一種(-)-氫溴酸加蘭他敏的手性合成方法
2023-10-17 18:26:09 1
專利名稱:一種(-)-氫溴酸加蘭他敏的手性合成方法
技術領域:
本發明屬於藥物化學技術領域,具體涉及(-)-氫溴酸加蘭他敏的手性合成的新方法。力口蘭他敏(galanthamine)是從石蒜禾鬥植物紫花石蒜(Lycoris squamigera Ma:dra) 和黃花石蒜Uycoris aurea Herb)或同種植物中提取得到的一種左旋手性化合物,是 一種高度選擇性膽鹼酯酶抑制劑,易耐受,無肝毒性。臨床上原用於小兒麻痺後遺症及 重症肌無力,現用於治療阿爾茨海默氏病,對痴呆患者和腦器質性病變引起的記憶障礙 亦有改善作用。臨床上應用的(-)-加蘭他敏通常製成氫溴酸鹽。阿爾茨海默氏病是老年人的一種漸進性神經功能退化性失調,臨床表現以記憶力喪 失和認知功能障礙為主。阿爾茨海默氏病是老年痴呆病最主要形式,約佔老年痴呆病的 50-70%。它是危害人類健康的主要痴呆病之一,影響著成千上萬老年患者及家庭成員的 生活,同時也給社會增加了沉重負擔,近年來巳引起國際社會的廣泛關注。氫溴酸加蘭 他敏對神經元乙醯膽鹼酯酶具有高度特異性,是一個有效、低毒的新型藥物,目前已成 為治療老年性痴呆的首選藥物。氫溴酸加蘭他敏在高度膽鹼缺少的區域如突觸後區域的 活性最大,而突觸後區域是治療效應主要的介導區。氫溴酸加蘭他敏無肝毒性,耐受性 好,且不與蛋白質結合,故較少可能受進食或同時服藥的影響。加蘭他敏於2000年7月被歐盟批准後,首先在英國、愛爾蘭上市後,相繼在我國和 世界上25個國家上市並臨床應用。
背景技術:
傳統生產加蘭他敏的方法是從野生石蒜中分離提取,石蒜中加蘭他敏的含量甚微, 產率只有0.006%,即需約18 20噸石蒜可以提取1公斤加蘭他敏。提取加蘭他敏生產成 本居高的原因主要是①原料石蒜須野生的,採集困難,運輸、涼曬、加工處理過於煩瑣,勞動強度大。②提取純化過程中消耗^:量溶劑,對環境影響較大,加大了環境治理成本,③受自然植物資源的限制。用化學合成方法生產加蘭他敏,以其取代植物提取方法來解決加蘭他敏來源不足, 藥價昂貴的問題,是近年來國內外科學家的熱門研究課題。關於加蘭他敏的製造,已有的方法報導如下-1) US 2006/0009640A1和US 6369238 Bl 先製備外銷旋體加蘭他敏,然後用D-(+)-對甲基二苯甲醯酒石酸((+) -paxa-toluoyltartaric acid monohydrate)進行手性轉化,產 率較低,手性試劑成本過高,不適合大規模生產。2) Organic Process Reserch& Development, 1999, 3, 425 由(-)-那維定合成(-)-加蘭 他敏時,使用立體選擇性還原劑L-Selectride , L-Selectride國內無生產廠家,需要進 口,價格昂貴且不易得到。3) 閻家麒CN1554658A和劉濤等浙江大學學報,2006, 40: 520製備外消旋體 加蘭他敏,外消旋體加蘭他敏並非是天然產物,無選擇性膽鹼酯酶抑制作用,而且合成 得到的也並非是外消旋體加蘭他敏一種產物,還有一種外消旋體表加蘭他敏存在,兩者 分離極為困難。發明內容本發明所要解決的技術問題在於克服上述不足之處,研究設計更為有利工業化生產 的(-)-氫溴酸加蘭他敏的製造方法。本發明提供了一種(_)-氫溴酸加蘭他敏新的改進合成方法,該方法選用6-溴異香 草醛和酪胺為起始原料,兩者先縮合還原,然後甲醯化、氧化、環合製得那維定衍生物, 經還原得到消旋那維定,消旋那維定用少量(-)-那維定進行手性誘導,生成(-)-那維 定,再用手性試劑(-)-N-甲基麻黃素還原不飽和酮,可以以較高的ee值獲得光學活性 的醇,從而很容易地得到(-)-加蘭他敏。具體步驟包括(1)起始原料6-溴異香草醛與酪胺為1:0.5至1:2.0。在甲醇中用NaBH4催化縮合 得到乙胺化合物。(2)乙胺化合物的甲醯化反應中,採用等量甲酸和甲醛,溫度90'C—ll(TC, 8h。 得到甲醯化合物。(3) 甲醯化合物的氧化、環合反應採用K2C03和鐵氰化鉀,反應溫度為50'C—IO(TC。