一種中空分級結構羥基磷灰石微球及其製備方法和應用的製作方法

2023-10-05 00:38:59 2

專利名稱：一種中空分級結構羥基磷灰石微球及其製備方法和應用的製作方法
技術領域：
本發明涉及一種具有中空分級結構羥基磷灰石微球的製備方法。製備的粉體除具有良好的生物相容性外，其高效的藥物承載和優異的藥物釋放性能，使其成為一種非常有前景的藥物載體材料。
背景技術：
合成羥基磷灰石因其化學組成與天然磷灰石相似而具有良好的生物相容性、生物活性、骨傳導甚至骨誘導性能，並且在生物醫用領域得到了廣泛的應用，如藥物或基因載體。這些載體除應有良好的生物相容性外，還需要有較大的比表面積，因此大量的研究開始致力於分級結構粉體的合成過程，其中三維中空分級結構顆粒作為其中的一個分支，因具有可滲透殼層以及高的比表面積而受到了廣泛關注，並逐漸成為一種非常有前景的藥物載體材料。一般在合成分級結構 粉體的過程中，不可避免的會用到一些表面活性劑、模板劑以及有毒的化學試劑，為降低材料的毒性及提高材料的性能，這些表面活性劑需要清除，而這些繁瑣的清除過程，一方面不利於大規模的工業化生成；另外，材料的結構會受到破壞，從而降低材料的利用價值。同時，製備過程耗時長，一般都要12h以上。

發明內容
本發明的目的在於克服現有技術的缺點，縮短反應時間，提供一種具有良好生物相容性及藥物承載-釋放性能的中空分級結構羥基磷灰石微球。本發明的另一目的在於提供上述中空分級結構羥基磷灰石微球的製備方法。本發明的目的通過下述技術方案實現一種中空分級結構羥基磷灰石微球的製備方法，包括以下步驟(I)首先將磷酸氫二銨溶於去離子水中，硝酸調節溶液pH值5. 8^6. 0，隨後再加入硝酸鈣，使溶液中Ca2+/P043_摩爾比為1. 6^1. 7，繼續用硝酸調節溶液pH值至5. 0，向上述混合液中加入檸檬酸鈉，使其濃度為擴20mg/ml，持續攪拌；(2)隨後將步驟(I)的混合液轉入高壓反應釜中，混合液體積佔反應釜總體積的50 80%，於8(T220°C下反應l 12h，自然冷卻，水洗3飛次，乾燥，得到中空分級結構羥基磷灰石微球。優選地，步驟(I)中0&27 043_摩爾比為1. 67。優選地，步驟(I)所述混合液配置過程中，攪拌速度為200rpm。優選地，步驟(2)中反應體系的溫度為180°C，混合液體積佔反應釜總體積的60%，反應時間為2h。上述方法製備的中空分級結構羥基磷灰石微球作為藥物載體的應用。優選地，所述藥物載體的製備將權利要求5的微球顆粒均勻分散於PBS溶液中，加入萬古黴素，攪拌12h，PBS衝洗，離心，凍幹，備用。
優選地，所述微球與萬古黴素的質量比為1:1。本發明與現有技術相比，具有以下優點(I)本發明採用生物小分子檸檬酸根作為調控劑，在保證材料良好生物相容性的同時，也能很好的調控顆粒的分級結構。( 2 )本發明材料製備方法簡單，在保證材料優異性能的同時，耗時短，利於大規模工業化生產。(3)本發明製備的羥基磷灰石粉體具有極高的比表面積，且在對萬古黴素的承載和釋放過程中，它的藥物負載率和藥物釋放性能均有優異的表現。(4)本發明採用水熱法，一步反應，在短時間內快速製備出所需產物，並且最為重要的是，作為調控劑，檸檬酸根具有很好的生物相容性，因此不需要將檸檬酸根從微球中去除，節約了時間和工藝成本。


