一種治療消化性疾病的腸溶製劑及其製備方法

2023-10-23 09:16:37

專利名稱：一種治療消化性疾病的腸溶製劑及其製備方法
技術領域：
本發明屬於治療消化性疾病的藥物，涉及一種曲昔匹特的腸溶製劑及其製備方法。
背景技術：
曲昔匹特(Troxipide，又稱曲昔派特)為一新型防禦因子及增強型胃炎、胃潰瘍 治療劑。它的化學名稱為(士)3，4，5_三甲氧基-N-3-哌啶基苯甲醯胺，分子式為C15H22N2O4， 分子量為294. 35，結構式如下 曲昔匹特用於治療胃潰瘍及能改善急性胃炎及慢性胃炎急性發作期的胃黏膜病 變(糜爛、出血、發紅、浮腫)等。對其作用機制的研究表明，它與質子泵抑制劑和H2-受體 拮抗劑不同，對胃酸分泌無影響，而是增強胃黏膜抗損傷能力的防禦因子，促進胃潰瘍部位 的修復。《四川生理學雜誌》1994.16(1). 43.洪諍等發表了「曲昔匹特(KU-54)大鼠體內的 吸收、分布與代謝」，的文章中了解到，曲昔匹特的生物學特性為最大吸收在十二指腸，中 等吸收在空-迴腸處，低的吸收見於盲腸及大腸，而在胃中幾乎無吸收。目前國內外上市的 曲昔匹特製劑均為普通胃溶型的劑型，如片劑和膠囊等。這類製劑口服後，在胃中迅速的崩 解和溶出，將不可避免地刺激胃潰瘍、急性及慢性胃炎的病灶部位，從而加重患者噁心、嘔 吐的症狀，給患者帶來不適，同時也可能加重病情。本申請人2009年04月02日申請了名稱為「治療消化性疾病的藥物組合物及其制 備方法」的專利，申請(專利)號:CN200910113956. 1，公開(公告)號:CN101513404申請 (專利權)人廣西方略藥業集團有限公司，地址廣西壯族自治區南寧市良慶經濟開發區 亮嶺路5號，發明人楊進明；王德武；莫國飛，摘要本發明公開了一種治療消化性疾病的 藥物組合物，其活性組分奧美拉唑與曲昔匹特的重量比為1 1-1 10，該組合製劑可治療 胃潰瘍、十二指腸潰瘍、急性及慢性胃炎、胃食管反流病和功能性消化不良等。本發明是一 種優於單一用藥，治療效果好的奧美拉唑與曲昔匹特的組合製劑。但到目前為止，現有技術中尚未見到任何曲昔匹特腸溶製劑的報導和專利。為此， 本發明人完成了此項發明。

發明內容
本發明的目的是提供一種能夠克服現有曲昔匹特在胃中無吸收的缺點，提供一種 曲昔匹特的腸溶製劑及其製備方法，使得根據生物學特性，曲昔匹特在十二指腸得到最大 吸收。從上述背景技術我們得知，由於曲昔匹特本身在胃中並無吸收，還給患者帶來副 作用，如果將曲昔匹特改變劑型，製備成腸溶製劑，就可以避免以上現象的發生，從而降低 毒副作用，同時還可以提高生物利用度和療效。眾所周知，所述的腸溶的藥物製劑，應當使該製劑在口服後通過患者的胃時不產 生或很少產生活性成份的溶出，而在離開胃部進入腸道時可以較快地釋放出活性成份。這 種製劑通常是微丸、片劑、膠囊的形式，並用腸溶材料進行處理，如包衣、塗層、包裹等方法， 所述腸溶材料在酸性環境如胃中不溶，而在接近中性環境或鹼性環境如腸中是可溶的。
