酮咯酸氨丁三醇外用膏劑及製備方法
2023-10-19 09:28:02
專利名稱：酮咯酸氨丁三醇外用膏劑及製備方法
技術領域：
本發明涉及一種鎮痛藥的膏劑及其製備方法，尤其是涉及一種含有作為有效成分的非甾體抗炎止痛藥酮咯酸氨丁三醇的膏劑及其製備方法。
背景技術：
酮咯酸氨丁三醇和其它非甾體抗炎藥一樣，其作用機理為合成前列腺素抑制劑。但它的全身鎮痛作用較強。在標準的鎮痛活性動物模型中，酮咯酸氨丁三醇的鎮痛活性是阿司匹林的800倍，比消炎痛和萘普生強得多，相當或優於保泰松。多次試驗中，其消炎活性相當於或強於消炎痛，強於萘普生，明顯優於保泰松。在大鼠模型，酮咯酸氨丁三醇的退熱活性強於阿司匹林和保泰松，相當於消炎痛和萘普生。酮咯酸氨丁三醇似乎抑制花生四烯酸和膠原引起的血小板凝集，但是不抑制腺苷二磷酸引起的血小板凝集，延長平均出血時間，所以傳統未見有將酮咯酸氨丁三醇應用於現有的鎮痛、消炎的外用藥物；此外，將酮咯酸氨丁三醇作為外用膏劑的穩定性和皮下滲透性的有關文獻未見報導。
發明內容
1、發明目的本發明提供酮咯酸氨丁三醇外用膏劑及製備方法，其目的是解決以住的外用鎮痛、消炎藥物效果不好，及將酮咯酸氨丁三醇作為外用膏劑時的穩定性和皮下滲透性等方面存在的問題。
2、技術方案本發明是通過以下技術方案來實現的一種酮咯酸氨丁三醇外用膏劑，其特徵在於該膏劑的組方主要含有如下重量百分比的藥物酮咯酸氨丁三醇1～5％基質 90～95％抑菌劑0.005～0.02％氮酮 1～4％pH調節劑 0.2～1％丙二醇0.5～2％其中基質為天然甘油脂類、烴類、類脂、水包油型基質和水溶性基質；其中天然甘油脂類為豚脂類和植物油；烴類為凡士林、石蠟和地蠟；類脂為羊毛脂、羊毛醇、蜂蠟和鯨蠟固體醇；水包油型基質為一價皂、十六醇和十八醇；油包水型基質為二價或多價金屬皂、司盤和甘油脂；水溶性基質為甘油明膠、澱粉甘油、海藻酸鈉、纖維素類及伯洛沙姆。
組方中的抑菌劑為苯甲酸及其鹽類、尼泊金酯類，pH調節劑為氫氧化鈉溶液、三乙醇胺、稀鹽酸的鹼性或酸性溶液。
苯甲酸及其鹽類選用苯扎氯銨，pH調節劑選用硼砂。
一種酮咯酸氨丁三醇外用膏劑的製備方法，其特徵在於該方法包括如下步驟a、按權利要求1所述的組方取各組份備用；b、藥液配製稱取蒸餾水加入氮酮、丙二醇和苯扎氯銨充分溶解均勻，再稱取酮咯酸氨丁三醇攪拌至溶解完全；c、膏劑的製備將基質適量加入步驟b的藥液中，充分攪拌至均一體系，用硼砂溶液調節溶液的pH值到6.0～7.0，加蒸餾水達到膏劑濃度，並攪拌均勻即得。
一種酮咯酸氨丁三醇外用凝膠，其特徵在於該凝膠的組方主要含有如下重量百分比的藥物酮咯酸氨丁三醇1～3％基質 0.5～2％抑菌劑0.01～0.04％。
氮酮 1～6％pH調節劑 0.2～0.5％丙二醇1～2％蒸餾水90～95％組方中的基質為聚乙二醇、卡波姆。
基質為卡波姆時，其用量為聚合物總重量的1.0％，組份中的氮酮為聚合物總重量的1.0％，丙二醇為聚合物總重量的1.0％。
組方中的抑菌劑為苯甲酸及其鹽類、尼泊金酯類及其他類型的抑菌劑，pH調節劑為氫氧化鈉溶液、三乙醇胺、稀鹽酸的鹼性或酸性溶液。
