用於口服或局部給藥的藥物組合物的製作方法

2023-10-25 09:13:22

專利名稱：用於口服或局部給藥的藥物組合物的製作方法
技術領域：
本發明涉及藥物製劑，其中包括低水溶性活性組分，例如治療活性的環孢菌素、紫杉烷二萜類(taxoides)和紫杉烷。
環孢菌素為聚-N-甲基化單環十一肽，它是某些放線(fibrous)真菌、尤其是普通Tolypocladium和柱孢的次生代謝物產物。採用部分合成或特殊發酵方法可製得某些具有治療應用價值的環孢菌素。
環孢菌素(環孢菌素A)是第一個對淋巴細胞、尤其是T淋巴細胞具有選擇性免疫抑制作用的天然物質。在很大程度上，它對免疫系統其他細胞的功能也有影響。
在器官移植或骨髓移植時，可全身給予環孢菌素進行治療。環孢菌素可用於治療多種具有炎性病因的自身免疫疾病並可用作抗寄生蟲劑。
某些沒有免疫抑制活性的環孢菌素對HIV-1病毒的複製有抑制作用，這可用於治療和預防AIDS或與AIDS相關的症候群。環孢菌素類還包括可影響癌細胞對細胞抑制劑交叉抗藥性的化學調節劑。
環孢菌素的生物利用度受其自身的特定性質影響，一方面還受組合物和特定劑型的性能影響。環孢菌素的高度親脂性對含環孢菌素治療性組合物的製備有重要影響。
典型地，這些活性物質的水溶解度不超過25μg/ml，該值比機體所需的正常吸收水平約低100倍。環孢菌素在正-辛醇/水系統中的分配係數P證實其具有顯著的親脂性。有報導環孢菌素的log P＝2.08-2.99。
為了使環孢菌素製劑達到可接受的生物利用度，可採用粒子形態的分散體系統，其特徵在於包括親水相、疏水相和表面活性組分。所得分散體為典型的乳劑或光學透明的微乳。市售的口服用組合物如GB-A2015339、GB-A-2222770、GB-A-2270842和GB-A-2278780中描述的商品Sandimunn、Sandimunn-Neoral、Consupren、Implanta和Imusporin。
也可對在先的系統加以改進，例如除掉親水基並用脂肪酸的多元醇偏酯取代，其中多元醇如丙二醇、甘油或山梨醇，可參見GB-A-2228198中的描述。
DE-A-4322826公開了一種用於低水溶性藥物的載體系統，所述組合物含有脂肪酸聚甘油酯作為HLB值高於10的非離子表面活性劑的輔助表面活性劑，其中以三醯甘油為親脂性組分。
GB-A-2248615公開了含有環孢菌素的典型的O/W型微乳預濃縮物，所述製劑中的載體包括丙二醇、一-，二-和三-甘油酸酯混合物和親水性表面活性劑。
按照生物藥劑學分類，環孢菌素菌素屬於第IV類，即其水溶性和生物利用度均較低(G L Amidon，藥物的生物藥劑學分類和國際藥物條例，Capsgel Library，Bornem 1996年，15-30頁)。
紫杉烷二萜類化合物是從紫杉的某些株中分離出來的一類天然物質。紫杉烷二萜類化合物可影響細胞有絲分裂而具有抗腫瘤效力。它們是二萜類物質，為具有4元環氧丙烷(oxitanic)環的紫杉烷環，其C13上具有酯側鏈。天然的紫杉醇及其半合成衍生物紫杉特爾(docetaxel)可用於腫瘤的治療。紫杉烷的水溶性比環孢菌素低。製備後紫杉醇的水溶解度約為5μg/ml，然而標準製備的紫杉醇水合物，其平衡濃度的數量級較低(0.3-0.6μg/ml)。
含聚甘油醯基酯的組合物在專利文獻已屬已知，例如WO98/05309。該國際申請公開的藥物組合物包括活性組分環孢菌素和載體，所述載體由一種或多種脂肪酸的二-至十-甘油偏酯、偏五甘油-至十五-甘油醯基酯構成。使用上述組合物，本領域技術人員可製備乳劑型分散體組合物，稀釋後的平均粒徑約為1-2μm。其粒子呈

圖1所示的球形。然而，如何達到較高的生物利用度依然是一個問題。
同樣地，WO97/26003也公開了聚甘油醯基酯的應用。除了上述聚甘油酯，所述載體還包括甘油一醯基酯和任選的anhydrohexosdimethyl衍生物和/或聚乙烯甘油。該製劑中還含有其他物質以提高載體的穩定性和尤其是適於局部應用的lipoamino acids。這些組合物提供了含有球形粒子的微分散系統。
其他系統如微乳也應用脂肪酸聚甘油酯。在EP-A-670715或EP-A-334777中，藥物或化妝品微乳或可形成微乳的組合物採用了脂肪酸聚甘油酯。如Lachman等在「工業藥劑學理論與實踐」，Lea Febiger，費城，1970年，463頁所定義的，微乳是O/W或W/O型的透明分散體，其分散粒子的粒徑約為100-600埃。微乳中的分散粒子由分散介質中分散相的納米粒或膠束聚集體所構成，其中分散粒子多為球形。
