含有酸性基團的藥物活性物質鹽類的製備的製作方法

2023-10-27 09:16:22

專利名稱：含有酸性基團的藥物活性物質鹽類的製備的製作方法
技術領域：
本發明涉及一種含有酸性基團的藥物活性物質的鹽類的製備方法。
EP-A 238 240公開了一種製備方法，它是將帶酸性結構的殺蟲劑活性物質在一擠出機中持續地與一種布朗斯臺德鹼進行反應，產生了此活性物質的鹽類產物。所提及的鹼有鹼金屬氫氧化物、鹼土金屬氫氧化物、氨及胺類。
然而，用這些已知方法製備的產物仍然具有從環境空氣中吸溼並結塊和潮解的強列趨勢。實際上，這就會導致這些產物在敞開的容器中，其質量會不斷地降低，尤其是流動性降低。
本發明的一個目的是提供一種帶有酸性基團的藥物活性物質的鹽類製備方法，所得產物克服了上述這些缺陷。
本發明的這個目的可通過一個製備方法來實現，即將酸與鹼在熔融狀態下反應製備具有酸性基團的藥物活性物質的鹽，其中所述的酸與至少化學計量量的鹼在擠出機中反應。
本發明使用的作為藥物活性物的化合物帶有酸性基團，優選羧酸或磺酸。
本發明的製備方法，優選用於製備的是水楊酸衍生物的鹽，例如乙醯水楊酸的鹽，或芳基羧酸，例如雙氯芬酸、甲苯醯吡酸(tolmetidin，原文如此)或佐美酸的鹽；羧酸中更優選芳基丙基羧酸衍生物，例如布洛芬、萘普生、苯氧苯丙酸、氟比洛芬或酮洛芬，或芳基乙酸衍生物，例如雙氯芬酸或吲哚乙酸和茚基乙酸衍生物，例如消炎痛或舒林酸；磺酸衍生物，例如安乃近也是適合的。
還可使用活性物質的混合物。
對於有旋光活性的酸也可以使用其外消旋體代替。
還可以將羧酸與其他活性物質，例如咖啡因或可待因結合。
特別適宜的鹼是鹼性α-氨基羧酸，尤其優選賴氨酸。很顯然，作為鹼的α-氨基羧酸肯定是不被包含在「含酸性基團的藥物活性物質」的概念中。
適宜的鹼也可是鹼金屬或鹼土金屬的鹼。
優選的鹼金屬鹼和鹼土金屬鹼可以是乙酸鹽(它可在反應中提供游離乙酸)，及甲酸鹽(它可分解得到水和一氧化碳)，尤其是鹼土金屬的碳酸鹽和碳酸氫鹽(可產生二氧化碳)，以及尤其是鹼金屬的上述鹽，例如乙酸鈉、乙酸鉀、甲酸鈉、甲酸鉀，優選碳酸鈉，碳酸氫鈉和碳酸氫鉀，尤其優選碳酸鉀。同時也適用上述鹼金屬鹼和鹼土金屬鹼的混合物。
本發明所述鹼的用量以酸為基礎至少為化學計量量，優選過量，特別是過量1-40mol％，尤其優選過量2-30mol％。
儘管可以用少於化學計量量的本發明所述的鹼製備產品，但產物通常是油狀的，其稠度的變化是顯著的，而使用化學計量、尤其是過量的本發明所述的鹼，所得產物是具有一種良好流動性以及貯存穩定性的顆粒結構，同時該產物易溶於水和在水中可快速溶解。
反應起始物中存在的和/或反應中產生的揮發性物質例如水，二氧化碳等，常常在反應過程中逸出，若擠出機中產物的排出溫度足夠高也會導致逸出。
然而，擠出機中的反應也可在夾帶劑的存在下進行，其作用是幫助水份逸出。
適宜的共沸物有環己烷，甲苯，石油醚，及優選低分子量醇，尤其是C1-C7的鏈烷醇，C1-C7的鏈烷二醇，更優選伯、仲、叔醇、例如，甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、正丁醇、異丁醇、叔丁醇、戊醇類，己醇類，庚醇類，和其混合物。
本發明所述方法的一個優選具體實施例是，將熔融態的羧酸與擠出機中的本發明所述固體鹼密切混合進行混合反應，或將固體酸加入擠出機中，在擠出機中熔融並與本發明所述固體鹼反應。
本發明所述鹼也可溶解或懸浮在夾帶劑中使用。
固體反應起始物可以以糊狀、溶液或在溶劑中的懸浮液等狀態加入至擠出機中。所選溶劑必須確保在製備本發明所述的壓出產物過程中的揮發作用。上述夾帶劑優選用作溶劑。