圖1 (a)為本發明製得微球的SEM圖譜；圖1 (b)是一個微球的切片圖，從圖1 (b)中可以明顯觀察到，微球具有明顯的中空結構；圖1 (c)為微球的XRD和羥基磷灰石的標準圖譜，從圖1 (c)中可以看出，產物的XRD圖譜與羥基磷灰石的標準圖譜高度吻合，但是它的(002)晶面對應衍射峰相對強度要比標準圖譜的強得多，這說明產物具有明顯的c軸取向；圖1 (d)為產物的氮吸附-解吸曲線，測試結果顯示，微球的比表面積為225m2/g，孔徑分布在IOnm以下。圖2 (a)是其中一個微球的TE M圖，從圖2 (a)中可以看出，微球的中空腔體約
2.5微米，壁厚約0. 4微米，圖2 (b)為微球納米組成單元的TEM圖，圖2 (c)為納米棒的HRTEM圖以及傅立葉轉變圖譜，從HRTEM中可以看出，納米棒具有明顯的C軸取向。圖3為載藥微球的藥物釋放曲線。
具體實施例方式為更好的理解本發明，下面結合實施例對本發明作進一步說明，但是本發明要求保護的範圍並不局限於實施例表示的範圍。實施例11、中空分級結構微球的製備首先將0. 473g磷酸氫二銨溶解於300ml去離子水中，調節溶液pH至6. 0，隨後加A1. 41g四水合硝酸鈣，攪拌2min，待四水合硝酸鈣完全溶解後，繼續採用2mol/L硝酸調節溶液PH至5後，稱取4. 5g六水合檸檬酸鈣加入到上述混合液中，攪拌lOmin，攪拌速度為200rpm。將溶液轉入到IOOml聚四氟乙烯內襯的高壓反應爸中，混合液體積佔反應爸總體積的60%，於180°C烘箱中反應2h。自然冷卻，水洗3-5次，冷凍乾燥，得到中空分級結構羥基磷灰石微球。圖1中微球具有明顯的中空結構，且XRD圖譜表明，衍射峰與標準圖譜對應良好，無明顯雜相存在，氮吸附解吸圖譜顯示，產物中具有明顯的介孔結構，介孔分布於IOnm內，且比表面積達225m2/g。圖2中表明產物核殼結構明顯，且HRTEM圖表明，組成微球的納米單元具有明顯的c軸取向。
2、中空分級結構羥基磷灰石微球載藥-釋藥過程(I)配置PBS溶液將磷酸二氫鉀0. 27g，磷酸氫二鈉1. 42g，氯化鈉Sg，氯化鉀
0.2g溶解於800ml去離子水中，平均分成兩份，每份20ml，標號1，2，鹽酸調節兩溶液pH值至7. 4與5. 4，備用。(2)稱取20mg萬古黴素和20mg微球粉體各一份，分別溶於1，2溶液中，攪拌12h，PBS清洗，離心。(3)將步驟(2)中得到的載藥粉體中準確稱取兩份20mg粉體，分散於5ml pH值分別為5. 4和7. 4的PBS溶液中，置於孵箱中，每隔2h，將樣品離心，量取適量上清液，並補充等量相應PH值的新鮮PBS溶液，置於孵箱中繼續釋藥過程，若此重複至46h。圖3表明，載藥粉體沒有明顯的突釋現象，在pH=7. 4的PBS溶液中，微球在46h的釋藥過程中，藥 物釋放總量不超過20%，因此是一種良好的藥物載體。
權利要求
1.一種中空分級結構羥基磷灰石微球的製備方法，其特徵在於，包括以下步驟 (1)首先將磷酸氫二銨溶於去離子水中，硝酸調節溶液PH值5.8^6. O，隨後再加入硝酸鈣，使溶液中Ca2+/043_摩爾比為1. 6^1. 7，繼續用硝酸調節溶液pH值至5. O，向上述混合液中加入檸檬酸鈉，使其濃度為擴20mg/ml，持續攪拌； (2)隨後將步驟(I)的混合液轉入高壓反應釜中，混合液體積佔反應釜總體積的50 80%，於8(T220°C下反應l 12h，自然冷卻，水洗3飛次，乾燥，得到中空分級結構羥基磷灰石微球。
2.根據權利要求1所述的製備方法，其特徵在於，步驟(I)所述Ca2+/PO廣摩爾比為1.67。
3.根據權利要求1所述的製備方法，其特徵在於，步驟(I)所述混合液配置過程中，攪拌速度為200rpm。
4.根據權利要求1或2或3所述的製備方法，其特徵在於，步驟(2)中反應體系的溫度為180°C，混合液體積佔反應釜總體積的60%，反應時間為2h。
5.權利要求1 4任意一種方法製備的中空分級結構輕基磷灰石微球。
6.權利要求5所述微球作為藥物載體的應用。
7.根據權利要求6所述應用，其特徵在於，所述藥物載體的製備將權利要求5的微球顆粒均勻分散於PBS溶液中，加入萬古黴素，攪拌12h，PBS衝洗，離心，凍幹，備用。
8.根據權利要求7所述的應用，其特徵在於，所述微球與萬古黴素的質量比為1:1。
全文摘要
本發明公開了一種中空分級結構羥基磷灰石微球及其製備方法和應用。其製備方法包括以下步驟(1)首先將磷酸氫二銨溶於去離子水中，硝酸調節溶液pH值5.8~6.0，隨後再加入硝酸鈣，使溶液中Ca2+/PO43-摩爾比為1.6~1.7，繼續用硝酸調節溶液pH值至5.0，向上述混合液中加入檸檬酸鈉，使其濃度為9~20mg/ml，持續攪拌；(2)隨後將步驟(1)的混合液轉入高壓反應釜中，混合液體積佔反應釜總體積的50~80%，於80~220℃下反應1~12h，自然冷卻，水洗3~5次，乾燥，得到中空分級結構羥基磷灰石微球。該材料製備工藝簡單，耗時短，具有優異的釋藥特性，適合工業化生產，具有良好的應用前景。
文檔編號A61J3/02GK103058159SQ20121055005
公開日2013年4月24日 申請日期2012年12月17日 優先權日2012年12月17日
發明者王迎軍, 楊輝, 杜昶, 趙娜如 申請人:華南理工大學