酸或二元酸(例如戊二酸或己二酸)的酯化作用獲得；(2)聚醯胺，通過胺封端的含聚(氧化烯)的聚合物與有機一元酸或二元酸(例如戊二酸或己二酸)的反應獲得；(3)聚氨酯，是包含一種或多種羥基(或異氰酸酯)封端的含聚(氧化烯)的聚合物和一種或多種有機二異氰酸酯或聚異氰酸酯(或二醇或多元醇)的混合物的共聚產物；(4)聚脲，是包含一種或多種胺(或異氰酸酯)封端的含聚(氧化烯)的聚合物和一種或多種二異氰酸酯或多異氰酸酯(或二胺或多胺)的混合物的共聚產物；和聚脲/聚氨酯，是包含一種或多種胺或羥基封端的含聚(氧化烯)的聚合物、一種或多種二異氰酸酯或多異氰酸酯和一種或多種有機二胺或聚胺(或二醇或多元醇)的混合物的共聚產物。上述例子是為了說明本發明的這些方面而列出的，但決不是限制性的。應該了解的是，含聚(氧化烯)的聚合材料還可以含有一種或多種矽酮和/或氟原子。
按照本發明，含聚(氧化烯)的聚合材料還可以是互穿的或半互穿的聚合物網絡。示例性的互穿的聚合物網絡是EP 0735 097 B1中公開的互穿的聚脲/聚丙烯酸類網絡。這些互穿的聚脲/聚丙烯酸類網絡是由含有下列物質的反應混合物聚合而形成的(a)至少一種胺封端的聚(烷撐二醇)；(b)與(a)反應生成聚脲網絡的有機二異氰酸酯或聚異氰酸酯；(c)丙烯酸酯；(d)使(c)聚合形成聚丙烯酸類網絡的自由基引發劑；和(e)使(a)交聯的三胺。
示例性的聚(烷撐二醇)包括但不限於聚(乙二醇)、聚(1-丙二醇)、聚(2-丙二醇)、聚(乙二醇)/聚(丙二醇)嵌段聚合物、聚(乙二醇)/聚(丙二醇)/聚(丁二醇)嵌段聚合物、聚四氫呋喃、泊洛沙姆(poloxamer)等等。
按照本發明，穩定的含聚(氧化烯)的聚合材料具有降低的易氧化降解性，這表徵為可檢測的甲酸和，非必要地，其它降解副產物的量至少降低1.5倍，更優選至少降低3倍，甚至更優選至少降低5倍，最優選至少降低10倍。
可以使用任何已知的適宜的有機多元酸或其生物相容鹽，它們是水溶性、非毒性、生物相容的而且能夠在存在紫外線或自由基源的情況下或在高溫下使聚(氧化烯)鏈穩定。示例性的適用於本發明的有機多元酸包括但不限於羥基二酸、羥基多元酸、胺基酸等。優選地，本發明的有機多元酸是α-氧-多元酸，例如檸檬酸、2-氧代戊二酸或蘋果酸。更優選地，有機多元酸是檸檬酸或蘋果酸。
適用於本發明的有機多元酸的生物相容(優選與眼相容)的鹽包括鈉鹽、鉀鹽和銨鹽。
本文所用的「α-氧-多元酸」是指含有複數個(兩個或更多個)羧基和至少一個同時被羧基和氧原子取代的碳原子的酸，也就是O-C-COOR，其中氧可以是羰基、羥基、酯化羥基、醚等，而且其中氧在羧基α位的碳上。
按照本發明，可以如下在穩定的含聚(氧化烯)的聚合材料中引入生物相容有機多元酸或其生物相容鹽將其加入製造含聚(氧化烯)的聚合材料的預聚合組合物中，和/或將含聚(氧化烯)的聚合材料浸在含生物相容有機多元酸或其生物相容鹽的溶液中(也就是使含聚(氧化烯)的聚合材料中浸入生物相容有機多元酸或其生物相容鹽)。
在製造穩定的含聚(氧化烯)的聚合材料的預聚合組合物中或在使含聚(氧化烯)的聚合材料中浸入生物相容有機多元酸或其生物相容鹽的溶液中，生物相容有機多元酸或其生物相容鹽的濃度優選為0.001毫摩爾至特定生物相容有機多元酸或其生物相容鹽的溶度極限，更優選為10至300毫摩爾。要了解的是，重量百分比會在所用酸的分子量的基礎上變化。
在優選實施方案中，本發明的穩定的含聚(氧化烯)的聚合材料是包含下述物質的組合物的共聚產物(a)含有烯鍵式不飽和基團和至少一個下式所示單元的預聚物-O-(R1-O)n-(R2-O)m-(R3-O)p- (I)其中R1、R2和R3互相獨立地為直鏈或支鏈C2-C4亞烷基，且n、m和p互相獨立地為0至100的數，其中(n+m+p)的總和為5至100；(b)水溶性生物相容有機多元酸或其生物相容鹽，其含量應足以提高由該組合物製成的含聚(氧化烯)的聚合材料的穩定性；(c)非必要的光引發劑或熱引發劑；和(d)非必要的一種或多種烯鍵式不飽和單體。
在另一優選實施方案中，本發明的穩定的含聚(氧化烯)的聚合材料是浸漬了生物相容有機多元酸或其生物相容鹽的含聚(氧化烯)的聚合材料，生物相容有機多元酸或其生物相容鹽的量應足以提高含聚(氧化烯)的聚合材料的穩定性，其中含聚(氧化烯)的聚合材料是由下述物質構成的組合物的共聚產物(a)含有烯鍵式不飽和基團和至少一個下式所示單元的預聚物-O-(R1-O)n-(R2-O)m-(R3-O)p- (I)其中R1、R2和R3互相獨立地為直鏈或支鏈C2-C4亞烷基，且n、m和p互相獨立地為0至100的數，其中(n+m+p)的總和為5至100；(b)非必要的光引發劑或熱引發劑；和(c)非必要的一種或多種烯鍵式不飽和單體。
可以按照任何已知的適宜方法浸漬含聚(氧化烯)的聚合材料，例如將含聚(氧化烯)的聚合材料浸沒在含生物相容有機多元酸或其生物相容鹽的溶液中。
可以按照本領域技術人員已知的任何方法製備含有烯鍵式不飽和基團和至少一個式(I)的單元的預聚物。例如，烯鍵式不飽和基團，例如丙烯醯基、甲基丙烯醯基、烯丙基、乙烯基、苯乙烯基或其它含C＝C的基團可以按照本領域技術人員已知的任何方法共價連接到聚(烷撐二醇)部分。這種預聚物的一個例子是美國專利6,479,587中描述的可交聯聚脲聚合物。這種可交聯聚脲聚合物可通過將烯鍵式不飽和基團引入聚脲中而製備，所述聚脲是包括至少一種胺封端的聚(烷撐二醇)和有機二異氰酸酯或聚異氰酸酯的反應混合物的共聚產物。
按照本發明可另外用於光交聯的烯鍵式不飽和單體可以是親水的、疏水的或親水和疏水烯鍵式不飽和單體的混合物。適宜的烯鍵式不飽和單體尤其包括常用於隱形眼鏡製造的那些。