苯甲酸及其鹽類選用苯扎氯銨，pH調節劑選用硼砂。
一種酮咯酸氨丁三醇外用凝膠的製備方法，其特徵在於該方法包括如下步驟
a、按權利要求1所述的組方取各組份備用；b、空白基質的製備將基質按照處方重量百分比的二倍稱量，加入注射用水溶脹備用；c、藥液配製稱取蒸餾水加入氮酮、丙二醇和苯扎氯銨充分溶解均勻，再稱取酮咯酸氨丁三醇攪拌至溶解完全；d、膏劑的製備將b步驟製備的基質適量加入步驟c的藥液中，充分攪拌至均一體系，用硼砂溶液調節溶液的pH值到6.0～7.0，加蒸餾水達到膏劑濃度，並攪拌均勻即得。
上述步驟d中，用硼砂溶液調節溶液的pH值為6.0。
3、優點及效果通過本發明技術方案的實施，能夠很好地解決以住的外用鎮痛、消炎藥物效果不好，及將酮咯酸氨丁三醇作為外用膏劑時的穩定性和皮下滲透性等方面存在的問題。本發明外用膏劑的優點如下具有透皮滲透給藥的特殊性質，皮下滲透效果好，本發明所用基質為卡波姆、加入透皮劑氮酮，能與水溶液混合，藥物釋放較快，不沾汙皮膚，容易用水洗滌除去。可用於治療和緩解各種肌肉、軟組織和關節的中度及劇烈疼痛。如緩解和治療由肌肉、軟組織的扭傷、挫傷、勞損、腰背部損傷等引起的中度及劇烈疼痛，以及各種關節疼痛。治療效果好，在多次臨床試驗中，給中度或嚴重術後疼痛病人一次肌注酮咯酸氨丁三醇30mg-90mg，其鎮痛效果優於類阿片鎮痛劑嗎啡6-12mg，度冷丁50-100mg，鎮痛新30mg。酮咯酸氨丁三醇較小劑量(10mg)的療效至少與類阿片鎮痛劑相同。大手術後，酮咯酸氨丁三醇單劑口服5-30mg的療效相當於或優於阿司匹林650mg、撲熱息痛500-1000mg、格拉非寧400mg和萘普生500mg。
四
附圖1為本發明膏劑的pH值對酮咯酸氨丁三醇經皮滲透的影響示意圖；附圖2為本發明中卡波姆的用量對酮咯酸氨丁三醇經皮滲透的影響示意圖；附圖3為本發明中氮酮的用量對酮咯酸氨丁三醇經皮滲透的影響示意圖；附圖4為本發明丙二醇的用量對酮咯酸氨丁三醇經皮滲透的影響示意圖。
五具體實施例方式實施例1
本發明酮咯酸氨丁三醇外用膏劑，該膏劑的組方含有如下重量百分比的藥物酮咯酸氨丁三醇2％凡士林91％苯扎氯銨 0.01％氮酮 1.2％硼砂 0.2％丙二醇1％其它為蒸餾水本發明酮咯酸氨丁三醇外用膏劑的製備方法，該方法包括如下步驟a、按權利要求1所述的組方取各組份備用；b、藥液配製稱取蒸餾水加入氮酮、丙二醇和苯扎氯銨充分溶解均勻，再稱取酮咯酸氨丁三醇攪拌至溶解完全；c、膏劑的製備將基質適量加入步驟b的藥液中，充分攪拌至均一體系，用硼砂溶液調節溶液的pH值到6.0～7.0，加蒸餾水達到膏劑濃度，並攪拌均勻即得。
實施例2本發明酮咯酸氨丁三醇外用凝膠，該凝膠的組方含有如下重量百分比的藥物酮咯酸氨丁三醇2％卡波姆0.5％苯扎氯銨 0.01％氮酮 1％硼砂 0.2％丙二醇1％其它為蒸餾水本發明酮咯酸氨丁三醇外用凝膠的製備方法，該方法包括如下步驟a、按上述組方取各組份備用；b、空白基質的製備將基質按照處方重量百分比的二倍稱量，加入注射用水溶脹備用；c、藥液配製稱取蒸餾水加入氮酮、丙二醇和苯扎氯銨充分溶解均勻，再稱取酮咯酸氨丁三醇攪拌至溶解完全；