本發明提供的是一種口服給藥的曲昔匹特腸溶製劑，它包含含有曲昔匹特的中間體製劑；和包在所述中間體製劑上的腸溶衣。上述的「中間體製劑」是指相對最終得到的腸溶製劑而言，它是用適宜的藥用輔料 加工製成的，它可以是微丸、片劑、硬膠囊、軟膠囊、顆粒、固體分散體，等等，與此對應的最 終得到的腸溶製劑分別是腸溶微丸、腸溶片、腸溶硬膠囊、腸溶軟膠囊、腸溶顆粒、腸溶固體 分散體，等等。上述「含有曲昔匹特的中間體製劑」是指中間體製劑裡存在著曲昔匹特化學成份， 曲昔匹特作為藥劑中具有治療作用的活性成份，它的存在形式，既可以是與藥用輔料均勻 混合的混合體，也可以是以獨立的化學成份附著在中間體製劑上或被中間體製劑獨立地包 在內部。上述「包在所述中間體製劑上的腸溶衣」是指以附著、粘附、包裹、包埋、覆蓋等形 式存在或作用的一層保護性塗層，並且它是能在腸液環境中溶解的，也稱之為腸溶層。本發明提供的口服曲昔匹特的腸溶製劑，含有曲昔匹特、腸溶包衣材料和藥用輔 料，該製劑在胃中基本不釋放曲昔匹特，而在腸道中能夠完全或大部份釋放出曲昔匹特。藥 用輔料為藥物總重量的5-95%。本發明所述包在中間體製劑上的腸溶衣包含腸溶包衣材料和選擇性(選擇性是 指可選用，也可不用)的增塑劑，腸溶包衣材料至少一種選自聚丙酸樹脂(如Eudragit S100、EudragitLlOO, Eudragit L30D-55)、羥丙甲基纖維素鄰苯二甲酸酯(HPMCP)、醋酸羥 丙甲基纖維素琥珀酸酯(HPMCAS)、鄰苯二甲酸醋酸纖維素(CAP)、乙基纖維素(EC)、醋酸纖 維素苯三酸酯(CAT)、聚乙烯醇酞酸酯(PVAP)、腸溶歐巴代、羧甲基乙基纖維素、聚醋酸乙 烯苯二甲酸酯蟲膠、玉米朊。增塑劑為藥物總重量的0. 1-25%。腸溶包衣材料的選擇可以從不同生產廠商處購買到不同性能規格的商品，例 如聚丙酸樹脂就有許多規格的產品，例如Eudragit S100、Eudragit L100-55、Eudragit L30D-55等，是一種水性丙烯酸樹脂分散體，是從甲基丙烯酸和乙基丙烯酸衍生出的陰 離子聚合物；再如腸溶歐巴代包衣材料就有歐巴代0Y-P-7171、歐巴代Sureteric、歐巴 代-93018359等不同規格；再羥丙甲基纖維素鄰苯二甲酸酯有HP-50和HP-55型號等。選擇腸溶包衣材料使曲昔匹特成份到達小腸或pH高於4. 5的區域時釋放出來。優 選PH敏感的包衣材料是在低pH值的胃液環境中保持完整而在小腸的pH下崩解或溶解，而人體小腸的PH值從十二指腸部的pH6. 5逐漸升高到小腸遠端(迴腸)的7. 2。大部份腸溶包衣材料需要添加增塑劑以得到最佳的結果，增塑劑可作為增強腸溶 包衣材料的成膜性能和防止包衣層開裂，增塑劑至少一種選自檸檬酸三乙酯(TEC)、鄰苯 二 甲酸二乙酯、鄰苯二甲酸二甲酯、鄰苯二甲酸二丁酯、聚乙二醇(PEG)、十六烷醇、甘油三乙 酸酯、蟲膠、十八醇，等等。