優選使用疏水烯鍵式不飽和單體或疏水烯鍵式不飽和單體與親水烯鍵式不飽和單體的混合物，其中該混合物含有至少50重量％的疏水烯鍵式不飽和單體。由此，可以在水含量不明顯下降的情況下提高聚合物的機械性能。傳統的疏水烯鍵式不飽和單體和傳統的親水烯鍵式不飽和單體都適合按照本發明與可輻射固化的預聚物共聚。
適宜的疏水烯鍵式不飽和單體包括但不限於丙烯酸C1-C18烷基酯和甲基丙烯酸C1-C18烷基酯、C3-C18烷基丙烯醯胺和C3-C18烷基甲基丙烯醯胺、丙烯腈、甲基丙烯腈、乙烯基C1-C18烷羧酸酯、C2-C18烯烴、C2-C18滷代烯烴、苯乙烯、C1-C6烷基苯乙烯、乙烯基烷基醚(其中烷基部分含有1至6個碳原子)、C2-C6全氟化烷基丙烯酸酯和甲基丙烯酸酯、或相應部分氟化的丙烯酸酯和甲基丙烯酸酯、C3-C12全氟化烷基-乙基-硫代羰基氨基乙基丙烯酸酯和甲基丙烯酸酯、丙烯醯氧基和甲基丙烯醯氧基烷基矽氧烷、N-乙烯基咔唑；馬來酸、富馬酸、衣康酸、中康酸等的C1-C12烷基酯。優選例如含有3-5個碳原子的烯鍵式不飽和羧酸的C1-C4烷基酯、或最多含有5個碳原子的羧酸的乙烯基酯。
適宜的疏水烯鍵式不飽和單體的例子包括丙烯酸甲酯、丙烯酸乙酯、丙烯酸甲酯、丙烯酸異丙酯、丙烯酸環己酯、丙烯酸2-乙基己酯、甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸丙酯、乙酸乙烯酯、丙酸乙烯酯、丁酸乙烯酯、戊酸乙烯酯、苯乙烯、氯丁二烯、氯乙烯、偏二氯乙烯、丙烯腈、1-丁烯、丁二烯、甲基丙烯腈、乙烯基甲苯、乙烯基乙基醚、全氟己基乙基-硫代羰基-氨基乙基-甲基丙烯酸酯、甲基丙烯酸異冰片酯、甲基丙烯酸三氟乙酯、甲基丙烯酸六氟異丙酯、甲基丙烯酸六氟丁酯、甲基丙烯酸三(三甲基甲矽氧基)甲矽烷基丙酯、3-甲基丙烯醯氧基丙基-五甲基-二矽氧烷和二(甲基丙烯氧基丙基)-四甲基-二矽氧烷。
適宜的親水烯鍵式不飽和單體包括但不限於羥基取代的丙烯酸和甲基丙烯酸低碳烷基酯、丙烯醯胺、甲基丙烯醯胺、低碳烷基丙烯醯胺和甲基丙烯醯胺、乙氧基化的丙烯酸酯和甲基丙烯酸酯、羥基取代的低碳烷基丙烯醯胺和甲基丙烯醯胺、羥基取代的低碳烷基乙烯基醚、乙烯磺酸鈉、苯乙烯磺酸鈉、2-丙烯醯胺-2-甲基丙烷磺酸、N-乙烯基吡咯、N-乙烯基琥珀醯亞胺、N-乙烯基吡咯烷酮、2-或4-乙烯基吡啶、丙烯酸、甲基丙烯酸、丙烯酸和甲基丙烯酸的氨基(術語「氨基」還包括季銨)、單低碳烷基氨基或二低碳烷基氨基低碳烷基酯、烯丙醇等。優選羥基取代的C2-C4烷基(甲基)丙烯酸酯、五至七元N-乙烯基內醯胺、N，N-二C1-C4烷基甲基丙烯醯胺和共含有3至5個碳原子的烯鍵式不飽和羧酸。
適宜的親水烯鍵式不飽和單體的例子包括甲基丙烯酸羥乙酯、丙烯酸羥乙酯、丙烯醯胺、甲基丙烯醯胺、二甲基丙烯醯胺、烯丙醇、乙烯基吡啶、乙烯基吡咯烷酮、甲基丙烯酸甘油酯、N-(1，1-二甲基-3-氧丁基)丙烯醯胺等等。
優選的疏水烯鍵式不飽和單體是甲基丙烯酸甲酯和乙酸乙烯酯。優選的親水烯鍵式不飽和單體是甲基丙烯酸2-羥乙酯、N-乙烯基吡咯烷酮和丙烯醯胺。
宜在本發明的組合物中加入光引發劑或熱引發劑。光引發劑的量可以選自很寬的範圍，其中最高達0.05克/克聚合物、尤其是最高達0.003克/克聚合物的量已經證明是有利的。
本發明的組合物還可以包含能夠產生淺色可見色調的著色劑。這種色調有利於鏡片的處理。可以使用任何已知適宜的著色劑。優選地，使用銅酞菁作為能夠產生淺藍或淺綠或其它淺色可見色調的著色劑。
本發明的組合物可以非必要地含有其它添加劑，例如交聯劑、殺菌劑和/或類似物。
優選地，本發明的組合物是水基組合物。
在本發明的組合物中可非必要地存在溶劑。可以使用任何已知適宜的溶劑。示例性的溶劑包括但不限於醇(例如低級醇，例如乙醇或甲醇)，以及羧酸醯胺(例如二甲基甲醯胺)、偶極質子惰性溶劑(例如二甲亞碸或甲基乙基酮)、酮(例如丙酮或環己酮)、烴類(例如甲苯)、醚類(例如THF、二甲氧基乙烷或二烷)、和滷化烴(例如三氯乙烷)和適宜溶劑的混合物，例如水與醇的混合物，例如水/乙醇或水/甲醇混合物。本領域技術人員知道如何選擇溶劑。
本發明的用於製備含聚(氧化烯)的聚合材料的組合物可用於製造醫療器件，優選眼科器件，更優選隱形眼鏡。
在另一方面，本發明提供了由穩定的含聚(氧化烯)的聚合材料製成的醫療器件、優選眼科器件、更優選隱形眼鏡的製造方法，該方法包括下列步驟(1)獲得由下述物質構成的可聚合流體組合物(a)含有至少一個式(I)所示聚(氧化烯)單元和烯鍵式不飽和基團的預聚物，(b)生物相容有機多元酸或其生物相容鹽，(c)非必要的光引發劑或熱引發劑和(d)非必要的一種或多種烯鍵式不飽和單體；(2)將一定量的可聚合流體組合物引入製造醫療器件用的塑模中；和(3)在塑模中使可聚合流體組合物光化聚合或熱聚合以形成下述醫療器件具有含至少一個式(I)所示單元的聚合物網絡和未與該聚合物網絡交聯的生物相容有機多元酸或其生物相容鹽，其中生物相容有機多元酸或其生物相容鹽的存在量應能有效地提高醫療器件的穩定性，從而使醫療器件具有降低的易氧化降解性，這表徵為可檢測的甲酸和，非必要地，其它降解副產物的量至少降低1.5倍。
可以通過本身已知的方法，尤其是傳統的分配法，例如逐滴加入所需量的方法，將可聚合流體組合物引入塑模中。
適合的一次性塑模是由例如聚丙烯製成的。可重複使用塑模的適宜材料是例如石英、藍寶石玻璃或金屬。