d、膏劑的製備將b步驟製備的基質適量加入步驟c的藥液中，充分攪拌至均一體系，用硼砂溶液調節溶液的pH值到6.0，加蒸餾水達到凝膠濃度，並攪拌均勻即得。
實施例3本發明酮咯酸氨丁三醇外用膏劑，該膏劑的組方含有如下重量百分比的藥物酮咯酸氨丁三醇2％甘油明膠 92％苯扎氯銨 0.01％氮酮 0.8％硼砂 0.2％丙二醇0.7％其它為蒸餾水本發明酮咯酸氨丁三醇外用膏劑的製備方法，該方法包括如下步驟a、按權利要求1所述的組方取各組份備用；b、藥液配製稱取蒸餾水加入氮酮、丙二醇和苯扎氯銨充分溶解均勻，再稱取酮咯酸氨丁三醇攪拌至溶解完全；c、膏劑的製備將基質適量加入步驟b的藥液中，充分攪拌至均一體系，用硼砂溶液調節溶液的pH值到6.0～7.0，加蒸餾水達到膏劑濃度，並攪拌均勻即得。
在上述步驟d前適量加入抑菌劑，抑菌劑為苯甲酸。
本發明涉及的酮咯酸氨丁三醇膏劑具有穩定性好的特點，經過加速試驗和常溫留樣觀察證明其穩定性好。具體試驗結果如下表1加速試驗結果
表1中，各批號為採用同一技術方案，但部分組份不同所製得的成品膏劑，從表1中可以看出，本發明膏劑放置於溫度40℃±2℃、相對溼度75％±5％條件下放置6個月，各項指標均無明顯變化。
表2室溫留樣考察試驗結果
從表2中可以看出，本發明膏劑放置於溫度25℃、相對溼度60％條件下6個月，各項指標均無明顯變化。常溫下留樣觀察試驗結果表明其穩定性良好。
本發明採用酮咯酸氨丁三醇膏劑劑進行了透皮吸收試驗，結果表明，所選的處方和工藝經過動物實驗驗證了其科學性和實用性。實驗的過程和結果如下1.儀器與試藥改良的Franz擴散池(瀋陽玻璃儀器廠)，JASCO-PM1580型高效液相色譜儀(日本分光公司)，JASCO-MV1575型檢測器，JASCO-AS1555自動進樣器，79HW-1型恆溫磁力攪拌器(浙江樂清樂成電器廠)，SCQ-50型超聲清洗器(上海申波超聲公司)。酮咯酸氨丁三醇原料藥(由瀋陽新地藥業有限公司提供)，甲醇為色譜純(山東禹王試劑廠)，氮酮為藥用級(廣州化學助劑廠)，其它試劑為分析純。
2.實驗方法2.1色譜條件採用反相HPLC法測定經皮滲透接受介質中的酮咯酸氨丁三醇。用十八烷基矽烷鍵合矽膠為填料；以甲醇-水-冰醋酸(66∶34∶0.3)為流動相；檢測波長為323nm。線性範圍為15～100μg/mL。
2.2離體鼠皮的製備取雄性大鼠斷頸處死，剃毛，剝離腹部皮膚，在玻璃板上小心除去皮下脂肪組織和粘連物，用水和生理鹽水衝洗乾淨，冷凍保存，待用。
2.3酮咯酸氨丁三醇體外經皮滲透實驗採用改進的Franz擴散池，供藥池與接受池相連處有效面積為2.50cm2，接受液容積為13.0ml，在供藥池中加入1.0g不同處方的酮咯酸氨丁三醇膏劑，接受池中加入pH＝7.4的磷酸鹽緩衝液，按規定時間取樣，並全部更換接受液。所取樣品用0.45μm的微孔濾膜過濾，進樣20μL，按標準曲線計算藥物的濃度，計算透過量。
2.4處方及工藝取卡波姆，用注射用水浸泡，使之溶脹；用1％的硼砂溶液調節卡波姆溶液的pH值，使之成為透明膏劑，加入丙二醇，攪拌均勻，備用。用適量的注射用水溶解酮咯酸氨丁三醇，苯扎氯銨並將其加入膏劑基質中，加注射用水至全量，繼續攪拌使其均勻。各處方中酮咯酸氨丁三醇的含量均為2％。