增塑劑重量含量為藥物總重量的0. 1-25%。通常，在製劑的腸溶層中加入粉末狀賦形劑如滑石粉、單硬脂酸甘油酯、二氧化矽 等，以增加包衣層的厚度、使其堅固、減少靜電荷，也可以加入抗粘劑如硬脂酸鎂，以避免在 包衣操作時中間體製劑之間發生粘連。賦形劑重量含量安裝普通藥物的用量加入。進一步的，含有曲昔匹特的中間體製劑和腸溶衣之間還可以包一層隔離層，以便 將腸溶層中的腸溶包衣材料與藥層中的活性成份隔離開，避免腸溶包衣材料對藥物活性成 份的影響，並且隔離層的成份一般是易於成膜的水溶性材料，至少一種選自羥丙甲基甲基 纖維素、透明型歐巴代、歐巴代、甲基纖維素、聚維酮、聚乙二醇等。隔離層按照普通藥物的 方法製備。中間體製劑是用適宜的藥用輔料加工製成的，它可選擇性的包括填充劑、稀釋劑、 崩解劑、潤滑劑、粘合劑、溼潤劑、表面活性劑。填充劑至少一種選自微晶纖維素、蔗糖、澱 粉、乳糖、交聯羧甲基纖維素鈉。稀釋劑至少一種選自微晶纖維素、蔗糖、澱粉、乳糖、糊精、 甘露醇、山梨醇、預膠化澱粉、右旋糖酐、葡萄糖、聚乙二醇、丙二醇、丙三醇、硫酸鈣、磷酸氫 鈣、植物油。崩解劑至少一種選自低取代羥丙纖維素、羧甲基澱粉鈉、交聯聚維酮、交聯羧 甲基纖維素鈉，潤滑劑至少一種選自硬脂酸鎂、滑石粉、二氧化矽、十二烷基硫酸鎂，溼潤劑 或粘合劑至少一種選自純水、乙醇、澱粉漿、聚維酮、羥丙基甲基纖維素、各種纖維素。表面 活性劑選至少一種自十二烷基硫酸鈉、吐溫類、司盤類。應當說明，以上輔料包括它們可能 的不同型號，例如聚乙二醇按其分子量分布，存在有聚乙二醇200、聚乙二醇400、聚乙二醇 4000、聚乙二醇6000等型號，吐溫類包括吐溫-80、吐溫-60、吐溫-85等。所述填充劑重量 含量為藥物總重量的3-85% ；所述稀釋劑、崩解劑、潤滑劑、粘合劑重量含量為藥物總重量 的5-95% ；所述表面活性劑重量含量為藥物總重量的0. 05% 10%。本發明曲昔匹特腸溶製劑，腸溶包衣材料的選擇、以及腸溶包衣溶液的製備對於 產品質量有十分重要的影響，腸溶包衣在崩解前可在需要的時間內抵抗胃酸的作用，並可 保證藥物大部分在小腸釋放。本發明腸溶包衣液的製備，將腸溶包衣材料溶解或分散在適 宜的溶劑中，視需要還可加入適宜的增塑劑，便可得到腸溶包衣溶液(溶液或懸浮液)，用 該腸溶包衣液對所製得的含曲昔匹特的中間體製劑(指未最終加工完成的中半成品製劑， 如未包腸溶衣的素片、未包腸溶衣的硬、或軟膠囊、未包腸溶衣的微丸、未包腸溶衣的顆粒 等)進行包裹腸溶衣並乾燥。能夠溶解或分散腸溶包衣材料的適宜溶劑，可根據腸溶包衣材料的性能及製備條 件來選擇，如丙烯酸樹脂可用水、丙酮、甲/乙醇、異丙醇、二氯甲烷，因為腸溶包衣材料在 酸性環境中是不溶解的，在製作時可加入氨水、氫氧化鈉、氫氧化銨等鹼性物質來提高腸溶 包衣材料的溶解性能和後續包衣加工時的質量穩定性，也可以調整製劑在腸道中的釋放速 度。例如用包括Eudragit L100-55和增塑劑(鄰苯二甲酸二乙酯)腸溶包衣材料包覆中 間體製劑時，在腸溶包衣材料混懸液的製備中，用氨水調節混懸液的PH值為5.0士0. 1，也 可以根據具體處方的需要將PH值調至5. 2或5. 4。
