一種複方甘草酸苷緩釋製劑的製作方法
2023-10-24 06:05:57 1
專利名稱：一種複方甘草酸苷緩釋製劑的製作方法
技術領域：
本發明涉及一種複方緩釋製劑及其製備方法，特別是甘草酸苷和甘氨酸、蛋氨酸組成的 複方緩釋製劑，以及該複方緩釋製劑的製備方法。
背景技術：
甘草為為豆科植物甘草GlycyrrhizauralensisFisch.、脹果甘草Glycyrrhiza inflata Bat.或 光果甘草Glycyrrhiza glabra L.的乾燥根及根莖。其功能主治為"補脾益氣，清熱解毒，祛痰 止咳，緩急止痛，調和諸藥"。臨床上用於脾胃虛弱，倦怠乏力，心悸氣短，咳嗽痰多，脘腹、 四肢攣急疼痛，癰腫瘡毒，緩解藥物毒性、烈性。甘草中主要含有甘草酸、甘草次酸等三萜 皂苷及黃酮、多糖類化學成分，其中甘草酸、甘草次酸均具有明顯的抗肝炎活性，臨床應用 甘草酸治療病毒性肝炎療效顯著、確切，是甘草中抗肝炎的主要活性成分。目前已有複方甘 草酸苷片、複方甘草酸苷膠囊和複方甘草酸苷注射液等藥物製劑用於治療病毒性肝炎。其中 的主要成分為甘草酸苷和胺基酸，加入的胺基酸用於減輕甘草酸苷引起的偽醛固酮症狀。
但是複方甘草酸苷片和複方甘草酸苷膠囊為普通劑型，起效迅速，對急性肝炎有較好的 控制，而病毒性肝炎大多是慢性疾病，需要長期服藥，普通片或膠囊需要一天三次服用，給 病人帶來服用上的不方便。
申請號為200610044431.3的專利申請"-"種復力'甘草酸及其鹽的緩釋製劑及其製備 方法"公開了一種複方甘草酸及其鹽的緩釋製劑，該緩釋製劑由如下組分組成甘草酸或甘 草酸鹽、胺基酸、骨架材料；其中，所述組分甘草酸或甘草酸鹽胺基酸骨架材料的重量
配比為1 : 0.4 11 : 0.1 15。此發明還公開了該複方緩釋製劑的製備方法。本發明的複方
甘草酸及其鹽緩釋製劑與已有甘草酸鹽單方片劑相比具有副作用小，生物利用度高，適應症 廣泛、可長期使用等優點，並且減少了給藥次數，使血藥濃度在較長時間內維持平穩，為患 者提供了方便。但是文中介紹的緩釋製劑是將甘草酸、胺基酸合在一起製備緩釋製劑，而且 該發明沒有公開作為緩釋製劑應該介紹的藥物不同釋放時刻的釋放度。
本發明的緩釋製劑與上述申請號為200610044431.3的專利申請公開的緩釋製劑的區 別在於將甘草酸苷和胺基酸分開製備，只將甘草酸苷製備成緩釋部分，甘氨酸和蛋氨酸製備 成常釋部分。所製備的劑型包括雙層片，緩釋小片和顆粒裝成的膠囊，緩釋微丸和顆粒裝成 的膠囊等，也不同於申請號為200610044431.3的專利申請公開的單層的片劑，單一的微 丸裝入的膠囊等劑型。
發明內容
本發明要解決的技術問題是提供一種複方甘草酸苷緩釋製劑及其製備方法。
本發明的複方製劑，含有有效量的甘草酸苷和甘氨酸，蛋氨酸，通過將甘草酸苷製成緩 釋部分再和甘氨酸、蛋氨酸混合製成適合口服的劑型。
本發明的複方製劑，還含有藥物可接受的載體，其中活性成分甘草酸苷、甘氨酸和蛋氨 酸佔製劑總重量的1-99%,藥物可接受的載體佔製劑總重量的-99%。所述藥物可接受的載 體是製藥用的粘合劑、填充劑、潤滑劑、崩解劑及其他可藥用的輔料。
本發明的複方製劑，可以使適宜口服的任何可達到本發明目的的劑型，.如片劑、膠囊 劑、顆粒劑、丸劑等，優選的是片劑、膠囊劑。
本發明的複方製劑，每劑中可含有，甘草酸苷25-250mg，甘氨酸25-250mg，蛋氨酸 25-250mg，所述的每劑是指每片或每粒膠囊。
本發明中甘草酸苷是以甘草酸單銨鹽為原料進行折算後投料。
在將甘草酸苷製成緩釋部分時，使用的是藥用緩釋材料，緩釋材料可使用纖維素類，吡 咯烷酮類、聚醇類、海藻酸類、硬脂酸類，在使甩時可以選擇它們的一種或一種以上的混合 聚合物，具體可以是但不限於下述物質羥丙甲基纖維素、海藻酸鈉、、脫乙醯殼多糖、聚乙 烯醇、硬脂酸、但硬脂酸甘油酯、巴西棕櫚臘、乙基纖維素、聚甲基丙烯酸甲酯、醋酸纖維 素等。
以下為本發明的片劑的製備方法