3.處方篩選結果3.1膏劑的pH值對酮咯酸氨丁三醇經皮滲透的影響如附圖1所示，表明了本發明膏劑的pH值對酮咯酸氨丁三醇經皮滲透的影響的示意圖，圖中符號◆為pH＝6、Jss＝80.47μg/cm2時的測試結果，符號■為pH＝5，Jss＝41.8μg/cm2時的測試結果，符號▲為pH＝7，Jss＝30.53μg/cm2時的測試結果；固定卡波姆、丙二醇和氮酮的用量均為1.0％，用1％的硼砂溶液調節使膏劑的pH分別為5，6，7。考察膏劑的pH對酮咯酸氨丁三醇經皮滲透的影響。結果表明膏劑的pH為6時藥物的滲透速度最大，Jss＝80.47μg/cm2。
3.2卡波姆的用量對酮咯酸氨丁三醇經皮滲透的影響如附圖2所示，它表明了卡波姆的用量對酮咯酸氨丁三醇經皮滲透的影響的示意圖，圖中符號■為0.8％Carbopol Jss＝104.7μg/cm2時的測試結果，符號◆為1.0％Carbopol Jss＝80.5μg/cm2時的測試結果，符號▲為1.2％Carbopol Jss＝19.3μg/cm2時的測試結果；固定丙二醇和氮酮的用量為1％，卡波姆的用量分別為0.8，1.0和1.2％並用硼砂調節膏劑的pH為6。考察卡波姆的用量對酮咯酸氨丁三醇經皮滲透的影響。結果見圖2。藥物的經皮滲透速度為0.8％膏劑＞1.0％膏劑＞1.2％膏劑，但是由於卡波姆的用量為0.8％時，膏劑的強度不夠，所以卡波姆的用量選擇1.0％較為合適。
3.3氮酮的用量對酮咯酸氨丁三醇經皮滲透的影響如附圖3所示，它表明了氮酮的用量對酮咯酸氨丁三醇經皮滲透的影響的示意圖，圖中符號▲為2％Azone、Jss＝180.9μg/cm2時的測試結果，符號◆為1％Azone、Jss＝80.5μg/cm2時的測試結果，符號■為0.5％Azone、Jss＝23.3μg/cm2時的測試結果；固定卡波姆和丙二醇的用量為1.0％，氮酮的用量為0.5，1.0和2.0％，用硼砂調節膏劑的pH為6，考察氮酮的用量對酮咯酸氨丁三醇經皮滲透的影響。結果見圖3。結果表明隨氮酮的用量的增加藥物的滲透速度增加，但是考慮到氮酮的用量為2.0％的膏劑的強度減弱，因此選擇氮酮的用量為1.0％。
3.4丙二醇的用量對酮咯酸氨丁三醇經皮滲透的影響如附圖4所示，它表明了丙二醇的用量對酮咯酸氨丁三醇經皮滲透的影響的示意圖，圖中符號◆為1.0％丙二醇、Jss＝80.5μg/cm2時的測試結果，符號▲為2％丙二醇、Jss＝62.2μg/cm2時的測試結果，符號■為0.5％丙二醇、Jss＝40.7μg/cm2時的測試結果；固定卡波姆和氮酮的用量為1.0％，丙二醇的用量分別為0.5，1.0和2.0％，用硼砂調節膏劑的pH為6，考察助滲劑丙二醇用量對酮咯酸氨丁三醇經皮滲透的影響。結果見圖4。結果表明當丙二醇的用量為1.0％時，膏劑的滲透速度最快，因此選擇丙二醇的用量為1.0％。