本發明中，對曲昔匹特的中間體製劑進行包腸溶衣的過程，可在包衣鍋、流化床等 設備中進行，腸溶衣可以通過常規塗敷方法塗敷到中間體製劑或通過流化床塗敷裝置噴噴 霧到中間體製劑上，再進一步乾燥即可得到腸溶包衣製劑，這是本領域內技術人員應當熟 知的。當然，根據需要，調整包衣操作時間和腸溶包衣的含量，可得到不同厚度的腸溶衣，腸 溶衣厚度的不同也可以引起製劑在腸道中藥物釋放的快慢。用上述包衣的方法，也可以對 中間體製劑進行隔離層(藥層與腸溶層之間)、曲昔匹特藥層的包裹等多個包衣步驟。 更進一步地，在中間體製劑和藥層之間還可以存在隔離層，以緩衝曲昔匹特藥層 與腸溶層的接觸，以便將腸溶層中的腸溶包衣材料與藥層中的活性成份隔離開，避免腸溶 包衣材料對藥物活性成份的影響。隔離層的成份一般是易於成膜的水溶性材料，如歐巴代、 透明型歐巴代、羥丙基甲基纖維素、甲基纖維素、聚維酮、聚乙二醇等。曲昔匹特藥層的包裹 中，既可以是將曲昔匹特加在適宜的溶劑(如水、醇)中形成溶液或懸浮液，以噴霧包衣形 式包到中間體製劑上形成單獨的藥層，也可以是將粘合劑(如聚維酮、澱粉漿等)、藥用輔 料(如易成膜材料羥丙甲基纖維素、稀釋劑乳糖、蔗糖等)與曲昔匹特在適宜的溶劑(如 水、醇、丙酮)中形成混合溶液或混合懸浮液，再以噴霧包衣形式包到中間體製劑上形成含 有藥用輔料的藥層，還可以是將中間體製劑表面溼潤後把曲昔匹特乾燥細粉或含有曲昔匹 特和藥用輔料均勻混合後乾燥細粉粘附在中間體製劑的表面上。隔離層的用量以及製備方 法與普通藥物的用量以及製備方法相同。本發明提供的曲昔匹特的腸溶製劑，還可以含有其它不同功能的輔料，如隔離層 齊 、遮光劑、抗氧劑，腸溶層中還可包含適宜的色素，如食用檸檬黃、二氧化鈦、各種氧化鐵、 桃紅色色素，等等，用以改善製劑的外觀和色澤。其用量以及製備方法與普通藥物的用量以 及製備方法相同。在本發明的曲昔匹特腸溶製劑中，還可以在腸溶層上塗覆或包裹最外層，最外層 通常可以改善產品的外觀及產品的處理、貯藏和可機械加工特性，此外還可帶來其它益處。 最簡單的最外層是少量的、約不到的抗靜電成份如滑石粉或二氧化矽等，另一種簡單 的最外層是少量的約1 %的蠟，如蜂蠟，所述蜂蠟熔融在流動腸溶製劑上以進一步使製劑光 滑、減少靜電荷、防止製劑粘連在一起的趨勢並增加表面疏水性；更複雜的最外層可構成最 後一層由組份噴霧形成的包衣層，例如，可以包衣的胃溶型歐巴代、聚合材料如羥丙甲基纖 維素、聚乙烯吡咯烷酮等的薄層，包衣量為約1.5%至約10%，聚合材料還可以帶有遮光劑 (如二氧化鈦)、增容劑(如滑石粉)或著色材料，特別是不透明的細微著色劑如食用檸檬 黃、二氧化鈦、各種氧化鐵、桃紅色色素，等等，用以改善製劑的外觀和色澤。