同樣地，CZ-A-283516公開了與水相接觸可形成親液液晶的載體，該載體的一個組分為聚甘油醯基酯。按照該說明書和其他專利(例如EP-A-314689或EP-A126751)，以親液液晶系統為基礎的藥物組合物，對於那些含有可溶於所述系統的和/或疏水性生物活性物質的製劑是適宜和有利的。另外，進入胃腸道後在體內形成親液液晶相的能力，與疏水性藥物組合物的高生物利用度也有關係。
按照USP23關於環孢菌素改良膠囊劑的描述(PharmaceopeialForum，24卷，3期，1998年，6155頁)，服用的微乳進入胃腸道後，形成預濃縮物形式的藥物組合物分散體，可提高環孢菌素的生物利用度。該方案指出，應檢驗這種組合物稀釋後是否形成了可在分散相中提供平均粒徑為50nm粒子的所述分散體。幾個專利均對這一問題進行了討論，但是均未教導使用高級脂肪酸的聚甘油酯。
首先，本發明涉及提高經口服或局部給藥的藥物製劑粘度的方法，其中包括合併以下物質的步驟a)有效量的一種或多種疏水性活性組分；b)5-50％的一種或多種化合物，選自式(1)脂肪酸的聚甘油酯，CH2OR-CHOR-CH2O-[CH2CHOR-CH2O-]NCH2-CHOR-CH2OR (1)其中n為4-13的整數和R為H或CO.R』，其中R』為C8-22飽和、不飽和或羥基化烷基，且至少有一個R不是氫；c)5-50％的一種或多種化合物，選自式(2)脂肪酸和/或不飽和脂肪酸的聚甘油酯，CH2OR-CHOR-CH2O-[CH2CHOR-CH2O]NCH2-CH2OR (2)其中n為0-10的整數和R＝H或CO.R″，其中R″為C8-22飽和、不飽和或羥基化烷基，且至少有一個R不是氫；d)5-50％的一種或多種化合物，選自甘油三酯聚乙二醇酯，偏甘油酯或脂肪酸或脂肪酸的聚乙二醇酯，其中合成這些物質時反應的環氧乙烷的平均量為50-150摩爾，並且組分b)與d)的比例為0.1∶1-10∶1；其中上述百分比總和為100％；與未稀釋的組合物相比，所述製劑用1∶1體積的水稀釋後其粘度至少增加5倍。
在一個優選製劑中，採用了最小量的賦形劑。這對生產成本和管理是有利的。優選採用b)-e)的單一化合物。
另一方面，本發明提供經口服或局部給藥的藥物製劑，其中包括a)有效量的一種或多種疏水性活性組分；b)5-50％的一種或多種化合物，選自式(1)脂肪酸的聚甘油酯，CH2OR-CHOR-CH2O-[CH2CHOR-CH2O-]NCH2-CHOR-CH2OR (1)其中n為4-13的整數和R為H或CO.R』，其中R』為C8-22飽和、不飽和或羥基化烷基，且至少有一個R不是氫；c)5-50％的一種或多種化合物，選自式(2)脂肪酸和/或不飽和脂肪酸的聚甘油酯，CH2OR-CHOR-CH2O-[CH2CHOR-CH2O]NCH2-CH2OR (2)其中n為0-10的整數和R＝H或CO.R″，其中R″為C8-22飽和、不飽和或羥基化烷基，且至少有一個R不是氫；d)5-50％的一種或多種化合物，選自甘油三酯聚乙二醇酯，偏甘油酯或脂肪酸或脂肪酸的聚乙二醇酯，其中合成這些物質時反應的環氧乙烷的平均量為50-150摩爾，並且組分b)與d)的比例為0.1∶1-10∶1；其中上述百分比總和為100％；與未稀釋的組合物相比，所述製劑用1∶1(體積)的水稀釋後其粘度至少增加5倍。
本發明也提供採用上述製劑在製備適於IV類藥物的給藥劑型中的用途。
令人驚奇地發現，口服既非液晶又非微乳的系統後，也能使環孢菌素和紫杉烷具有較高的生物利用度。同時還發現，本發明並不形成乳劑類型的分散體。出人意料地發現，混合不同相時所自發或幾乎自發形成的粒子是非球形的。另外，即使所形成粒子的粘度急劇增加，也未發現分子的各向異性現象。上述現象表明，本發明是凝膠樣特性粒子在水中的分散體。
在本說明書中，凝膠樣特性粒子可理解為在分散體中的其穩定形狀或構象是非球形的。非球形粒子至少具有兩個不同的垂直徑(perpendicular dimension)。
在本說明書中，凝膠乳(GEM)可理解為在水相中表現出凝膠樣特性的粒子的分散體。
凝膠乳的預濃縮物(PRO-GEM)，可理解為經稀釋或與水相接觸後可形成凝膠乳的組合物。
親水性凝膠化劑(gelator，可引起凝膠化的試劑)與親脂性膠凝劑相反應可形成凝膠粒子。該組合物中含有某些組分，它參與微粒狀凝膠結構的形成，並促進在水性介質中自動形成分散體。其中還可含有抗氧劑和微生物穩定劑、掩味劑、調節外觀或促進組合物中活性組分溶解的組分。組合物中還可含有調節粘度的組分。