將甘草酸苷與製藥用成分混合，從而獲得優選的處理及加工性能，可以使用的藥用成分 包括粘合劑、填充劑、潤滑劑、崩解劑及其他可藥用輔料。
優選的將甘草酸苷與適宜的緩釋材料、填充劑、崩解劑等藥用成分混合均勻，加入-定 量的粘合劑溶液，溼法制粒。所得顆粒烘乾至一定程度，加入適量潤滑劑，壓製成適合規格 和大小的片劑。
將一定量的甘氨酸、蛋氨酸與適量的填充劑、粘合劑、崩解劑、潤滑劑等藥用成分混合 均勻，再與上述壓制的甘草酸苷緩釋片劑混合，壓製成雙層片。即得本發明所述的複方緩釋 雙層片。
上述片劑中，甘氨酸、蛋氨酸與適量的填充劑、粘合劑、崩解劑、潤滑劑等藥用成分混 合均勻後，製成顆粒，再與上述壓制的甘草酸苷緩釋片劑混合，壓製成雙層片。即得本發明 所述的複方緩釋雙層片
本發明所述的複方緩釋雙層片，其中， 一層為甘草酸苷緩釋層，其在體內的釋放為12或 24小時緩釋釋放； 一層為甘氨酸、蛋氨酸常釋層，其體內的釋放符合普通片劑釋放模型。 以下為本,發明的膠囊的製備方法
按上述複方緩釋雙層片中甘草酸苷緩釋片的材料和製備工藝，壓制直徑為5-6mm的甘草 酸苷緩釋小片。
將一定量的甘氨酸、蛋氨酸粉末與適量的填充劑、潤滑劑等混合均勻後與上述所得的甘 草酸苷緩釋小片一起填充硬膠囊，即得本發明所述的複方甘草酸苷緩釋膠囊。
本發明所述的複方緩釋膠囊，其中，每粒膠囊中含有至少一片甘草酸苷緩釋小片，在體 內甘草酸苷緩釋小片12或24小時緩釋釋放；甘氨酸、蛋氨酸為粉末狀，在體內符合普通膠 囊釋放模型。
甘草酸苷也可製成緩釋小丸，再與甘氨酸、蛋氨酸粉末混合均勻，填充膠囊，即得複方 甘草酸苷緩釋膠囊。
甘草酸苷緩釋小丸的製備如下所述
將甘草酸苷與適宜的組分，包括粘合劑、填充劑等混合均勻，經過適當處理，製成合適 的核心小丸。所述核心小丸可以經過擠出/滾圓工藝製備，所得核心小丸用於進一步的加工。
另外，可用惰性種核加層法、粉末層積法、流化床懸浮包衣法等工藝，製備含活性物質 的核心微丸，所得核心微丸用於進一步加工。
使用合適的包衣技術，將一種或多種緩釋材料塗布於上述核心小丸上，即得甘草酸苷緩 釋微丸。緩釋材料可分散或溶解在水中或合適的有機溶劑中。作為緩釋包衣層可使用一種或
多種下列聚合物，但不限於下述物質醋酸纖維素、乙基纖維素、羥丙甲纖維素、丙烯酸樹
脂等水分散體或有機溶液。
緩釋包衣層可含藥用的增塑劑以便獲得所需要的機械強度如緩釋層的硬度和彈性。所述 增塑劑可包括但不限制於鄰苯二甲酸酯、聚乙二醇、鯨蠟醇、檸檬酸酯或其他增塑劑。在該 緩釋層中也可包含添加劑如分散劑、著色劑、抗粘劑等。
將--'定量的甘氨酸、蛋氨酸粉末與適量的填充劑、潤滑劑等混合均勻，與上述所得的甘 草酸苷緩釋小丸一起填充硬膠囊，即得本發明所述的複方甘草酸苷緩釋膠囊。
該複方緩釋製劑，其中，甘草酸苷為緩釋微丸，其在體內的釋放為24小時緩慢釋放；甘
氨酸、蛋氨酸為粉末狀，在體內符合普通膠囊釋放模型。
上述膠囊劑型中，甘氨酸和蛋氨酸還可以與適量的填充劑、粘合劑、崩解劑、潤滑劑等 藥用成分混合均勻後，製成顆粒後再填充到膠囊中。
本發明的複方緩釋製劑，可達到一天給藥二次或--7欠即可達到原先一天三次給藥的治療 效果，減少了服用次數，方便了病人服用，同時其副作用較普通釋放的甘草酸苷製劑有所降 低。
圖1為複方甘草酸苷雙層緩釋片在釋放介質中的累積釋放曲線 圖2為複方甘草酸苷緩釋小片在釋放介質中的累積釋放曲線 圖3為複方甘草酸苷緩釋微丸在釋放介質中的累積釋放曲線
具體實施例方式
下面以具體實施例對本發明作詳細說明。本發明所述的甘草提取物是按如下實施例所表 示的方法製造或發現的，所涉及到的方法是本領域的技術人員能夠掌握和運用的技術手段。 但以下實施例不得理解為任何意義上的對本發明權利要求的限制。
實施例1: 處方-
甘草酸苷 75g
羥丙甲纖維素 K15M 35g
乙基纖維素 15g
乳糖 55g
微晶纖維素 80g
甘氨酸 75g
蛋氨酸 75g
硬脂酸鎂 1.8g