如果待製造的模製品是隱形眼鏡，可以以本身已知的方式製造，例如美國專利3,408,429中所述的在傳統「旋轉鑄模」中製造，或如美國專利4,347,198、5,508,317、5,583,463、5,789,464和5,849,810中所述通過所謂的實型模塑法以靜態形式製造。
該組合物的交聯/聚合可以在塑模中光化引發(例如利用光化輻射，例如紫外線輻射、γ射線或X射線輻射)或熱引發。
可以按照已知方式打開塑模，從而從塑模中取出模製品。
如果按照本發明製造的模製品是根據本發明由已提純的可交聯預聚物在不存在烯鍵式不飽和單體的情況下無溶劑地製得的隱形眼鏡，那麼在從模製品中取出後，通常不必再進行例如萃取的提純步驟。這是由於所用預聚物不含任何不需要的低分子量組分；因此，交聯產物也不含或基本不含這種組分並且可以省去隨後的萃取。因此，可以以普通方式通過水合作用將這些隱形眼鏡直接轉化成即可使用的隱形眼鏡。水合作用適合的實施方案是本領域技術人員已知的，由此可以獲得具有各種水含量的即可使用的隱形眼鏡。隱形眼鏡(特別是水凝膠隱形眼鏡)例如在水中、在鹽的水溶液中，尤其是具有大約200至450毫滲透壓摩爾/1000毫升(單位mOsm/毫升)、優選大約250至350mOsm/升、尤其是大約300mOsm/升的摩爾滲透壓濃度的鹽的水溶液、或在水或鹽的水溶液與生理相容的極性有機溶劑(例如甘油)的混合物中膨脹。優選製品在水或鹽的水溶液中膨脹。
用於水合的鹽的水溶液宜為生理相容鹽，例如傳統用於隱形眼鏡護理領域的緩衝鹽(例如磷酸鹽)的溶液、或傳統用於隱形眼鏡護理領域的等滲壓化(isotoning)劑(具體例如鹼金屬滷化物，例如氯化鈉)的溶液或它們的混合溶液。尤為適宜的鹽溶液的一個例子是人造的、優選緩衝的淚液，其在pH值和摩爾滲透壓濃度方面符合自然淚液，例如未緩衝或優選緩衝的食鹽溶液(如用磷酸鹽緩衝劑緩衝)，其摩爾滲透壓濃度和pH值相當於人類淚液的摩爾滲透壓濃度和pH值。
用於水合的鹽的水溶液優選包含生物相容有機多元酸或其生物相容鹽，其量應足以提高由該組合物製成的含聚(氧化烯)的聚合材料穩定性。
上述水合液優選至少基本不含不需要的組分。其最優選是純水或上述人造淚液。
如果按照本發明製得的模製品是根據本發明由已提純的可交聯預聚物的水溶液在不存在烯鍵式不飽和單體的情況下製得的隱形眼鏡，那麼交聯產物可能不含任何雜質。因此不必進行隨後的萃取。另外，由於交聯是在基本上為水性的溶液中進行的，因此也不必進行隨後的水合。按照有利的實施方案，由此方法獲得的隱形眼鏡因此是值得注意的，因此它們無需萃取即適用於其預定用途。在這方面，預定用途是指隱形眼鏡可用於人眼中。
按照本發明獲得的隱形眼鏡具有較低的易氧化降解性，表徵為在隱形眼鏡中檢測出的甲酸和/或其它降解副產物的量降低。它們具有更長的貯存壽命。此外，由於甲酸形成量的降低，因而按照本發明獲得的隱形眼鏡不會對佩戴者的眼睛產生刺激。
當然，所有上述優點不僅適用於隱形眼鏡，還適用於本發明的其它模製品，例如按照本發明獲得的可植入醫療器件。在本發明模製品的製造過程中所有不同的有利方面使得這些模製品特別適合作為大規模生產的製品，例如作為每日和/或每周使用的隱形眼鏡。
在再一方面，本發明提供了由穩定的含聚(氧化烯)的聚合材料製成的醫療器件、優選眼科器件、更優選隱形眼鏡的製造方法，該方法包括下列步驟(1)使用反應注射模塑(RIM)法將反應混合物引入製造醫療器件用的塑模中，以形成醫療器件，其中所述反應混合物包含(a)具有至少一個式(I)所示聚(氧化烯)單元和氨基、羧基、羥基或異氰酸根合這樣的官能團的單體或預聚物，和(b)有機二胺、有機多胺、有機二酸、有機多酸、有機二醇、有機多元醇、有機二異氰酸酯或有機多異氰酸酯，條件是組分(a)和(b)互相反應形成聚脲和/或聚氨酯網絡；(2)從塑模中取出醫療器件；並(3)使醫療器件中浸入生物相容有機多元酸或其生物相容鹽，其量應能有效地提高醫療器件的穩定性，從而使醫療器件具有降低的易氧化降解性，這表徵為可檢測的甲酸和，非必要地，其它降解副產物的量至少降低1.5倍。
RIM法是已知的成型法，其中兩條或多條單體流在塑模中反應生成聚合物，L.T.Manzione在Encyclopedia of Polymer Science andEngineering；第二版，卷14，第72頁中對其進行了充分的描述。
在優選實施方案中，反應混合物可以進一步包含一種或多種含有烯鍵式不飽和基團或一種或多種烯鍵式不飽和單體的預聚物，以形成不同的與聚脲和/或聚氨酯網絡互穿的聚合物網絡。
在另一方面，本發明提供了一種包含含聚(氧化烯)的聚合材料和生物相容有機多元酸或其生物相容鹽的醫療器件，其中生物相容有機多元酸或其生物相容鹽的量應足以提高含聚(氧化烯)的聚合材料的穩定性，所述含聚(氧化烯)的聚合材料具有含至少一個式(I)的單元的聚合物網絡-O-(R1-O)n-(R2-O)m-(R3-O)p- (I)其中R1、R2和R3互相獨立地為直鏈或支鏈C2-C6亞烷基，且n、m和p互相獨立地為0至100的數，其中(n+m+p)的總和為5至100；而且其中生物相容有機多元酸或其生物相容鹽分布在聚合材料內但未與聚合物網絡交聯。該生物相容有機多元酸或其生物相容鹽的存在量應能有效地提高醫療器件的穩定性，從而使醫療器件具有降低的易氧化降解性，這表徵為可檢測的甲酸和，非必要地，其它降解副產物的量至少降低1.5倍，更優選至少降低3倍，甚至更優選至少降低5倍，最優選至少降低10倍。
在優選的實施方案中，本發明的醫療器件是包含下述物質的組合物的聚合產物(a)含有烯鍵式不飽和基團和至少一個式(I)所示單元的預聚物；(b)水溶性生物相容有機多元酸或其生物相容鹽，其含量應足以提高由該組合物製成的含聚(氧化烯)的聚合材料的穩定性；(c)非必要的光引發劑或熱引發劑；和(d)非必要的一種或多種烯鍵式不飽和單體。