本發明藥物組合物可用於製備生物藥劑學分類為IV型的活性物質的製劑。這對於II和III型活性物質也有利。
另一方面，本發明還提供經口服或局部給藥的藥物製劑，其中包括；a)0.1-30％的一種或多種疏水性活性組分；b)0.1-60％的一種或多種化合物，選自聚甘油脂肪酸酯；c)0.1-60％的一種或多種凝膠化物質，選自脂肪酸和/或不飽和脂肪醇的聚甘油酯；d)1.0-60％的一種或多種輔助凝膠化物質，選自脂肪酸的聚乙二醇甘油酯、植物油的聚乙二醇甘油酯、脂肪酸的聚乙二醇酯、一-、二-和三-醯基甘油的一-和二-聚乙二醇酯；e)5-30％的一種或多種C2-C4醇；
其中上述百分比總和為100％；和所述製劑用水稀釋後可形成大小為0.2-500μm的多形性(polymorphous)分散體。
除非另有所指，本發明說明書中的百分率和含量均以重量表示。
在一個優選製劑中，a∶c和/或a∶e的比例為0.001∶1-10∶1。
與粒子通常為球形的液-液乳劑不同的是，本發明大部分、例如半數以上的粒子為非球形，例如橢圓形、柱形或線形。優選50％以上的粒子為長度兩倍於寬度的細長型。本發明製劑粒子的中間大小為1-100μm、優選5-20μm。其中可含有大小高達10μm或更大例如20-50μm的個別粒子。
採用混合可製得本發明製劑，例如體外手工攪拌或振蕩。服用前與水、奶或其他飲料混合可形成液體製劑。高速攪拌雖然少用，但特別適於製備較小粒徑例如約200nm的製劑。
置於例如膠囊劑劑型中的凝膠乳預濃縮物，在胃腸道中可與水相混合。胃腸道中足夠的剪切力可形成本發明多形性粒子。
本發明藥物組合物的特徵在於與未稀釋的組合物相比，所述製劑用約1∶5-1∶1∶100(組合物∶水相)的水相稀釋後，可形成粒子平均粒徑0.2-500μm的分散體。該分散體即為凝膠乳(GEM)。
凝膠乳預濃縮物(PRO-GEM)可以預濃縮物形式或以單劑量劑型如膠囊劑形式給藥。
組分a)包括在常規製劑中水溶性和生物利用度較低的生物活性組分。按照這種生物藥劑學分類，這些物質為2和4類低水溶性物質。這些物質包括免疫抑制劑、抗腫瘤化學治療劑、影響糖類代謝的物質、肽和類脂、影響鈣通道的試劑、非甾類antiflogistics和維生素。
免疫抑制劑為疏水性化合物，包括N-甲基化的11環肽。優選採用環孢菌素，尤其是環孢菌素(即環孢菌素或環孢菌素A)、[Nva]2-環孢菌素(環孢菌素G)和[Melle]4-環孢菌素。也可採用非免疫抑制性環孢菌素，例如[3』ketoMBmt]1-[Val]2-環孢菌素。不同藥典對這些混合物名稱的拼法不同。在本發明說明書中，所述化合物及其衍生物指環孢菌素。也可採用其他非免疫抑制劑，例如革蘭氏陽性鏈黴菌產生的大環內酯(雷怕黴素、tacrolimus)及其衍生物。
抗腫瘤的化學治療劑包括紫杉烷，優選為紫杉特爾或紫杉醇。
適於本發明的其他生物活性組分選自雙氯芬酸、布洛芬、硝苯地平、曲安奈德、生育酚等。本發明組合物可含有30％的活性組分。
凝膠化劑組分b)選自選自式(1)脂肪酸的聚甘油酯CH2OR-CHOR-CH2O-[CH2CHOR-CH2O-]NCH2-CHOR-CH2OR (1)其中n為4-13的整數和R為H或CO.R1，其中R1為C8-22飽和、不飽和或羥基化烷基，且至少有一個R不是氫。
組分b)優選為中等或長鏈脂肪酸的聚甘油酯和偏酯，優選其HLB值低於10。
一般，採用相應的脂肪酸對聚甘油進行偏-或完全酯化作用，或對具有聚甘油的植物油進行反式酯化，可製得聚甘油脂肪酸酯。每種聚甘油單酯間用其皂化數目區別。羥基數目是聚合的程度的最佳指示。HLB值高於10的聚甘油酯為親水性的。HLB值低於10聚甘油酯為親脂性的。適宜的組分b)包括名稱(INCI)聚甘油-6-一月桂酸酯 6 14.5聚甘油-10-一月桂酸酯1015.5聚甘油-10-一豆蔻酸酯1014.0聚甘油-10-一硬脂酸酯1012.0聚甘油-10-一-二油酸酯 1011.0聚甘油-10-二異硬脂酸酯 1010.0聚甘油-6-一豆蔻酸酯 6 11.0聚甘油-8-一油酸酯 8 11.0聚甘油-10-油酸酯1012.0上述聚甘油可購自Nikko化學公司的NIKKOL、Durkee食品公司的SANTONE和Th.Goldschmidt公司的ISOLAN或Abitec公司的CAPROL。市售聚甘油酯主要含有上述列舉酯的混合物或具有相同特性如羥基值的酯的混合物。