這種最外層可 在胃中迅速溶解，露出腸溶層保護的含有曲昔匹特的製劑，但最外層改善了藥品的外觀並 可保護產品防止機械損傷。其用量以及製備方法與普通藥物的用量以及製備方法相同。當製備本發明曲昔匹特腸溶硬膠囊時，可允許有兩種不同的形式，一種形式是胃 溶型的硬膠囊殼裡灌裝腸溶型的內容物，腸溶型的內容物可以是腸溶微丸、腸溶顆粒、腸 溶固體分散體等，在內容物到達接近中性或鹼性的腸道環境中時才會崩解而釋放出曲昔匹 特，從而達到在腸道的吸收。另一咱形式是腸溶型的硬膠囊殼裡灌裝能在胃和腸中均溶解 的內容物，內容物可以是微丸、顆粒、固體分散體、混合粉末等，這種腸溶型的硬膠囊殼不會 在酸性的胃液中溶解，而會在到達接近中性或鹼性的腸道環境中時才會溶解而釋放出含有 曲昔匹特的內容物，腸溶型的硬膠囊殼通常可以從專業生產藥用輔料的廠商處購得，且規格容量大小根據所需是可以不同的。本發明提供的曲昔匹特腸溶製劑，包括曲昔匹特腸溶微丸、曲昔匹特腸溶片、曲昔匹特腸溶硬膠囊、曲昔匹特腸溶軟膠囊、曲昔匹特腸溶顆粒、曲昔匹特腸溶固體分散體等， 以上這些製劑都能實現使活性成份曲昔匹特在腸道裡釋放和吸收，但不同的曲昔匹特腸溶 製劑各自有其不同的製備方法，本發明將詳細提供曲昔匹特腸溶微丸、曲昔匹特腸溶片劑、 曲昔匹特腸溶硬膠囊、曲昔匹特腸溶軟膠囊、曲昔匹特腸溶顆粒、曲昔匹特腸溶固體分散 體，以及它們的製備方法。其用量以及製備方法與普通藥物的用量以及製備方法相同。以下是本發明曲昔匹特腸溶的幾種製劑。一、曲昔匹特腸溶微丸本發明提供一種曲昔匹特腸溶微丸，微丸(micropills)指直徑小於2. 5mm的各類 球形或類球形的藥劑。本發明曲昔匹特腸溶微丸，從內到外包含含有曲昔匹特丸芯和包裹 在丸芯外面的腸溶衣。上述「含有曲昔匹特的丸芯」是指丸芯存在著曲昔匹特化學成份，曲昔匹特作為藥 劑中具有治療作用的活性成份，它的存在形式，既可以是與藥用輔料均勻混合的混合體，也 可以是以獨立的化學成份附著在空白丸芯上或被空白丸芯獨立地包埋在內部，通常可以在 空白丸芯的外層包裹含有曲昔匹特的藥層作為丸芯，藥層的外面再進一步包裹腸溶層。更進一步地，當丸芯是曲昔匹特與藥用輔料均勻混合的混合體時，選擇適宜的、不 同的藥用輔料與曲昔匹特混合而製成的丸芯，可以控制或改變曲昔匹特的釋放速度，例如 可以是緩釋的、速釋的、或控釋的。應當說明的是，空白丸芯是指不含藥物活性成份的微球丸，是一種中間體藥用輔 料，通常外觀很圓，用於空白丸芯的輔料主要有填充劑和粘合劑，視需要還可加入一定量的 填充劑和粘合劑等，不僅能改善它的溶解、崩解、外觀圓整性，也可以改善它的進一步的可 加工性，如包衣性、易於乾燥等性能。填充劑和粘合劑用量以及製備方法與普通藥物的用量 以及製備方法相同，一般為藥物總重量的5_90%。更進一步地，在丸芯和藥層之間還可以含有隔離層，用以將腸溶層中的腸溶包衣 材料與藥層中的活性成份隔離開，避免腸溶包衣材料對藥物活性的影響。