對本發明酮咯酸氨丁三醇製備的外用凝膠進行主要藥效學試驗如下酮咯酸氨丁三醇外用凝膠對角叉菜膠致大鼠足腫脹有顯著的抑制作用，對大鼠棉球肉芽腫的形成有明顯的抑制作用；對二甲苯致小鼠耳腫脹有明顯的抑制作用；可使皮下注射甲醛所致疼痛反應明顯減輕；小鼠尾根部加壓法實驗結果表明具有明顯的鎮痛作用。以上結果提示，本發明外用凝膠對多種類型的炎症及疼痛反應有較強的抑制作用。
1.試驗目的通過多種抗炎、鎮痛試驗，驗證酮咯酸氨丁三醇外用凝膠抗炎鎮痛活性。
2.試驗材料2.1受試藥物酮咯酸氨丁三醇外用凝膠，含量為0.25％、0.5％和1.0％，基質為卡波母，由遼寧長生藥物研究開發有限公司提供，批號20040301。扶他林乳膠劑，含量為1.0％，北京諾華製藥有限公司生產，批號20030208。
2.2受試動物昆明種小鼠，雌雄兼用，體重19～22g；Wistar種大鼠，雄性，體重140～175g。均由瀋陽醫學院實驗動物中心提供，許可證號SCXK(遼)2003-0016。
2.3試劑角叉菜膠，由遼寧省醫藥工業研究院提供，臨用前一天用生理鹽水配成1％濃度。二甲苯和甲醛，均由上海化學試劑二廠生產。
2.4實驗室條件實驗室溫度為18～22℃；實驗室相對溼度為40～65％。
3.試驗方法與結果3.1對角叉菜膠致大鼠足蹠腫脹的抑制作用取50隻雄性大鼠，按體重隨機分5組，每組10隻。即，基質對照組，塗卡波母；陽性對照組，塗1％扶他林乳膠劑；酮咯酸氨丁三醇外用凝膠大、中、小劑量組，分別塗1.0％、0.5％和0.25％本發明外用凝膠。試驗前用軟尺測每隻大鼠右後足踝關節部周長，然後塗藥1次(0.05g/只)，藥後1h，在給藥部位皮下注射1％角叉菜膠0.1ml。之後，分別測定1、2、3、4、5小時右後足踝關節周長，與給藥前周長差值作為腫脹度，進行組間t檢驗。結果見表1。
表1對角叉菜膠致大鼠足腫脹的影響
與基質對照組比較，*p＜0.05**p＜0.01
結果表明，酮咯酸氨丁三醇外用凝膠對角叉菜膠致大鼠足腫脹有明顯的抑制用(p＜0.05，0.01)，且藥效隨劑量增加而增加，其作用與扶他林乳膠劑相當。
3.2對大鼠棉球肉芽腫的抑制作用取上述大鼠50隻，按體重隨機分為5組，每組10隻。分組及給藥劑量同試驗1。大鼠腹腔注射戊巴比妥鈉30mg/kg麻醉，在每隻鼠的左右蹊部用碘酒消毒，75％酒精棉球脫碘後，各切1cm長小口，用眼科鑷子將20mg的高壓滅菌棉球(青黴素和鏈黴素混合液0.2ml浸泡、烘乾)從切口處植入皮下，隨即縫合皮膚。次日，開始在大鼠左右蹊部塗基質或藥物，連續給藥5天。第6天打開原切口，將棉球連同周圍結締組織一起取出，剔除脂肪組織，放烘箱中70℃烘乾，稱重。將稱得的重量減去棉球原重量即得肉芽腫重量，比較各組肉芽腫重量。結果見表2。
表2對大鼠棉球肉芽腫的抑制作用(X±SD)
與基質對照組比較**p＜0.01；與扶他林組比較△△p＜0.01結果表明，酮咯酸氨丁三醇外用凝膠對大鼠棉球肉芽腫有明顯的抑制作用(p＜0.01)，其作用明顯強於扶他林乳膠劑。
3.3對二甲苯致小鼠耳腫脹的抑制作用取上述雄性小鼠60隻，按體重隨機分為5組，每組12隻。即基質對照組，塗卡波母；陽性對照組，塗1％扶他林乳膠劑；酮咯酸氨丁三醇外用凝膠大、中、小劑量組，塗1％、0.5％和0.25％本發明外用凝膠。將藥物塗於動物。右耳廓，塗藥1次(0.01g/只)。藥後1h，右耳塗二甲苯致炎，致炎20分鐘後，脫臼處死動物，在左右耳相同部位用直徑7mm打孔器切下耳片，用扭力天平稱重，以左右耳重量差作為腫脹度進行組間t試驗。結果見表3。