本發明所用的聚甘油酯組分b)和c)優選符合下述純度標準最高酸值＝6；最高重金屬含量＝10ppm；最高水含量＝2％；脂肪酸鈉鹽的最高含量＝2％(如硬脂酸鈉計鹽)；最高總灰分＝1％。
凝膠化劑b)優選選自C12-22飽和、不飽和或羥基化脂肪酸的聚甘油酯，其中脂肪酸選自豆蔻酸酯、月桂酸酯、油酸酯、硬脂酸酯、亞油酸酯和亞麻酸酯(linolate)。尤其優選為C16-22的酸。最優選的C16-18為硬脂酸酯、油酸酯、月桂酸酯、亞油酸酯和亞麻酸酯。也可採用其混合物。最優選為油酸酯或其混合物。
其中N＝1的上述酸的三甘油基酯特別適宜、尤其適於環孢菌素製劑。
膠凝化物質組分c)選自式(2)脂肪酸和/或不飽和脂肪醇的聚甘油酯CH2OR-CHOR-CH2O-[CH2CHOR-CH2O]NCH2-CH2OR(2)其中n為0-10的整數和R＝H或CO.R″，其中R″為C8-22飽和、不飽和或羥基化烷基，且至少有一個R不是氫。
組分c)優選為脂肪酸和/或脂肪醇的聚甘油酯和偏酯。優選組分c)的HLB值低於9。適宜的組分c)包括名稱(INCI) 甘油單位數目HLB值聚甘油-3-一油酸酯 3 6.5聚甘油-6-二油酸酯 6 8.5聚甘油-10-四油酸酯 10 6.2聚甘油-10-十油酸酯 10 3.5聚甘油-2-一硬脂酸酯2 5.0聚甘油-10-戊硬脂酸酯 10 3.5
上述聚甘油酯可購自Nikko化學公司的NIKKOL；或Abitec公司CAPROL。
本發明組分c)優選包括膠凝化物質，它選自脂肪酸和/或不飽和脂肪醇、尤其是C8-22不飽脂肪醇的聚甘油酯。優選採用符合以下純度標準的示例油醇(9-十八烯-1-醇)分子量＝268,49；折光率＝1,458-1,460；酸值＜1；羥基數＝205-215；碘值＝85-95。
優選膠凝化組分c)選自C8-22飽和、不飽和或羥基化脂肪酸的聚甘油酯，其中脂肪酸選自豆蔻酸酯、月桂酸酯、油酸酯、硬脂酸酯、亞油酸酯和亞麻酸酯。尤其優選為C8-18、更優選為C8-16酸，包括月桂酸酯、油酸酯和豆蔻酸酯。也可採用其混合物。最優選為油酸酯。
其中N＝8的上述酸的聚甘油-10-酯特別適宜，尤其適於環孢菌素製劑。
輔助凝膠化組分d)選自脂肪酸的聚乙二醇甘油酯，包括C8-22飽和、或不飽脂肪酸的聚乙二醇甘油酯。
尤其優選為聚乙二醇甘油的植物油例如氫化或非氫化蓖麻油、杏仁油或玉米油酯。採用不同量的環氧乙烷和適宜類型的油類，於已知條件下可製得上述物質。尤其優選採用參與反應的環氧乙烷摩爾數(1+m+n+x+y+Z)和HLB值，對下述物質進行特性描述。
(1+m+n+x+y+z) HLB值聚乙二醇(1540)蓖麻油甘油酯 35 12-14聚乙二醇(1760)氫化蓖麻油甘油40 12.5-16酯聚乙二醇(2200)氫化蓖麻油甘油50 13.5酯聚乙二醇(2640)氫化蓖麻油甘油60 14.5酯聚乙二醇(3520)氫化蓖麻油甘油80 15酯聚乙二醇(4400)氫化蓖麻油甘油100 16.5酯聚乙二醇(2640)杏仁油甘油酯 6015聚乙二醇(2640)玉米油甘油酯 6015上述物質的物理和化學參數為酸值≤2；羥基數＝40-60；碘值＜1*；皂化值＝40-70；含水量＜3％；(*-聚乙二醇(1540)蓖麻油甘油酯＝28-32)。
上述物質為市售產品如Cremophor、Nikkol、Simulsol、Mapeg、Crovol。
也優選採用一-、二-和三醯甘油的一-和二-聚乙二醇酯混合物，如Gelucire，尤其是Gelucire50/13和44/14。優選其物化參數為酸值＜2,00；皂化值＝65-95；碘值＜2；羥基數＝36-56；過氧化值＜6；鹼性雜質＜80ppm；游離甘油＜3,00％。
優選用作化合物d)的其他組合物為脂肪酸的聚乙二醇酯，例如聚乙二醇(660)-12-羥硬脂酸酯，其商品名為SolutolHS 15，其酸值＜1；含水量＜0.5％；皂化值＝53-63和羥基數＝90-110。
組合物中組分d)的含量通常為1-60％，優選為5-50％和最優選為15-50％和最優選為15-40％。
組分e)選自C2-C4鏈烷醇，優選為藥典標準的乙醇。其他鏈烷醇包括丙烯醇和丁烯醇(buterol)的異構體。也可採用混合物。局部施用時優選採用丙基-2-醇或2-甲基-1-丙醇。