隔離層的成份一 般是易於成膜的水溶性材料，如歐巴代、透明型歐巴代、羥丙基甲基纖維素、甲基纖維素、聚 維酮、聚乙二醇等。隔離層用量以及製備方法與普通藥物的用量以及製備方法相同。本發明微丸的製備，為了得到圓滑規整、粒徑大小均一度高的球狀微丸，可採用以 下幾種成丸方法1、擠壓一滾圓成丸法將含有曲昔匹特的藥用輔料或空白藥用輔料製成可塑性的 溼物料，通過擠出機將其擠成圓條狀，再於滾圓機中將圓柱形物料切割滾製成大小均勻規 整的球形，即得到曲昔匹特微丸或空白丸芯。用此法所得微粒大小均勻、粒度分布窯、藥物 含量均勻。所需裝置主要有擠出機和滾圓機。當然，空白丸芯也可以從專業生產和出售藥用輔料的廠商處購買到。空白微丸中 不含有曲昔匹特成份，在得到空白微丸後，可進一步通過向空白微丸的表面包裹一層含曲 昔匹特的藥層即得到曲昔匹特微丸，包裹藥層的方法很多，例如可以用曲昔匹特水分散溶 液或含有粘合劑的水分散溶液在流化床中進行噴霧包衣並乾燥。進一步地，對曲昔匹特微丸進行腸溶包衣，便得到本發明曲昔匹特腸溶微丸。視需要，在曲昔匹特微丸與腸溶衣層之間還可以含有隔離層，用以將腸溶衣層中的腸溶包衣材 料與藥層中的活性成份隔離開，避免腸溶包衣材料對藥物活性成份的影響。2、離心層-流化造丸法將曲昔匹特以溶液、混濁液或乾燥粉末通過離心包衣造 粒的形式包在空白丸芯的表面而形成微丸，進一步地，對曲昔匹特微丸進行包裹腸溶衣，便 得到本發明曲昔匹特腸溶微丸。在這種製備方法中，空白丸芯經鼓風機風力作用向上拋離心翻轉，並產生特殊的 運行軌跡，形成具有較好圓整度的微丸。而且由於有核芯的存在，微丸粒徑分布範圍窄，藥 物粘附於外層，表面積較大，生物利用度高，微丸具有適宜的機械強度。微丸的製備方法還有包衣鍋法、球晶造粒法、乳化法、沸騰床制粒包衣、振蕩滴製法等。當然，可以理解的，以上方法還可以用來製備空白丸芯，例如用離心造粒法製備微 晶纖維素空白丸芯，用擠出_滾圓法製備蔗糖_澱粉空白丸芯。
微丸在進行包衣時，可在包衣鍋中進行，也可在流化床中進行。特別的，由於微丸具有很大的比表面積，將曲昔匹特製成圓滑規整、粒徑均一的球 狀微丸，對於藥物溶出、釋放、吸收等方面有重要意義。本發明曲昔匹特微丸製劑，外形美觀、流動性好，釋藥穩定、可靠、均勻，具有較大 比表面積，釋放快，生物利用度高，它的特點是以每個小丸為一個釋放單元，個別單元不規 則的釋藥對整體劑量的釋藥行為影響不大。通過調整腸溶衣衣厚度和處方，可很好控制單 個劑量的釋藥行為，降低產生突釋的可能性。二、曲昔匹特腸溶片本發明還提供了曲昔匹特腸溶片及其製備方法。所述的曲昔匹特腸溶片，包括片芯和包裹該片芯的腸溶衣，該片芯含有曲昔匹特， 和選擇性的含有填充劑、粘合劑、崩解劑和潤滑劑。填充劑、粘合劑、崩解劑和潤滑劑一般為 藥物總重量的5-95%。