在另一優選實施方案中，生物相容有機多元酸或其生物相容鹽被浸入含聚(氧化烯)的聚合材料中，其中含聚(氧化烯)的聚合材料是包含下述物質的反應混合物的共聚產物(a)至少一種具有至少一個式(I)所示單元和氨基、羧基、羥基或異氰酸根合這樣的官能團的單體或預聚物，和(b)有機二胺、有機多胺、有機二酸、有機多酸、有機二醇、有機多元醇、有機二異氰酸酯和有機多異氰酸酯中的至少一種，條件是組分(a)和(b)互相反應形成聚脲和/或聚氨酯網絡。更優選地，反應混合物進一步含有一種或多種烯鍵式不飽和單體或帶有烯鍵式不飽和基團的預聚物。這些單體或預聚物可以在光化輻射時生成與聚脲和/或聚氨酯網絡互穿的聚合物結構。
在另一方面，本發明提供了一種將包含芯和/或塗層的醫療器件消毒的方法，其中芯和塗層互相獨立地由含聚(氧化烯)的聚合材料製成，該方法包括在高壓釜中處理在含有水可溶生物相容有機多元酸或其生物相容鹽的溶液中的醫療器件，其中生物相容有機多元酸或其生物相容鹽的含量應足以提高含聚(氧化烯)的聚合材料的穩定性，從而使含聚(氧化烯)的聚合材料具有降低的易氧化降解性，這表徵為可檢測的甲酸和，非必要地，其它降解副產物的量至少降低1.5倍。
醫療器件可按照本領域技術人員已知的任何方法用含聚(氧化烯)的材料塗布。示例性的塗布技術包括但不限於浸塗、噴塗、塗抹、刮刀塗布和印刷。
在又一方面，本發明提供了一種用於消毒和/或儲存眼科器件的水溶液，其中該眼科器件是由含聚(氧化烯)的聚合材料製成，該水溶液包含含量足以提高含聚(氧化烯)的聚合材料穩定性的生物相容有機多元酸或其生物相容鹽；具有大約200至450毫滲透壓摩爾/1000毫升的摩爾滲透壓濃度(單位mOsm/毫升)，其中該水溶液能夠提高含聚(氧化烯)的聚合材料的穩定性，從而使含聚(氧化烯)的聚合材料具有降低的易氧化降解性，這表徵為可檢測的甲酸和，非必要地，其它降解副產物的量至少降低1.5倍。
本發明的水溶液具有優選大約250至350mOsm/升，更優選大約300mOsm/升的摩爾滲透壓濃度。本發明的水溶液可以含有生理相容鹽，例如傳統用於隱形眼鏡護理領域的緩衝鹽(例如磷酸鹽)、或傳統用於隱形眼鏡護理領域的等滲壓化劑(具體例如鹼金屬滷化物，例如氯化鈉)。本發明的水溶液可以進一步含有生理相容極性有機溶劑，例如甘油。
前述公開能夠是本領域普通技術人員實踐本發明。為了更好地使讀者理解其實施方案和優點，建議參考下列非限制性實施例。然而，下列實施例不應被視為限制本發明的保護範圍。
實施例1將68.63克Jeffamine XTJ-501(CAS Registry Number 65605-36-9)、16.04克Jeffammine XTJ-502(CAS Registry Number 65605-36-9，都來自Huntsman Corporation)和2.14克二亞乙基三胺(Aldrich Chemicals)稱入帶夾套的1升反應器中。向反應器中加入370克四氫呋喃(Aldrich)和200克去離子水，並將內容物攪拌溶解。取樣進行滴定(0.332mAeq/g對0.335理論值)。然後將反應器冷卻至0℃，同時在氮氣下攪拌。然後將21.74克異佛爾酮二異氰酸酯(Aldrich Chemicals，以得到時的狀態使用)溶於35克THF中並用45分鐘逐滴加入。在該溫度下將溶液攪拌1小時，然後取樣並滴定(0.033mAeq/g對0.035理論值)。然後一次性加入3.5克異氰酸環己酯(Aldrich Chemicals，以得到時的狀態使用)並將反應器在0℃攪拌1小時。然後將產物傾析到2升燒瓶中，並用400毫升水衝洗反應器。在旋轉式蒸發器上於53℃/80毫巴極度真空將合併的產物濃縮，製得基本不含四氫呋喃的溶液。然後使用3千道爾頓(kilodalton)膜用20升水將該溶液超濾。然後在旋轉式蒸發器上將製成的淨化溶液濃縮至50％固體。
實施例2將70克可得自Aldrich Chemicals的分子量約2000的聚(乙二醇)溶於70克水。
實施例3將2.00克抗壞血酸鈉(Aldrich)溶於20克水。加入10微升在水中的10％抗壞血酸(Aldrich Chemicals)將pH調整至6.92。將1.00克Irgacure-2959(2-羥基-4』-(2-羥乙基)-2-甲基苯基乙基酮，可得自CibaSpecialty Chemicals)與8.83克抗壞血酸鹽緩衝劑混合，然後用100克水稀釋。溫和加熱並攪拌以使混合物溶解，得到澄清溶液。
實施例4將2.00克二水合檸檬酸鈉(Aldrich)溶於20克水。加入約300微升在水中的10％檸檬酸二氫鈉(Aldrich Chemicals)將pH調整至7.04。將1.00克Irgacure-2959與13.11克檸檬酸鹽緩衝劑混合，然後加入100克水。溫和加熱並攪拌以使混合物溶解，得到澄清溶液。
實施例5將2.00克山梨糖醇(Aldrich Chemicals)溶於20克水。將1.00克Irgacure-2959與8.12克山梨糖醇緩衝劑混合，然後用100克水稀釋。溫和加熱並攪拌以使混合物溶解，得到澄清溶液。
實施例6將1.875克4-羥基-2，2，6，6-四甲基哌啶氧基，自由基(下文稱作4-羥基-TEMPO)用水稀釋至25毫升。
實施例7將1.00克Irgacure 2959(Ciba Specialty Chemicals)溶於99.00克水。
實施例8將10.00克來自實施例2的聚合物與0.7425克來自實施例7的溶液混合，並用12.00克水稀釋，獲得比率為100∶0.15的PEG/Irgacure混合物。