適用於本發明組合物的其他賦形劑包括對製劑的物化和微生物穩定性(例如抗氧劑，抗菌添加劑如生育酚、尼泊金甲酯)、感官性能(例如含天然或類似天然芳香的矯味劑)或物理加工性質(例如粘度或熔點)有影響的物質。可選自水或其他藥用溶劑、選自如纖維素、殼聚糖、藻酸鹽或polycarbophile等衍生物的親水膠體。
含凝膠預濃縮物的組合物，其特徵在於當施用到水性介質後可分散成具有凝膠特性的顆粒，所述顆粒主要為不規則形狀的粒子。該組合物的較高生物利用度與其生物粘附性有關。其中的顆粒由於具有雙親性而不易聚集合併，可均勻地分散於水性介質中。與親脂性表面接觸時，所述顆粒藉助於其粘度和粘合力而富集在表面上，可提供足夠的濃度梯度使藥物透過膜。
結合下述附圖，通過實施例對本發明作進一步的非限定描述圖1為WO98/05309分散體的顯微照片；圖2為本發明分散體的顯微照片；圖3為實施例6中環孢菌素的血藥濃度曲線；和圖4-8為本發明其他分散體的顯微照片實施例1經口服或局部施用的含環孢黴素溶液採用了下述組分。a) 環孢菌素A 3600gb) 聚甘油-10-一-二油酸酯 7200gc) 油醇 7200gd) 聚乙二醇(1760)氫化蓖麻油甘油酯14400ge) 乙醇 4000gf) D-α-生育酚 180g將組分a)、e)和c)混合。混合物勻化至活性組分溶解。然後，加入組分b)、d)和其他輔劑。完全勻化後，於惰性氣氛下，用孔隙率為0.2-5.0μm的疏水膜GVHP(Millipore)，將所得溶液過濾到不透氣容器中。使用時，可在惰性氣氛下將濾液裝入配有不透氣塞子的50ml瓶中。
實施例2
細長形0號硬明膠膠囊採用了下述組分。a) 環孢菌素A 50.0mgb) 聚甘油-10-一油酸酯100.0mgc) 聚甘油-3-一油酸酯 15.0mgd) 聚乙二醇(2640)氫化蓖麻油甘油酯140.0mge) 乙醇 80.0mg按實施例1方法，製備硬明膠膠囊填充物，然後填入「EO(細長行0號)」硬明膠膠囊中。
實施例3經口服施用的含環孢黴素溶液採用了下述組分。a) 環孢菌素 5.00gb) 聚甘油(10)油酸酯 9.50gc) 聚甘油(3)油酸酯 15.50gd) POE(40)氫化蓖麻油 14.00g(聚乙二醇(1760)氫化蓖麻油甘油酯)e) 無水乙醇 6.00g按實施例1方法，將組分混合、勻化至活性組分溶解，過濾後裝入配有不透氣塞子的50ml瓶中，提供劑量100mg/ml的口服溶液。
實施例4軟明膠膠囊採用了下述組分。a) 環孢菌素 100,00mgb) 聚甘油(10)油酸酯 210,00mgc) 聚甘油(3)油酸酯 350,00mgd) POE(40)氫化蓖麻油 315,00mge) 乙醇 135,00mg按實施例1方法，製備軟明膠膠囊填充物。混合淨化水、甘油、山梨醇和明膠，製備明膠膠囊。均化溶液，加入著色劑，按常規方法製得100mg劑量的膠囊劑。
實施例5長圓形20號軟明膠膠囊採用了下述組分。a) 環孢菌素A 100.0mgb) 聚甘油-6-一月桂酸酯 120.0mgc) 聚甘油-10-四油酸酯410.0mgd) Gelucire 50/13300.0mge) 乙醇 170.0mg按實施例1方法，製備軟明膠膠囊填充物。將填充物過濾到過配有不透氣塞子的20升不鏽鋼容器中。填充物的過濾及包囊操作應在惰性氣氛下進行。採用標準型明膠混合物，用常規方法包囊。
實施例63號硬HPMC膠囊(Shionogi Qualicaps)
採用了下述組分。a) 環孢菌素A 25.0mgb) 聚甘油-10-豆蔻酸酯50.0mgc) 聚甘油-10-戊硬脂酸酯 70.0mgd) 聚乙二醇(2640)杏仁油甘油酯75.0mge) 乙醇 30.0mg將組分a)、e)和b)混合。混合物加熱到40-50℃並均化至組分a)溶解。然後加入組分d)。最後加入組分c)。混合物連續混合。製備過程的溫度不要超過60℃。至所有組分完全溶解、均化後，用預濾器過濾，裝入3號硬明膠膠囊(例如Syntapharm公司提供)中。
實施例7凝膠乳造影用1∶20(產品∶水)的水，稀釋WO98/05309實施例1及本發明實施例1公開的預濃縮物，並於25±1℃下，用實驗室用震蕩器(IKA HS-B20)分散10分鐘。用連有光學顯微鏡的COHU照相機拍攝分散樣品照片。用LUCIATM(Laboratory成像公司)軟體分析照片。圖1為WO98/05309乳劑型分散體的顯微照片。圖2為本發明由預濃縮物形成的凝膠乳分散體的顯微照片。