聚維酮 適量 製備工藝
將甘草酸苷75g、羥丙甲纖維素35g、乙基纖維素15g、微晶纖維素45g、乳糖30g混合， 用PVP溶液制粒，烘乾；加入硬脂酸鎂，壓片；
將甘氨酸75g、蛋氨酸75g與微晶纖維素35g、乳糖20g混合均勻；再與上述壓制的甘草 酸苷緩釋片一起壓制雙層片，即得複方甘草酸苷緩釋片。
實施例2
處方
甘草酸苷 75g
羥丙甲纖維素 K15M 15g
乙基纖維素 25g
乳糖 15g
微晶纖維素 30g甘氨酸 75g
蛋氨酸 75g
硬脂酸鎂 1.8g
聚維酮 適量
製備工藝
將甘草酸苷75g、羥丙甲纖維素15g、乙基纖維敘25g、微晶纖維素15g混合，用PVP 溶液制粒，烘乾；加入硬脂酸鎂，用6mm衝模壓片；
將甘氨酸75g、蛋氨酸75g與微晶纖維素15g、乳糖15g混合均勻；再與上述壓制的甘草 酸苷緩釋小片一起填裝膠囊，即得本發明所述的複方緩釋膠囊。
實施例3
處方
甘草酸苷75g
乳糖50g
微晶纖維素50g
乳糖15g
微晶纖維素30g
聚維酮適量
丙烯酸樹脂NE30D16.5g
滑石粉 '1.5g
純化水80ml
甘氨酸75g
蛋氨酸75g
硬脂酸鎂1.8g
製備工藝-
用PVP作粘合劑，通過擠出滾圓法製備甘草酸苷含藥丸芯，所得含藥丸芯烘千，置包衣 機中，用配製的丙烯酸樹脂包衣液EudragitNE30D包衣，即得甘草酸苷緩釋小丸；將甘氨酸 75g、蛋氨酸75g混合；再與上述壓制的甘草酸苷緩釋小丸一起填裝膠囊，即得本發明所述的 複方甘草酸苷緩釋膠囊。
實施例4複方甘草酸苷雙層緩釋片釋放度試驗
取本品，照釋放度測定法(2005年版中國藥典二部附錄X D第一法)，以900ml水為溶出 介質，轉速為每分鐘100轉，於l、 2、 4、 6、 8、 lO小時取溶液lOml，濾過，取續濾液，作
為供試品溶液；另取甘草酸單銨鹽原料藥適量，精密稱定，用水製成每lml含甘草酸單銨鹽
原料40ug的溶液，作為對照品溶液。取供試品溶液和對照品溶液適量，照分光光度法(2005
年版中國藥典二部附錄IV A),在257nrn的波長處分別測定吸收度，按二者吸收度的比值計
算每片的釋放度。
實施例5複方甘草酸苷小片釋放度試驗
取本品，照釋放度測定法(2005年版中國藥典二部附錄X D第一法)，以900ml水為溶出 介質，轉速為每分鐘100轉，於l、 2、 4、 6、 8、 IO小時取溶液10ml，濾過，取續濾液，作 為供試品溶液；另取甘草酸單銨鹽原料藥適量，精密稱定，用水製成每lml含甘草酸單銨鹽 原料40ug的溶液，作為對照品溶液。取供試品溶液和對照品溶液適量，照分光光度法(2005 年版中國藥典二部附錄IV A)，在257nm的波長處分別測定吸收度，按二者吸收度的比值計 算每片的釋放度。
實施例6複方甘草酸苷緩釋微丸釋放度試驗
取本品，照釋放度測定法(2005年版中國藥典二部附錄X D第--法)，以900ml水為溶出 介質，轉速為每分鐘100轉，於l、 2、 4、 8、 12、 16、 20小時取溶液10ml，濾過，取續濾 液，作為供試品溶液；另取甘草酸單銨鹽原料藥適量，精密稱定，用水製成每lml含甘草酸 單銨鹽原料40ug的溶液，作為對照品溶液。取供試品溶液和對照品溶液適量，照分光光度法 (2005年版中國藥典二部附錄IV A)，在257nm的波長處分別測定吸收度，按二者吸收度的比 值計算每粒的釋放度。
權利要求
1、一種複方緩釋製劑，其特徵在於，該複方緩釋製劑由緩釋的甘草酸苷與甘氨酸，蛋氨酸，以及藥物可接受的載體組成。
全文摘要
本發明涉及一種複方甘草酸苷緩釋製劑及其製備工藝，特別是甘草酸苷和甘氨酸、蛋氨酸組成的複方緩釋製劑，以及該複方緩釋製劑的製備工藝。
文檔編號A61P1/16GK101385733SQ20081022553
公開日2009年3月18日 申請日期2008年11月5日 優先權日2008年11月5日
發明者宋華先, 平 齊 申請人:北京秦武田製藥有限公司