(4) 還原反應的溶劑為DMF,外消旋溴那維定:NaC02H : PPh3 : Pd(OAc)2為 1:1.5:0.1:0.05摩爾比,混合物加熱至80°C—IO(TC, 4—10h。(5) 由消旋那維定轉化(-)-那維定採用接種晶體(-)-那維定的方法,消旋那 維定與接種物之間的摩爾比為10:0. 05至10:0. 2。(6) (-)-那維定用手性試劑(-)-N-甲基麻黃素還原不飽和酮,獲得光學活性的 醇,得到(_)-加蘭他敏。(_)-那維定與(-)-N-甲基麻黃素還原反應的摩爾比為1:3.5 至1:5.0。反應式如下(-)-Narwedine (-)-Gal加thambic
具體實施例方式實施例N-(2-溴-5羥基-4-甲氧苄基)-4-羥基苯乙胺(2)向6-溴異香草醛65g(0.28mol)溶於甲醇300ml的溶液中,在室溫下滴加酪胺 38§(0.2811101)的(甲醇)溶液。 混合物攪拌5h。冷卻至0。C,分次少量加入NaBH4 13.4g (0.34moO (以發泡最小為佳)。 然後反應液在室溫下攪拌5h。(跟蹤TLC : EtOAc/MS0,1/3) 減壓蒸除甲醇,將油狀殘留物溶於乙酸乙酯,用鹽水洗滌,通過無水硫酸鎂乾燥。 減壓至幹,得到黃色油狀物2 82.3g(83.1。/。)(asHCl鹽,mp229-23(TC)N-(2-溴-5羥基-4-甲氧苄基)-4-羥基苯乙基甲胺(3)2 50g (0.14mol)溶於98%~100%甲酸50ml和36%~38%甲醛50ml的混合液中。 加熱IO(TC攪拌回流8h。反應完畢後,混合液冷卻至室溫,加入17%HC160ml,攪拌20min。 減壓蒸除可揮發的溶劑,加入水150ml,用10。/。NH4OH鹼化,乙酸乙酯萃取(3X 500mD,(合併萃取液),通過無水硫酸鎂乾燥,減壓至幹,得到的棕黃色油狀產物3 47.3g (91%) (mp 176-177'C). (3可用鹽酸鹽方法精製)外消旋溴那維定(4)甲苯2.67L和水333ml裝入5丄夾層反應釜,混合液在氮氣下加熱至70 °C ,加入K2C03 33g(0.24mol)和鐵氰化鉀107.8g,然後打開勻漿器, 一次性加入3 20g(52.6mmo1), 30min 後,關閉勻眾器,混合液過濾以除去大量棕色固體。分兩層,甲苯相用2MNaOH 500ml 洗滌,產物萃取到2M HC1 500ml中,萃取液加入叔丁基甲基醚500ml和EtOAc 250ml, 水相調至中性。有機相通過硫酸鈉乾燥,'減壓濃縮,得到46.27g(33%)。外消旋那維定(5)DMF ( N,N陽二甲基甲醯胺)930ml加入4 187.3g (515mmo1), NaC02H 52.5g (772mmol), PPh3 13.5g (51mmol), Pd(OAc)2 5.78g (26mmol)和NaCl 3.76g( 103rnrno1)。 混合物加熱至94t;, 《6h。 GC顯示反應完全。黑色的混合物用二氯甲烷2L稀釋,過濾,加入2MNaOH 2L,分層。產物用2MHC1 2L從二氯甲烷中萃取。再加入到二氯甲垸 2L中,用46 48n/。NaOH調pI^12。分出二氯甲烷層,濃縮至大約200ml。加入MeOH 100ml,將殘餘的二氯甲垸蒸發,形成固體產物,過濾收集,用冷甲醇洗滌,得到產物5 122.2g (840/0).purity》95% by HPLC.(-)-那維定(6)5 4g (14mmol)溶於乙醇80ml,溶液加熱85°C, lh。使5完全溶解。然後,加入(-)-那維定晶種0.5g(1.4mmo1),攪拌混合液並將溫度降至40°C,在該溫度下繼續攪拌12h。 再將溫度降至20。C,過濾,收集結晶,得到6 3.72g(93%)(99.1%ee)。 ([a ]2QD=-400。, c=1.5inCHCl3)。(-)-氫溴酸加蘭他敏(1)6 (>98% ee),117g在0'C下,加入氫化鋁鋰(~M 乙醚溶液)1404ml, (-) -N-甲基麻黃素269g和N-乙基-2-氨基吡啶362.7g溶於乙醚的混合物,所得混合物在該 溫度下攪拌4h。加入1M NaOH溶液U.7L,產物用二氯甲垸萃取,有機層蒸發,得 到(-)-加蘭他敏(98% ee) (85%)。