實施例8對含有凝膠乳預濃縮物的藥用產品的生物利用度評估將實施例1組合物與市售的微乳產品Neora口服液比較。臨床施用的實施例組合物和Neora口服液分別記為L363和L352。
採用雙階段試驗，5隻beagle犬分別給予100mg的單劑量環孢菌素，然後進行藥動學比較。體重為9-15kg的12-36月齡雄性犬飼以300g/天的標準粒狀食物，期間自由進水。禁食18小時後給予待試產品。於第0、1、2、3、5、8、12和24小時，從前臂靜脈採集血樣。血樣用絡合酮穩定化處理，並保存在冰箱中，供非專屬性放射免疫分析。圖3為以環孢菌素A平均血藥濃度表示的平均生物利用度比較結果。該結果清楚地表明，與可形成粒徑約100nm的微乳產品相比，用水稀釋後可形成平均粒徑為0.2-500μm非-球形粒子分散體的凝膠乳預濃縮物的生物利用度相同或更高。
實施例9含有紫杉醇軟明膠膠囊的填充物採用了下述組分。a) 紫杉醇78.75mgb) 聚甘油-10-一-二油酸酯 205.00mgc) 聚甘油-3-一油酸酯 129.50mgc) 油醇 205.00mgd) 聚乙二醇(1760)氫化蓖麻油甘油酯302.00mge) 乙醇 129.50mg實施例10軟明膠膠囊組合物採用了下述組分。a) 紫杉醇78.75mga) [3』ketoMBmt]1-[Val]2-環孢菌素 52.50mgb) 聚甘油-10-一-二油酸酯 187.50mgc) 油醇 187.50mgc) 聚甘油-3-一油酸酯 112.50mgd) 聚乙二醇(1760)氫化蓖麻油甘油酯302.00mge) 乙醇 129.50mg
實施例11含有硝苯地平軟明膠膠囊的填充物採用了下述組分。a) 硝苯地平 20.00mgb) 聚甘油-10-一-二油酸酯 205.00mgc) 聚甘油-3-一油酸酯 129.50mgc) 油醇 205.00mgd) 聚乙二醇(1760)氫化蓖麻油甘油酯302.00mge) 乙醇 129.50mg實施例12-17表1列出了用以示例說明本發明的其他實施例，其製備方法同實施例1。表1
實施例10-17採用了以下原材料A -環孢菌素AB 聚甘油-10-一-二油酸酯(一-與二油酸酯的混合物)C1-油醇C2-聚甘油-3-一油酸酯D 聚乙二醇(1760)氫化蓖麻油甘油酯E -乙醇實施例18對生物利用度和顆粒粒度分布的評估採用12個健康志願者，比較均含有100mg環孢菌素的兩種製劑(製劑A-GEM101和製劑B-GEM304)的生物利用度。給予受試者100mg含有1-150μm Neora分散體的膠囊(製劑C)。觀察這種新穎的給藥系統，並對粒度分布進行精確評估。
經觀察確定這種新穎的給藥系統為GEM(凝膠乳)。含有環孢菌素的膠囊的填充物組合物製劑A-GEM 101a) 環孢菌素A 1020gb) 聚甘油-10-一油酸酯2040gc) 聚甘油-3-一油酸酯 3380gd) 聚乙二醇(1760)氫化蓖麻油甘油酯3000ge) 乙醇 1300g製劑B-GEM 304a) 環孢菌素A 1020gb) 聚甘油-10-一油酸酯2630gc) 聚甘油-3-一油酸酯 1580gc) 油醇 1105gd) 聚乙二醇(1760)氫化蓖麻油甘油酯2450ge) 乙醇 1300g粒度分布採用Mastersizer Micro，2.18型(Malvern儀器公司)評估種新穎的GEM製劑的粒度分布。從製劑A(GEM101)和製劑B(304)的粒度分布直方圖可推斷出，製劑A(尤其是B)的有效徑為92.05μm(36.23μm)。生物等效性研究方案試驗採用公開標籤的隨機3周期交叉試驗方案，選用12個健康的白種志願者，年齡為18-45歲和體重±10％他們的理想體重。于禁食狀態下，隨機順序給予口服單劑量的待試藥物和參照藥物。每一劑量均含200mg環孢菌素(兩個100mg的膠囊)。治療中的洗淨期至少為7天。在每一試驗期內，分別於給藥前，及給藥後的第20、40、60分鐘和第1.5、2、2.5、3、4、5、6、，8、12、24小時採集14個血樣。監測整個研究過程中的副作用。
從肘前靜脈採血並收到塗有EDTA的塑料管(Sarstedt Monovettes)中。上述樣品需深度冷凍(-20℃)。
採用專屬放射免疫分析測定環孢菌素全血濃度。AUC(0-∞)和Cmax定義為生物利用度評估的初級變量。AUC(0-t)、Tmax、T1/2為二級變量。
從本發明化合物的濃度/時間數據，應用非隔室分析TopFit 2.0，計算出每一個體數據的藥動學參數。