本發明所述的含有曲昔匹特的片芯，其中曲昔匹特在片芯中的存在形式有兩種情 況一是曲昔匹特與藥用輔料通過溼法制粒壓片或幹法制粒壓片或直接壓片而得到含有曲 昔匹特的片芯，其中的曲昔匹特與藥用輔料呈混合均勻的狀態，選用不同的藥用輔料的配 方，可製成不同釋藥性能的片芯，如緩釋或速釋的片芯；二是將藥用輔料通過溼法制粒或幹 法制粒或直接壓片壓製得的空白片芯，再通過包衣的方法將曲昔匹特藥層包在空白片芯上 而得到含有曲昔匹特的片芯。進一步對曲昔匹特的片芯包裹腸溶衣層，便得到本發明曲昔 匹特腸溶片。根據需要，在含有曲昔匹特的片芯與腸溶衣層之間還可以包一層隔離層，用以 將腸溶衣層中的腸溶包衣材料與片芯中的活性成份隔離開，避免腸溶包衣材料對藥物活性 成份的影響。片劑的製備應當是本領域技術人員熟知的，通常採用溼法制粒或幹法制粒或直接 壓片而製得。三、曲昔匹特腸溶硬膠囊本發明還提供曲昔匹特腸溶硬膠囊及其製備方法。所述的曲昔匹特腸溶硬膠囊，是由膠囊殼和灌裝在其中的含有曲昔匹特的內容物 組成，本發明曲昔匹特腸溶硬膠囊，可允許有兩種不同的形式，一種形式是普通的硬膠囊殼裡灌裝腸溶型的內容物，腸溶型的內容物可以是腸溶微丸、腸溶顆粒、腸溶固體分散體等， 用量以及製備方法與普通藥物的用量以及製備方法相同，這種腸溶型的內容物在胃液中不 會崩解而釋放出活性成份曲昔匹特，只有當這些腸溶型的內容物到達接近中性或弱鹼性的 腸道環境中時才會崩解而釋放出曲昔匹特，從而達到在腸道吸收的作用。另一種形式是腸 溶型的硬膠囊殼裡灌裝能在胃和腸中均溶解的內容物，內容物可以是微丸、顆粒、固體分散 體、混合粉末等，這種腸溶型的硬膠囊殼不會在酸性的胃液中溶解，而會在到達接近中性或 弱鹼性的腸道環境中時才會溶解而釋放出含有曲昔匹特的內容物，腸溶型的硬膠囊殼可以 從專業生產藥用輔料的廠商處購得，且規格容量大小根據所需是可以不同的。選用不同的 藥用輔料的配方，可製成不同釋藥性能的內容物，如緩釋或速釋的內容物製成緩釋或速釋 的曲昔匹特腸溶硬膠囊。四、曲昔匹特腸溶軟膠囊本發明還提供曲昔匹特腸溶軟膠囊及其製備方法。一種曲昔匹特腸溶軟膠囊，由軟質囊殼和包裹在其中的含有曲昔匹特的內容物組 成，並且在軟質囊殼外面包裹有腸溶衣。其中內容物為液態或軟膏狀，通常由聚乙二醇、植 物油(如大豆油、玉米油、氫化棕櫚油、花生油等)、丙二醇、丙三醇和添加適宜的藥用輔料 製成；軟質囊殼由明膠添加適宜的藥用輔料製成，如甘油等。用量以及製備方法與普通藥 物的用量以及製備方法相同，本發明曲昔匹特腸溶軟膠囊的製備可採用壓製法和滴製法制 備，壓製法即採用壓製機將含有曲昔匹特的液態或軟膏狀的內容物用囊殼膠片包裹後再進 一步對軟質囊殼包腸溶衣，用不同的模具可壓製成不同形狀的軟膠囊，如球形、橢園形等； 滴製法即利用囊材膠液與液態內容物為兩相，採用滴制機使囊材膠液將液態內容物包裹 後，滴入冷凝液中使囊材膠液凝固，在表面張力作用下形成球形，再進一步對軟質囊殼包腸 溶衣。