實施例9將10.00克來自實施例2的聚合物與1.896克來自實施例7的溶液混合，並用12.00克水稀釋，獲得PEG/Irgacure混合物。
實施例10將10.00克來自實施例2的聚合物與1.896克來自實施例3的溶液混合，並用12.00克水稀釋，獲得用抗壞血酸鹽改性的PEG/Irgacure混合物。
實施例11將10.00克來自實施例2的聚合物與1.896克來自實施例4的溶液混合，並用12.00克水稀釋，獲得用檸檬酸鹽改性的PEG/Irgacure混合物。
實施例12將10.00克來自實施例2的聚合物與1.8960克來自實施例5的溶液混合，並用12.00克水稀釋，獲得用山梨糖醇改性的PEG/Irgacure混合物。
實施例13將10.00克來自實施例2的聚合物與1.8960克來自實施例6的溶液混合，並用12.00克水稀釋，獲得用4-羥基-TEMPO改性的PEG/Irgacure混合物。
實施例14將10.00克來自實施例1的聚合物與0.7425克來自實施例7的溶液混合，並用12.00克水稀釋，獲得比率為100∶0.15的PEG-Urea/Irgacure混合物。
實施例15將10.00克來自實施例1的聚合物與1.896克來自實施例7的溶液混合，並用12.00克水稀釋，獲得PEG-Urea/Irgacure混合物。
實施例16將10.00克來自實施例1的聚合物與1.896克來自實施例3的溶液混合，並用12.00克水稀釋，獲得用抗壞血酸鹽改性的PEG-Urea/Irgacure混合物。
實施例17將10.00克來自實施例1的聚合物與1.896克來自實施例4的溶液混合，並用12.00克水稀釋，獲得用檸檬酸鹽改性的PEG-Urea/Irgacure混合物。
實施例18將10.00克來自實施例1的聚合物與1.896克來自實施例5的溶液混合，並用12.00克水稀釋，獲得用山梨糖醇改性的PEG-Urea/Irgacure混合物。
實施例19將10.00克來自實施例1的聚合物與1.896克來自實施例6的溶液混合，並用12.00克水稀釋，獲得用4-羥基-TEMPO改性的PEG-Urea/Irgacure混合物。
然後將每一份來自實施例8-19的上述母樣分成四份。將不帶後綴的上述實施例號(例如實施例11)表示的樣品簡單地保存在冷凍條件下。將帶有後綴「T」的上述批號(例如實施例11T)表示的樣品在暗中於121℃熱壓處理30分鐘。將帶有後綴「P」的上述批號(例如實施例11P)表示的樣品暴露在紫外線下25分鐘。將帶有後綴「PA」(例如實施例11PA)的上述批號表示的樣品暴露在紫外線下25分鐘，然後在121℃下熱壓處理30分鐘。
使用帶有Phillips HPA 400/30S日光燈泡的Macam燈進行紫外線曝光。通過EFOS液體光導管俘獲燈的輸出並聚焦在以Z27696-0的零件號獲自Aldrich Chemicals的圓柱池石英比色杯上。該比色杯裝有受試物，並置於直接位於液體光導管下的組件的頂部。燈強度約為1.8mW/平方釐米，曝光時間為25分鐘，即曝光劑量為2.7焦/平方釐米。
通過離子交換色譜法分析上述樣品。所用柱是ICSep ICE-ORH-801(0.65×300毫米)Transgenomic，P/N ICE-99-9754。流動相是流速為0.8毫升/分鐘的10mN H2SO4。使用UV檢測(λ＝205納米)測定甲酸和總未知物的量；使用折射率檢測測定甲醛的量(靈敏度＝512mv)。注射量為100微升，運行時間為240分鐘。
表1
IC代表Irgacure引發劑。
表1顯示實施例11-16中生成的樣品的離子交換色譜法的結果。所有的結果都以份數/百萬份(微克/毫升)表示。空白條目表示分析物濃度低於檢出限(對於甲酸為50ppm)。
表2
表2顯示實施例14-19中生成的樣品的離子交換色譜法的結果。所有的結果都以份數/百萬份(微克/毫升)表示。空白條目表示分析物濃度低於檢出限。
從表中可以看出，對於任何一個給定的樣品組，在輻射和熱壓處理過的樣品中，甲酸的含量最高。此外，在實施例8-13的PEG材料中存在降解的第二副產物甲醛，而在實施例14-19(表2)的任何PEG-Urea聚合物中都沒有檢測出甲醛。在配製物中加入的改性劑的性質對固化/熱壓處理過程中的副產物生成有明顯影響。可以看出，山梨糖醇，其羥基應該起到鏈轉移劑的作用，具有非常低的穩定劑效力。自由基清除劑TEMPO具有適度的減少可檢測副產物的量的作用，可以減少大約25％。但是經抗壞血酸鹽和檸檬酸鹽緩衝的配製物在任何樣品中都幾乎或完全不含可檢測出的甲酸，表明這些材料產生很大的穩定作用。這兩種穩定劑與更傳統的穩定劑山梨糖醇和TEMPO相比的效能是意料之外的。
這兩種緩衝劑的副作用不同。這可以方便地通過在色譜中觀察「總未知物」進行量化。這些未知物的部分特徵在於已知它們代表了Irgacure分解產物、降解聚合物的高分子量片段等等。一般而言，非輻射樣品含有數目為大約2×106的總未知物；輻射後，未知物數目增至大約9×106。經檸檬酸鹽緩衝的PEG遵循這一趨勢，輻射前的數目為1.8×106，輻射和熱壓處理後為8.7×106。而經抗壞血酸鹽緩衝的聚乙二醇在輻射前表現出數目為1.8×106的未知物含量，之後表現出21.3×106的數目，增大了十倍。對於PEG-Urea，觀察到了對於PEG觀察到的所有趨勢。因此在存在本發明有機多元酸的情況下PEG和PEG-Urea具有很大而且出乎意料的穩定性。