從測得的濃度-時間數據，可直接推出Cmax和Tmax。對血藥濃度-時間曲線的末端部進行對數-線性最小二乘回歸，可求得消除速率常數(kel)。對零時至最後可測出血藥濃度的時間點(t)進行線性梯形法計算，可求得血藥濃度-時間曲線下面積(AUC(0-t))。終濃度除以消除速率常數得到外推到無限時的面積(AUC(0-t)，AUC(0-∞))。
藥動學數據一覽表
實施例19不同製劑的造影本發明製劑分散後可獲得不同形態的粒子。以下組合物經稀釋可形成凝膠粒子分散體。造影方法如實施例5。
對實施例18的製劑A和B進行造影。採用不同分散技術和對測量數據求平均值，可使顆粒大小的實測值與觀測值間產生偏差(MastersizerMicro實施例18)。用Mastersizer Micro測量時採用高速混合器連續混合，用光學顯微鏡觀察的樣品在置於光學顯微鏡前需經手工溫和地搖蕩。
對以下製劑也進行了觀察和造影製劑Ca) 環孢菌素A 9.5％b) 聚甘油-10-一油酸酯 40.0％c) 聚甘油-3-異硬脂酸酯 10.0％d) 聚乙二醇(1760)氫化蓖麻油甘油酯 28.0％e) 乙醇12.5％製劑Da) 環孢菌素A 10.0％b) 聚甘油-10-一月桂酸酯10.0％c) 聚甘油-3-油酸酯 40.0％d) 聚乙二醇(1760)氫化蓖麻油甘油酯 28.0％e) 乙醇12.0％製劑Ea) 環孢菌素A 10.0％b) 聚甘油-10-一月桂酸酯27.0％c) 聚甘油-3-七油酸酯 31.0％d) 聚乙二醇(1760)氫化蓖麻油甘油酯 20.0％e) 乙醇12.0％
實施例20對形成凝膠相的粘度的評估本發明組合物在與水或水性溶液接觸時其粘度增加。該特徵對於確保製劑中活性物質具有較高生物利用度是非常重要的。我們對實施例18和19的組合物進行了粘度試驗評估。
於恆定條件下(溫度＝30℃，spindle SC4-27，超級恆溫器Brookfield TC 500，Rheocalc程序，1.3版)，採用旋轉粘度計BrookfieldDV-III，研究待試組合物的流變學特性。
採用標準稀釋，比較形成凝膠相的能力。每一樣品均用1∶1體積的水稀釋。採用上/下對稱性流變程序分析稀釋樣品的粘度。所有稀釋樣品均為非牛頓流體。未稀釋樣品具有標準(牛頓)流體特徵。於相同剪切速率進行樣品比較。結果見下表恆定剪切速率＝1.70秒-1時的流變參量
由以上可以推斷出該新型系統與水或水性溶液接觸後，其粘度至少增加5倍。這種粘度的增加，對新生相的粘合力有積極的影響，並因此而提高生物利用度。
權利要求
1.提高經口服或局部給藥的藥物製劑粘度的方法，其中包括合併以下物質的步驟a)有效量的一種或多種疏水性活性組分；b)5-50％的一種或多種化合物，選自式(1)脂肪酸的聚甘油酯，CH2OR-CHOR-CH2O-[CH2CHOR-CH2O-]NCH2-CHOR-CH2OR (1)其中n為4-13的整數和R為H或CO.R』，其中R』為C8-22飽和、不飽和或羥基化烷基，且至少有一個R不是氫；c)5-50％的一種或多種化合物，選自式(2)脂肪酸和/或不飽和脂肪酸的聚甘油酯，CH2OR-CHOR-CH2O-[CH2CHOR-CH2O]NCH2-CH2OR (2)其中n為0-10的整數和R＝H或CO.R″，其中R″為C8-22飽和、不飽和或羥基化烷基，且至少有一個R不是氫；d)5-50％的一種或多種化合物，選自甘油三酯聚乙二醇甘油酯，偏甘油酯或脂肪酸或脂肪酸的聚乙二醇酯，其中合成這些物質時反應的環氧乙烷的平均量為50-150摩爾，並且組分b)與d)的比例為0.1∶1-10∶1；其中上述百分比總和為100％；與未稀釋的組合物相比，所述製劑用1∶1體積的水稀釋後其粘度至少增加5倍。
2.一種經口服或局部給藥的藥物製劑，其中包括a)有效量的一種或多種疏水性活性組分；b)5-50％的一種或多種化合物，選自式(1)脂肪酸的聚甘油酯，CH2OR-CHOR-CH2O-[CH2CHOR-CH2O-]NCH2-CHOR-CH2OR (1)其中n為4-13的整數和R為H或CO.R』，其中R』為C8-22飽和、不飽和或羥基化烷基，且至少有一個R不是氫；c)5-50％的一種或多種化合物，選自式(2)脂肪酸和/或不飽和脂肪酸的聚甘油酯，CH2OR-CHOR-CH2O-[CH2CHOR-CH2O]NCH2-CH2OR (2)其中n為0-10的整數和R＝H或CO.R″，其中R″為C8-22飽和、不飽和或羥基化烷基，且至少有一個R不是氫；d)5-50％的一種或多種化合物，選自甘油三酯甘油三酯聚乙二醇甘油酯，偏甘油酯或脂肪酸或脂肪酸的聚乙二醇酯，其中合成這些物質時反應的環氧乙烷的平均量為50-150摩爾，並且組分b)與d)的比例為0.1∶1-10∶1；其中上述百分比總和為100％；與未稀釋的組合物相比，所述製劑用1∶1體積的水稀釋後其粘度至少增加5倍。