反應起始物在反應前依據其物理性質可進行初步混合。液相和固體產物的初步混合，例如可有利於固體物預先潤溼。這就使反應起始物具有更好的流動性。
當流動問題在初步混合時很突出時，可使用流動改進劑或防粘劑，例如，碳酸鈣、磷酸三鈣、膠體矽膠、微晶纖維素、澱粉、糖醇和/或滑石，也可向混合物中加染料。
另外，在處理起始混合物時還可藉助機械輔助，如振動器和攪拌器。
擠出機的類型在本發明中是不重要的。單螺杆機、反向旋轉及同向旋轉螺杆機、嚙合螺杆機、及多螺杆擠出機等都適用。這些設備對技術人員是公知的，無需進一步闡述(例如，EP-A238240)。
優選擠出機是同向、嚙合螺杆機，尤其優選雙螺杆擠出機。
若起始物和/或產物有吸溼性或反應活性，反應前宜將擠出機中充入惰性氣體，如氮氣或二氧化碳。
擠出機中的反應及擠出物的後繼乾燥在常壓下進行，或在減壓、高壓下進行，反應溫度範圍為0-250℃，尤其是反應溫度在60-150℃之間。反應時間在1-5分鐘範圍之內。
由於反應溫度的不同，擠出機內得到的反應產物可是顆粒狀的形態或一種塑性組份，它可以以常規方式被擠壓出來。
優選的過程應使顆粒的平均直徑在0.1-5cm之間，優選0.1-3cm。
當揮發性物質仍與本發明所述的擠出物粘著在一起時，可以用常規方法(乾燥)來分離揮發物。
以本發明所述方法產生的擠出物適宜於直接壓片、制粒或成丸，也可用常規的藥用輔料製備成熔融態擠出物。
製備實施例擠出物用同向嚙合雙螺杆擠出機(ZSK 30，來自Werner Pfleiderer，Stuttgart，德國)來製備，此擠出機由8個隔間式區組成且可分別地加熱和冷卻。這些區此後描述為「第1區」，「第2區」等。反應物從第1區加入及從第8區擠出。在整個實驗過程中，第1區用水冷卻(出口水溫為38℃)。第2區在80℃下操作，第3、4區為128℃。此外第4區的頂端開口使反應中形成的二氧化碳和水汽逸出。第5、6、7、8區用水冷卻，出口水溫分別為28℃，21℃，21℃，20℃。
實施例1製備布洛芳外消旋體的鈉鹽利用帶式稱物機(belt wagons，原文如此)，每小時向擠出機第1區中加入484g(3.5mol)的碳酸鈉和1238g(6mol)的布洛芳，稱物機的螺杆轉速為36轉/分，擠出機運轉40小時，布洛芳在本實驗中完全轉化成鈉鹽。
用此法得到的擠出物由粗顆粒的粒子組成，它易於溶於水。
200mg的擠出物(粒度為0.5-2mm)置於USPXXII的漿狀攪拌裝置上，測定活性物質的釋量，活性物質在30內全部釋放出，形成一澄清溶液。
權利要求
1.一種通過羧酸與鹼在熔融狀態下反應製備含酸性基團的藥物活性物質的鹽的方法，其中酸與至少化學計量量的鹼在擠出機中反應。
2.根據權利要求1所述的方法，其中鹼為鹼性胺基酸。
3.根據權利要求2所述的方法，其中的鹼為賴氨酸。
4.根據權利要求1所述的方法，其中鹼為鹼金屬鹼或鹼土金屬鹼。
5.根據權利要求4所述的方法，其中使用在反應條件下部分或全部分解形成揮發性物質的鹼金屬鹼或鹼土金屬鹼。
6.根據權利要求5所述的方法，其中使用鹼金屬或鹼土金屬的碳酸鹽。
全文摘要
帶酸性基團的藥物活性物質鹽類的製備方法,該方法是將羧酸在熔融狀態下與至少化學計量量的鹼在擠出機中進行反應。
文檔編號C07C229/26GK1172643SQ9711555
公開日1998年2月11日 申請日期1997年6月19日 優先權日1996年6月20日
發明者J·布裡坦巴克, J·羅森伯格, J·尼曼, J·澤德勒, D·希蒙, R·狄納 申請人:巴斯福股份公司