表3對二甲苯致小鼠耳腫脹的影響(X±SD)
與基質對照組比較**p＜0.01與扶他林組比較△p＜0.0 1結果表明，酮咯酸氨丁三醇外用凝膠對二甲苯致小鼠耳腫脹有明顯的抑制作用(p＜0.01)，其作用強於扶他林乳膠劑。
3.4對小鼠甲醛致痛反應的影響取60隻雄性小鼠，隨機分5組，組別劑量同前。在右前足塗藥1次(0.01g/只)，給藥20分鐘後，所有小鼠右前足趾背部皮下注射2.5％甲醛溶液30ml/只，按4級評分定量表示痛反應0分兩前足均接觸地面，行走自如；1分右前足輕微接觸地面，走動明顯跛行；2分右前足懸空抬起；3分小鼠舔咬或抖動注射側的右前足。
每間隔5分鐘，記錄1次反應，觀察注射甲醛後5、15、30、45和60分鐘各時間的得分。結果見表4。
表4對甲醛致小鼠疼痛的影響(x±SD，n＝12)
與基質對照組比較，*p＜0.05**p＜0.01結果表明，酮咯酸氨丁三醇外用凝膠對甲醛致小鼠疼痛有明顯的抑制作用(p＜0.05，0.01)，且大劑量與扶他林乳膠劑比較作用略強。
3.5小鼠尾根部加壓法試驗取上述小鼠若干，雌雄兼用，置彈簧壓力測痛儀的固定盒內，測小鼠加壓重量(痛閾值，g)。挑選痛閾值在50～80g的小鼠50隻，雌雄各半，隨機分為5組，每組10隻。分組及給藥劑量同試驗4，給藥部位為距小鼠尾根部1cm處，每天給藥1次，連續給藥3天，於末次藥後1小時，測各組動物痛閾值。結果見表5。
表5小鼠尾根部加壓法試驗結果
與空白對照比較，*p＜0.05**p＜0.01結果表明，酮咯酸氨丁三醇外用凝膠明顯升高加壓法致小鼠尾根部疼痛的痛閥值(p＜0.05，0.01)，其作用與扶他林乳膠劑相當。
4.試驗結論酮咯酸氨丁三醇外用凝膠對角叉菜致大鼠足腫脹有明顯的抑制作用；可明顯抑制大鼠棉球肉芽腫的形成對二甲苯致小鼠耳腫脹有顯著的抑制作用；可使皮下注射甲醛疼痛明顯減輕；小鼠尾根部加壓法實驗結果表明，具有明顯的鎮痛作用。以上試驗結果表明，本發明外用凝膠具有抗炎鎮痛作用，其作用強於扶他林乳膠劑。
綜上所述，採用本發明組方和製備方法製備的外用鎮痛、消炎膏劑、凝膠，具有良好的皮下滲透性和穩定性，尤其是當卡波姆為膏體總重量的1.0％，氮酮為聚合物總重量的1.0％，丙二醇為聚合物總重量的1.0％，膏劑的pH為6時，達到了最佳的滲透速度和膏劑強度。
權利要求
1.一種酮咯酸氨丁三醇外用膏劑，其特徵在於該膏劑的組方主要含有如下重量百分比的藥物酮咯酸氨丁三醇 1～5％基質90～95％抑菌劑 0.005～0.02％氮酮1～4％pH調節劑0.2～1％丙二醇 0.5～2％其中基質為天然甘油脂類、烴類、類脂、水包油型基質和水溶性基質；其中天然甘油脂類為豚脂類和植物油；烴類為凡士林、石蠟和地蠟；類脂為羊毛脂、羊毛醇、蜂蠟和鯨蠟固體醇；水包油型基質為一價皂、十六醇和十八醇；油包水型基質為二價或多價金屬皂、司盤和甘油脂；水溶性基質為甘油明膠、澱粉甘油、海藻酸鈉、纖維素類及伯洛沙姆。