3.一種經口服或局部給藥的藥物製劑，其中包括a)0.1-30.0％的一種或多種疏水性活性組分；b)0.1-60.0％的一種或多種凝膠化劑，包括聚甘油的脂肪酸酯；c)0.1-60.0％的一種或多種膠凝化物質，選自脂肪酸和/或不飽和脂肪醇的聚甘油酯；d)1.0-60％的一種或多種共膠凝劑，選自脂肪酸的聚乙二醇甘油酯，植物油的聚乙二醇甘油酯，脂肪酸的聚乙二醇酯，一-、二-和三醯甘油的一-和二-聚乙二醇酯；e)5.0-30％的一種或多種C2-C4醇；其中上述百分比的總和為100％；所述製劑用水稀釋後可形成大小為0.2-500μm多形性凝膠微粒的分散體。
4.如前述任一權利要求的方法或藥物製劑，其中a∶c和/或a∶e的比例為0.001∶1-10∶1。
5.如權利要求3的製劑，其中組分b)選自式(1)脂肪酸的聚甘油酯CH2OR-CHOR-CH2O-[CH2CHOR-CH2O-]NCH2-CHOR-CH2OR (1)其中n為4-13的整數和R為H或CO.R』，其中R』為C8-22飽和、不飽和或羥基化烷基，且至少有一個R不是氫。
6.如權利要求5的製劑，其中R』為C16-18的飽和或不飽和烷基。
7.如權利要求6的製劑，其中R選自油酸酯、亞油酸硬脂酸酯、亞油酸酯、豆蔻酸酯、月桂酸酯及其混合物。
8.如權利要求7的製劑，其中組分b)選自脂肪酸的聚甘油-10-酯。
9.如權利要求3-8的製劑，其中組分c)選自式(2)脂肪酸和/或不飽和脂肪酸的聚甘油酯CH2OR-CHOR-CH2O-[CH2CHOR-CH2O]NCH2-CH2OR (2)其中n為0-10的整數和R＝H或CO.R″，其中R″為C8-22飽和、不飽和或羥基化烷基，且至少有一個R不是氫。
10.如權利要求9的製劑，其中R″為C16-18飽和或不飽和烷基。
11.如權利要求10的製劑，其中R選自油酸酯、亞油酸硬脂酸酯、亞油酸酯、豆蔻酸酯、月桂酸酯及其混合物。
12.如權利要求2-11之一的製劑，其中組分c)選自油酸的聚甘油-3-酯。
13.如權利要求3-12之一的製劑，其中組分d)選自甘油三酯甘油三酯聚乙二醇甘油酯，偏甘油酯或脂肪酸或脂肪酸的聚乙二醇酯，其中合成這些物質時反應的環氧乙烷的平均量為50-150摩爾，並且組分b)與d)的比例為0.1∶1-10∶1。
14.如權利要求9的製劑，其中組分d)為聚乙二醇滷化蓖麻油。
15.如權利要求2-14之一的製劑，其中組分b)選自油酸的聚甘油-10-酯；組分c)選自油酸的聚甘油-3-酯；和組分d)選自聚乙二醇(1760)甘油氫化蓖麻油。
16.如權利要求2的方法或製劑，其中組分a)選自環孢菌素，尤其是環孢菌素A，環孢菌素D或環孢菌素G，其中a∶c+e的比例為1.001∶1-1.5∶1。
17.如前述任一權利要求的方法或製劑，其中組分a)選自紫杉烷，尤其是紫杉特爾或紫杉醇，其中a∶c+e的比例為0.001∶1-1.5∶1。
18.如前述任一權利要求的方法或製劑，其中組分a)包括至少一種選自環孢菌素的物質和至少一種選自紫杉烷的物質。
19.如前述任一權利要求的方法或製劑，還包括用於改善製劑的物理、化學、微生物穩定性、感官和加工性質的賦形劑。
20.一種含有如權利要求2-19之一製劑的明膠膠囊劑。
全文摘要
提高經口服或局部給藥的藥物製劑粘度的方法,其中包括合併以下物質的步驟:a)有效量的一種或多種疏水性活性組分;b)5－50%的一種或多種化合物,選自具有6－15個甘油單元的脂肪酸聚甘油酯;c)5－50%的一種或多種化合物,選自具有2－12個甘油單元的脂肪酸和/或不飽和脂肪酸聚甘油酯;d)5－50%的一種或多種化合物,選自甘油三酯聚乙二醇甘油酯、偏甘油酯或脂肪酸或脂肪酸聚乙二醇酯,其中組分b)與d)的比例為0.1∶1－10∶1;與未稀釋的組合物相比,所述製劑用1∶1體積的水稀釋後其粘度至少增加5倍。
文檔編號A61P35/00GK1382061SQ0081318
公開日2002年11月27日 申請日期2000年8月17日 優先權日1999年8月17日
發明者T·安德雷塞克, M·斯圖啻利克, A·維拉那, A·傑戈羅夫, J·斯圖啻利克, V·瑪薩 申請人:加利納有限公司