實施例20將2.45克丙酮酸鈉鹽(Aldrich)用100克水稀釋。加入15％氫氧化鈉水溶液將該溶液的pH調整至7.2。將0.5克Irgacure-2959溶於49.5克該混合物。將5.00克來自實施例1的聚合物與0.75克該引發劑溶液混合併用水稀釋至6.00克，獲得用丙酮酸鹽改性的PEG-Urea/Irgacure混合物。
實施例21將3.75克2-氧代戊二酸單鈉鹽(Aldrich)溶於100克水。加入15％氫氧化鈉水溶液將該溶液的pH調整至7.2。將0.5克Irgacure-2959溶於49.5克該混合物。將5.00克來自實施例1的聚合物與0.75克該引發劑溶液混合併用水稀釋至6.00克，獲得用2-氧代戊二酸鹽改性的PEG-Urea/Irgacure混合物。
實施例22將2.99克蘋果酸(Aldrich)溶於100克水。將2.99克蘋果酸二鈉鹽(Aldrich)用水稀釋至100克。加入少量蘋果酸溶液將該蘋果酸二鈉鹽溶液的pH調整至7.2。將0.5克Irgacure-2959溶於49.5克該混合物。將5.00克來自實施例1的聚合物與0.75克該引發劑溶液混合併用水稀釋至6.00克，獲得用蘋果酸鹽緩衝劑改性的PEG-Urea/Irgacure混合物。
將上述實施例20、21和22的樣品暴露在紫外線下25分鐘，然後在121℃熱壓處理30分鐘。如上所述，使用帶有Phillips HPA 400/30S日光燈泡的Macam燈進行紫外線輻射，其通過EFOS液體光導管引導並聚焦在圓柱池石英比色杯上。燈強度約為1.8mW/平方釐米，曝光時間為25分鐘，即輻射劑量為2.7焦/平方釐米。
對樣品進行離子交換色譜法測試，結果如下
上表中的空白條目是指分析物濃度低於檢出限。由上述實施例可以看出，α-氧-二酸在PEG穩定化方面具有在使用α-氧-一元酸時沒有實現的出乎意料的有利結果。
實施例23將74.26克Jeffamine XTJ-501(來自Huntsman Corporation)和3.1克二亞乙基三胺(Aldrich Chemicals)稱入帶夾套的1升反應器中。向反應器中加入450克四氫呋喃(Aldrich)和250克去離子水，並將內容物攪拌溶解。然後將反應器冷卻至0℃，同時在氮氣下攪拌。然後將23.34克異佛爾酮二異氰酸酯(Aldrich Chemicals，以得到時的狀態使用)溶於50克THF中並用45分鐘逐滴加入。將溶液在室溫下攪拌1小時。向反應器中加入20克20％的碳酸鈉水溶液(Aldrich)並攪拌混合。然後一次性加入2.8克丙烯醯氯(Aldrich Chemicals，以得到時的狀態使用)並將反應器在0℃攪拌1小時。先用20克20％碳酸鈉水溶液然後用2.8克丙烯醯氯處理反應混合物，該過程以30分鐘為間隔再重複兩次。然後將產物傾析到2升燒瓶中，並用400毫升水衝洗反應器。將混合物用40微米燒結玻璃過濾器過濾。然後在旋轉式蒸發器上於53℃/80毫巴極度真空濃縮產物，製得基本不含四氫呋喃的溶液。然後使用1千道爾頓膜用10升水將該溶液超濾。然後在旋轉式蒸發器上將製成的淨化溶液濃縮至25.33％固體。
實施例24在容量瓶中將11.76克二水合檸檬酸鈉(Aldrich)用水稀釋到1.0升。在100毫升容量瓶中將0.8564克檸檬酸二氫鈉(Aldrich)用水稀釋至100毫升。這兩種溶液都是40mM的檸檬酸鹽。加入檸檬酸二氫鈉溶液將二水合檸檬酸鈉溶液的pH調整至7.2。然後將8.2克氯化鈉稱入1升容量瓶並用檸檬酸鹽稀釋至刻度。
實施例25將4.76克磷酸二鈉(Aldrich)、0.77克磷酸鈉(Aldrich)和8.2克氯化鈉稱入1升容量瓶並用水稀釋至刻度。
實施例26將47.37克實施例23的25.33％固體溶液稱入旋轉式蒸發器燒瓶中。在55℃/70-100毫巴下去除19.77克水。加入2.4克來自實施例7的引發劑溶液並將混合物攪拌至均勻。
實施例27將44毫克實施例26提供的材料加入石英塑模中並將該塑模關閉。然後使用帶有Phillips HPA 400/30S日光燈泡的Macam燈將該塑模暴露於紫外線下。通過EFOS液體光導管俘獲燈的輸出並聚焦在塑模上。燈強度為1.85mW/平方釐米，輻射時間為20秒，即輻射劑量為37mJ/平方釐米。打開塑模並清洗製成的隱形眼鏡。由此製造五個隱形眼鏡並將其置於含2.5毫升實施例24的緩衝鹽水的熱壓瓶中。然後對眼鏡進行5個熱壓循環(121℃/30分鐘)。然後將鹽水合併，並通過離子排斥色譜法分析。發現鹽水含有9ppm的甲酸，該值低於10ppm的職業安全與健康管理局的短期接觸容許濃度(Occupational Safety and Health Admistration’sShort-Term Exposure Limit，STEL)。
實施例28將44毫克實施例26提供的材料加入石英塑模中並將該塑模關閉。然後使用帶有Phillips HPA 400/30S目光燈泡的Macam燈將該塑模暴露於紫外線下。通過EFOS液體光導管俘獲燈的輸出並聚焦在塑模上。燈強度為1.85mW/平方釐米，曝光時間為20秒，即輻射劑量為37mJ/平方釐米。打開塑模並清洗製成的隱形眼鏡。
將由此製得的五個隱形眼鏡置於含2.5毫升實施例25的緩衝鹽水的熱壓瓶中。然後對眼鏡進行5個熱壓循環(121℃/30分鐘)。然後將鹽水合併，並通過離子排斥色譜法分析。發現鹽水含有36ppm的甲酸。該值遠高於10ppm的職業安全與健康管理局的短期接觸容許濃度(STEL)，致使這些眼鏡不適合使用。
本發明的有機多元酸的效用出乎意料地等效，與這些有機多元酸在處理過程中的何時使用無關。
權利要求