將(-)-加蘭他敏置於甲醇中,緩慢加入47%液體氫 溴酸甲醇溶液,在25 30'C下繼續攪拌2h,冷卻至0 5。C,繼續攪拌90min,濾出的固 體用甲醇洗滌。固體物於55 6(TC減壓乾燥4 6h,得到1 134.1g (99%),無色結晶產物。 ([a]D=-92。 ,c=1.5inH20,文獻值-93° ,c=linH20)N NMR (DMS0-4) S 10.50(bs,lH), 6.85(AB, 2H, J=9.6Hz), 6.15(d, 1H, J=7.9Hz), 5.95(dd, 1H, J=7.9Hz, J=3.2Hz), 4.85(d, 1H, J=16.0Hz), 4.60(s, IH), 4.47(bs, IH), 4.35(d, IH, J=16.0Hz), 4.10(bs,lH), 3.70-3.90(s+m, 4H), 3.50(d,lH, J=12.8Hz), 2.85(bs,3H), 2.40-2.20(m,3H), L90(d, 1H, J=l 6.0Hz); 13C NMR (DMSO隱^) (clearly distinguishable signals; b=very broadand small signals) S 146.3, 144.8, 132.8, 129.8, 125.4, 122.9, 121.2 (b), 111.9, 86.3, 59.4, 57.5(b), 55.6, 53.7(b), 46.4, 30.9.
權利要求
1、一種(-)-氫溴酸加蘭他敏的合成方法,其特徵在於該方法是以6-溴異香草醛和酪胺為起始原料,兩者先縮合還原,然後甲醯化、氧化偶合製得那維定衍生物,經還原得到消旋那維定,消旋那維定用少量(-)-那維定進行手性誘導,生成(-)-那維定,再用手性試劑(-)-N-甲基麻黃素還原不飽和酮,可以以較高的ee值獲得光學活性(-)-加蘭他敏。
2、 根據權利要求1所述的一種(_)-氫溴酸加蘭他敏的合成方法,其特徵在於起始 原料6-溴異香草醛與酪胺為1:0.5至1:2.0。
3、 根據權利要求1所述的一種(-)-氫溴酸加蘭他敏的合成方法,其特徵在於其中 所述步驟2的甲醯化反應中,採用等量甲酸和甲醛,溫度9(TC一ll(TC, 8h。
4、 根據權利要求1所述的一種(-)-氫溴酸加蘭他敏的合成方法,其特徵在於其中 所述步驟3的氧化、環合反應採用K2C03和鐵氰化鉀,反應溫度為5(TC—100'C。
5、 根據權利要求1所述的一種(-)-氫溴酸加蘭他敏的合成方法,其特徵在於其中 所述步驟4,還原反應的溶劑為DMF,外消旋溴那維定:NaC02H : PPh3 : Pd(OAc)2為 1:1.5:0.1:0.05摩爾比,混合物加熱至80。C一100。C, 4—10h。
6、 根據權利要求1所述的一種(-)-氫溴酸加蘭他敏的合成方法,其特徵在於其中 所述步驟5,由消旋那維定轉化(-)-那維定採用接種晶體(_)-那維定的方法,消旋那 維定與接種物之間的摩爾比為10:0. 05至10:0. 2。
7、 根據權利要求1所述的一種(_)-氫溴酸加蘭他敏的合成方法,其特徵在於其中 所述步驟6,(-)-那維定用手性試劑(-)-N-甲基麻黃素還原不飽和酮,獲得光學活性的 醇,得到(-)-加蘭他敏。(-)-那維定與(-)-N-甲基麻黃素的摩爾比為1:3.5至1:5.0。
全文摘要
起始原料6-溴異香草醛與酪胺在甲醇中用NaBH4催化縮合得到乙胺化合物。乙胺化合物的甲醯化反應中,採用等量甲酸和甲醛,在溫度90℃-110℃,8h,得到甲醯化合物。甲醯化合物經氧化、環合得到外消旋溴那維定。在NaCO2H、PPh3、Pd(OAc)2催化下進行還原反應,得到消旋那維。採用接種晶體的方法,由消旋那維定轉化(-)-那維定。(-)-那維定用手性試劑(-)-N-甲基麻黃素還原不飽和酮,獲得光學活性的醇,得到(-)-加蘭他敏。
文檔編號C07D491/06GK101239983SQ20081002049
公開日2008年8月13日 申請日期2008年3月10日 優先權日2008年3月10日
發明者謝建平, 閻家麒, 榮 高 申請人:泰州市今朝偉業精細化工有限公司