2.根據權利要求1所述的酮咯酸氨丁三醇外用膏劑，其特徵在於組方中的抑菌劑為苯甲酸及其鹽類、尼泊金酯類，pH調節劑為氫氧化鈉溶液、三乙醇胺、稀鹽酸的鹼性或酸性溶液。
3.根據權利要求2所述的酮咯酸氨丁三醇外用膏劑，其特徵在於苯甲酸及其鹽類選用苯扎氯銨，pH調節劑選用硼砂。
4.一種酮咯酸氨丁三醇外用膏劑的製備方法，其特徵在於該方法包括如下步驟a、按權利要求1所述的組方取各組份備用；b、藥液配製稱取蒸餾水加入氮酮、丙二醇和苯扎氯銨充分溶解均勻，再稱取酮咯酸氨丁三醇攪拌至溶解完全；c、膏劑的製備將基質適量加入步驟b的藥液中，充分攪拌至均一體系，用硼砂溶液調節溶液的pH值到6.0～7.0，加蒸餾水達到膏劑濃度，並攪拌均勻即得。
5.一種酮咯酸氨丁三醇外用凝膠，其特徵在於該凝膠的組方主要含有如下重量百分比的藥物酮咯酸氨丁三醇 1～3％基質 0.5～2％抑菌劑0.01～0.04％。氮酮 1～6％pH調節劑 0.2～0.5％丙二醇1～2％蒸餾水90～95％組方中的基質為聚乙二醇、卡波姆。
6.根據權利要求5所述的酮咯酸氨丁三醇外用凝膠，其特徵在於基質為卡波姆時，其用量為聚合物總重量的1.0％，組份中的氮酮為聚合物總重量的1.0％，丙二醇為聚合物總重量的1.0％。
7.根據權利要求5所述的酮咯酸氨丁三醇外用凝膠，其特徵在於組方中的抑菌劑為苯甲酸及其鹽類、尼泊金酯類及其他類型的抑菌劑，pH調節劑為氫氧化鈉溶液、三乙醇胺、鹼性溶液。
8.根據權利要求7所述的酮咯酸氨丁三醇外用凝膠，其特徵在於苯甲酸及其鹽類選用苯扎氯銨，pH調節劑選用硼砂。
9.一種酮咯酸氨丁三醇外用凝膠的製備方法，其特徵在於該方法包括如下步驟a、按權利要求5所述的組方取各組份備用；b、空白基質的製備將基質按照處方重量百分比的二倍稱量，加入注射用水溶脹備用；c、藥液配製稱取蒸餾水加入氮酮、丙二醇和抑菌劑充分溶解均勻，再稱取酮咯酸氨丁三醇攪拌至溶解完全；d、膏劑的製備將b步驟製備的基質適量加入步驟c的藥液中，充分攪拌至均一體系，用硼砂溶液調節溶液的pH值到6.0～7.0，加蒸餾水達到凝膠濃度，並攪拌均勻即得。
10.根據權利要求9所述的酮咯酸氨丁三醇外用凝膠，其特徵在於上述步驟d中，用硼砂溶液調節溶液的pH值為6.0。
全文摘要
本發明涉及酮咯酸氨丁三醇外用膏劑及製備方法，它是由酮咯酸氨丁三醇1～5％和空白軟膏90～95％組成的外用軟膏劑，總膏劑中酮咯酸氨丁三醇的重量百分比含量為1～5％，0.5～95％軟膏基質，0.2～2％抑菌劑，1～4％促滲劑，1～2％丙二醇和水介質組成。其製備方法a.酮咯酸氨丁三醇藥液製備；b.空白膏劑的製備；c.軟膏劑的製備。本發明膏劑通過經皮給藥吸收，藥效顯著，有較好的抗炎止痛作用；毒副作用小，皮膚急性毒性很低，無刺激性和弱致敏性；產品穩定性好；本發明製備工藝簡單，適合工業化批量生產。
文檔編號A61P25/04GK1762349SQ20051004737
公開日2006年4月26日 申請日期2005年10月11日 優先權日2005年10月11日
發明者唐世軍 申請人:瀋陽明華製藥有限公司