1.一種醫療器件，包含含聚(氧化烯)的聚合材料和生物相容有機酸或其生物相容鹽，其中所述含聚(氧化烯)的聚合材料具有含至少一個式(I)所示單元的聚合物網絡-O-(R1-O)n-(R2-O)m-(R3-O)p- (I)其中R1、R2和R3互相獨立地為直鏈或支鏈C2-C4亞烷基，且n、m和p互相獨立地為0至100的數，其中(n+m+p)的總和為5至100；其中所述生物相容有機多元酸或其生物相容鹽分布在所述含聚(氧化烯)的聚合材料內但未與聚合物網絡交聯，而且其中所述生物相容有機多元酸或其生物相容鹽的存在量能有效地提高醫療器件的穩定性，從而使醫療器件具有降低的易氧化降解性，這表徵為可檢測的甲酸和，非必要地，其它降解副產物的量至少降低1.5倍。
2.如權利要求1的醫療器件，其中所述醫療器件是眼科器件。
3.如權利要求1的醫療器件，其中所述生物相容有機多元酸選自由羥基二酸、羥基三酸和胺基酸組成的組。
4.如權利要求3的醫療器件，其中所述生物相容有機多元酸是α-氧-多元酸。
5.如權利要求4的醫療器件，其中所述α-氧-多元酸選自由檸檬酸、2-氧代戊二酸和蘋果酸組成的組。
6.如權利要求5的醫療器件，其中本發明的醫療器件是包含下述物質的組合物的共聚產物(a)含有烯鍵式不飽和基團和至少一個式(I)所示單元的預聚物；(b)水溶性生物相容有機多元酸或其生物相容鹽，其量應足以提高由所述組合物製成的含聚(氧化烯)的聚合材料的穩定性；(c)非必要的光引發劑或熱引發劑；和(d)非必要的一種或多種烯鍵式不飽和單體。
7.如權利要求6的醫療器件，其中所述預聚物是可交聯的聚脲。
8.如權利要求6的醫療器件，其中所述預聚物是可交聯的聚氨酯。
9.如權利要求6的醫療器件，其中所述醫療器件是眼科器件。
10.如權利要求5的醫療器件，其中所述生物相容有機多元酸或其生物相容鹽被浸入含聚(氧化烯)的聚合材料中，其中所述含聚(氧化烯)的聚合材料是包含下述物質的反應混合物的聚合產物(a)含有至少一個式(I)所示單元和氨基、羥基或異氰酸根合這樣的官能團的單體或預聚物，和(b)有機二胺、有機多胺、有機二醇、有機多元醇、有機二異氰酸酯或有機多異氰酸酯，條件是組分(a)和(b)互相反應形成聚脲和/或聚氨酯網絡。
11.如權利要求10的醫療器件，其中該醫療器件是眼科器件。
12.一種製造醫療器件的方法，其包括下列步驟(1)獲得包含下述物質的可聚合流體組合物(a)含有烯鍵式不飽和基團和至少一個式(I)所示聚(氧化烯)單元的預聚物-O-(R1-O)n-(R2-O)m-(R3-O)p- (I)其中R1、R2和R3互相獨立地為直鏈或支鏈C2-C4亞烷基，且n、m和p互相獨立地為0至100的數，其中(n+m+p)的總和為5至100，(b)生物相容有機多元酸或其生物相容鹽，(c)非必要的光引發劑或熱引發劑和(d)非必要的一種或多種烯鍵式不飽和單體；(2)將一定量的可聚合流體組合物引入製造醫療器件用的塑模中；和(3)使塑模中的可聚合流體組合物光化聚合或熱聚合以形成下述醫療器件具有含至少一個式(I)所示單元的聚合物網絡和未與該聚合物網絡交聯的生物相容有機多元酸或其生物相容鹽，其中所述生物相容有機多元酸或其生物相容鹽的存在量能有效地提高醫療器件的穩定性，從而使醫療器件具有降低的易氧化降解性，這表徵為可檢測的甲酸和，非必要地，其它降解副產物的量至少降低1.5倍。
13.如權利要求12的方法，其中所述醫療器件是眼科器件。
14.如權利要求13的方法，其中所述生物相容有機多元酸選自由羥基二酸、羥基三酸、烯屬二酸、烯屬三酸和胺基酸組成的組。
15.如權利要求14的方法，其中所述生物相容有機多元酸是α-氧-多元酸。
16.如權利要求15的方法，其中所述α-氧-多元酸選自由檸檬酸、2-氧代戊二酸和蘋果酸組成的組。
17.如權利要求15的方法，其中所述預聚物是可交聯的聚脲。
18.如權利要求15的方法，其中所述預聚物是可交聯的聚氨酯。
19.如權利要求16的方法，其進一步包括下列步驟從塑模中取出醫療器件並使醫療器件在含α-氧-多元酸或其生物相容鹽的水溶液中水合。
20.如權利要求19的方法，其中水溶液具有大約200至450毫滲透壓摩爾/1000毫升的摩爾滲透壓濃度，單位是mOsm/毫升。
21.如權利要求15的方法，其進一步包括在含α-氧-多元酸或其生物相容鹽的水溶液中消毒醫療器件的步驟。
22.如權利要求21的方法，其中水溶液具有大約200至450毫滲透壓摩爾/1000毫升的摩爾滲透濃度，其單位是mOsm/毫升。
23.一種製造醫療器件的方法，其包括下列步驟(1)使用反應注射模塑法，即RIM法，將反應混合物引入塑模中以形成醫療器件，其中所述反應混合物包含(a)含有官能團和至少一個式(I)所示聚(氧化烯)單元的單體或預聚物-O-(R1-O)n-(R2-O)m-(R3-O)p- (I)其中R1、R2和R3互相獨立地為直鏈或支鏈C2-C4亞烷基，且n、m和p互相獨立地為0至100的數，其中(n+m+p)的總和為5至100，所述官能團是氨基、羧基、羥基或異氰酸根合，和(b)有機二胺、有機多胺、有機二酸、有機多酸、有機二醇、有機多元醇、有機二異氰酸酯或有機多異氰酸酯，條件是組分(a)和(b)互相反應形成聚脲和/或聚氨酯網絡；(2)從塑模中取出醫療器件；並(3)使醫療器件中浸入生物相容有機多元酸或其生物相容鹽，其量應能有效地提高醫療器件的穩定性，從而使醫療器件具有降低的易氧化降解性，這表徵為可檢測的甲酸和，非必要地，其它降解副產物的量至少降低1.5倍。
24.如權利要求23的方法，其中所述醫療器件是眼科器件。
25.如權利要求24的方法，其中所述生物相容有機多元酸是α-氧-多元酸。
26.如權利要求25的方法，其中所述浸入步驟是通過將醫療器件在含α-氧-多元酸或其生物相容鹽的水溶液中浸泡一定時間實現的。
27.如權利要求24的方法，其中反應混合物進一步包含一種或多種含有烯鍵式不飽和基團或一種或多種烯鍵式不飽和單體的預聚物，以形成不同的與聚脲和/或聚氨酯網絡互穿的聚合物網絡。
28.一種穩定的含聚(氧化烯)的聚合材料，其包含(a)含有至少一個式(I)所示單元的聚合物網絡-O-(R1-O)n-(R2-O)m-(R3-O)p- (I)其中R1、R2和R3互相獨立地為直鏈或支鏈C2-C6亞烷基，且n、m和p互相獨立地為0至100的數，其中(n+m+p)的總和為5至100；和(b)生物相容有機多元酸或其生物相容鹽，其量應足以提高所述含聚(氧化烯)的聚合材料的穩定性，其分布在聚合材料內，但未與聚合物網絡交聯。
29.如權利要求28的穩定的含聚(氧化烯)的聚合材料，其中所述生物相容有機多元酸選自由羥基二酸、羥基三酸和胺基酸組成的組。
30.如權利要求28的穩定的含聚(氧化烯)的聚合材料，其中所述生物相容有機多元酸是α-氧-多元酸。
31.如權利要求30的穩定的含聚(氧化烯)的聚合材料，其中所述α-氧-多元酸選自由檸檬酸、2-氧代戊二酸和蘋果酸組成的組。
32.如權利要求30的穩定的含聚(氧化烯)的聚合材料，其中所述穩定的含聚(氧化烯)的聚合材料是包含下述物質的組合物的共聚產物(a)含有烯鍵式不飽和基團和至少一個式(I)所示單元的預聚物；和(b)α-氧-多元酸或其生物相容鹽，其含量能有效地提高醫療器件的穩定性，從而使醫療器件具有降低的易氧化降解性，這表徵為可檢測的甲酸和，非必要地，其它降解副產物的量至少降低1.5倍。
33.如權利要求30的穩定的含聚(氧化烯)的聚合材料，其中所述穩定的含聚(氧化烯)的聚合材料是浸入了α-氧-多元酸或其生物相容鹽的穩定的含聚(氧化烯)的聚合材料，其中α-氧-多元酸或其生物相容鹽的量能有效地提高醫療器件的穩定性，從而使醫療器件具有降低的易氧化降解性，這表徵為可檢測的甲酸和，非必要地，其它降解副產物的量至少降低1.5倍，其中所述穩定的含聚(氧化烯)的聚合材料是包含下述物質的組合物的共聚產物(a)含有烯鍵式不飽和基團和至少一個式(I)所示單元的預聚物；和(b)非必要的一種或多種烯鍵式不飽和單體。
34.如權利要求30的穩定的含聚(氧化烯)的聚合材料，其中所述穩定的含聚(氧化烯)的聚合材料是浸入了α-氧-多元酸或其生物相容鹽的穩定的含聚(氧化烯)的聚合材料，其中所述α-氧-多元酸或其生物相容鹽的量能有效地提高醫療器件的穩定性，從而使醫療器件具有降低的易氧化降解性，這表徵為可檢測的甲酸和，非必要地，其它降解副產物的量至少降低1.5倍，其中所述穩定的含聚(氧化烯)的聚合材料是一種反應混合物的聚合產物，其中該反應混合物包含(a)含有至少一個式(I)所示聚(氧化烯)單元和氨基、羧基、羥基或異氰酸根合這樣的官能團的單體或預聚物，(b)有機二胺、有機多胺、有機二酸、有機多酸、有機二醇、有機多元醇、有機二異氰酸酯或有機多異氰酸酯，條件是組分(a)和(b)互相反應形成聚脲和/或聚氨酯網絡。
35.一種將包含芯材和/或塗層的醫療器件消毒的方法，其中所述芯材和塗層互相獨立地由含聚(氧化烯)的聚合材料製成，該方法包括在含有水溶性生物相容有機多元酸或其生物相容鹽的溶液中熱壓處理醫療器件，其中所述生物相容有機多元酸或其生物相容鹽的量足以提高含聚(氧化烯)的聚合材料的穩定性，從而使含聚(氧化烯)的聚合材料具有降低的易氧化降解性，這表徵為可檢測的甲酸和，非必要地，其它降解副產物的量至少降低1.5倍。
36.如權利要求35的方法，其中所述生物相容有機多元酸選自由羥基二酸、羥基三酸、烯屬二酸、烯屬三酸和胺基酸組成的組。
37.如權利要求36的方法，其中所述生物相容有機多元酸是α-氧-多元酸。
38.如權利要求37的方法，其中所述α-氧-多元酸選自由檸檬酸、2-氧代戊二酸和蘋果酸組成的組。
39.如權利要求38的方法，其中所述溶液具有大約200至450毫滲透壓摩爾/1000毫升的摩爾滲透壓濃度，其單位是mOsm/毫升。
40.一種用於消毒和/或儲存眼科器件的水溶液，其中所述眼科器件是由含聚(氧化烯)的聚合材料製成的，該水溶液含有量足以提高含聚(氧化烯)的聚合材料穩定性的生物相容有機多元酸或其生物相容鹽；具有大約200至450毫滲透壓摩爾/1000毫升的摩爾滲透壓濃度，其單位是mOsm/毫升，其中所述水溶液能夠提高含聚(氧化烯)的聚合材料的穩定性，從而使含聚(氧化烯)的聚合材料具有降低的易氧化降解性，這表徵為可檢測的甲酸和，非必要地，其它降解副產物的量至少降低1.5倍。
41.如權利要求40的水溶液，其中該水溶液的摩爾滲透壓濃度為約250至350mOsm/升。
全文摘要
本發明提供了由穩定的含聚(氧化烯)的聚合材料製成的醫療器件、優選眼科器件、更優選隱形眼鏡的製造方法。本發明的方法包括下列步驟在塑模中固化包含下述物質的組合物(a)含至少一個聚(氧化烯)單元的預聚物，(b)生物相容的有機多元酸或其生物相容鹽，其量應足以提高由該組合物製成的含聚(氧化烯)的聚合物的穩定性，(c)非必要的光引發劑或熱引發劑，和(d)非必要的一種或多種烯鍵式不飽和單體，從而形成不太容易氧化降解的醫療器件；並從塑模中取出該醫療器件。
文檔編號C08K5/00GK1717443SQ200380104219
公開日2006年1月4日 申請日期2003年11月26日 優先權日2002年11月27日
發明者B·G·德夫林, A·N·梅迪納, K·B·森特爾, S·R·佩羅特, M·特納 申請人:諾瓦提斯公司