也可以對明膠外殼在甲醛液中進行浸漬操作，即用甲醛處理囊殼，使與明膠發生 胺縮配合反應，在囊殼表面形成一層在胃液中不溶解的甲醛明膠，甲醛明膠中已無氨基，失 去與酸結合的能力而不能在胃液中溶解，但由於仍有羧基，可以在腸液的鹼性介質中溶解 並釋放出內容物。五、曲昔匹特腸溶顆粒本發明還提供曲昔匹特腸溶顆粒及其製備方法。所述的曲昔匹特腸溶顆粒，由含有曲昔匹特的顆粒和包裹顆粒的腸溶衣組成。曲 昔匹特的顆粒由曲昔匹特與適宜的藥用輔料通過溼法制粒或幹法制粒得到，將顆粒進一步 包裹腸溶衣即得到曲昔匹特腸溶顆粒。六、曲昔匹特腸溶固體分散體本發明還提供曲昔匹特腸溶固體分散體及其製備方法。本發明曲昔匹特腸溶固體分散體是將曲昔匹特以無定形分散在腸溶材料中而制 得。本發明曲昔匹特腸溶固體分散體可採用溶劑法，是指將曲昔匹特和在某種腸溶材料溶 解在一種溶劑中，在攪拌下濃縮溶劑，在溶劑快濃縮完時，將濃縮物迅速冷至o°c以下，固體 析出而形成本發明曲昔匹特腸溶固體分散體。將曲昔匹特腸溶固體分散體灌裝於膠囊中， 可得腸溶膠囊。經測定，本發明曲昔匹特腸溶製劑(微丸、片、膠囊、顆粒、固體分散體)在人工胃液(pHl. 2的鹽酸介質)中不釋放或釋藥量不超過5%，而在人工腸液(pH6. 8的磷酸鹽緩衝 液)45min內，製劑會迅速崩解釋放完全，符合中國藥典2010版對腸溶製劑的要求，達到了 腸溶的目的。 本發明曲昔匹特腸溶製劑的優點由於曲昔匹特的生物學特性為最大吸收在十二 指腸，中等吸收在空-迴腸處，低的吸收見於盲腸及大腸，而在胃中幾乎無吸收。目前國內 外上市的曲昔匹特製劑均為普通胃溶型的劑型，如片劑和膠囊等。這類製劑口服後，在胃中 迅速的崩解和溶出，將刺激胃潰瘍、急性及慢性胃炎的病灶部位，至使患者噁心、嘔吐等副 作用，給患者帶來不適，同時也可能加重病情。由於曲昔匹特本身在胃中無吸收，如果將曲 昔匹特製備成腸溶製劑，就可以避免以上現象的發生，降低副作用，還可以提高生物利用度 和療效。



圖1是曲昔匹特腸溶微丸膠囊的在不同時間的曲昔匹特釋放量測定結果圖，圖 中，橫坐標代表時間(小時)，縱坐標代表釋放度，圖中兩個曲線是PH為1. 2 (圓點)，另一 條是PH為6.8(方點)。
具體實施例方式在本發明的實施過程中，本領域普通技術人員在不脫離本發明的範圍和精神實質 的基礎上產生的各種實施方案和修飾是顯而易見的並且是容易進行的。通過下面的實施例 來對本發明曲昔匹特的腸溶製劑做進一步具體說明，但並不表示實施例對本發明的限制。實施例一曲昔匹特腸溶微丸膠囊的製備其配方為 具體製備方法將丸芯中處方量的透明型歐巴代加入800ml水中，攪拌10分鐘，加 入處方量的曲昔匹特，攪拌45分鐘，過80目篩，製得曲昔匹特包衣液，備用。將空白丸芯放入流化床內，進風溫度控制在45-55°C，用曲昔匹特包衣液噴霧包 衣，包完後，將腸溶微丸在50°C下乾燥下1小時，製得曲昔匹特微丸，備用。將隔離層處方量的透明型歐巴代加入230ml水中，攪拌45分鐘，過40目篩，製得隔離層包衣液，備用。將曲昔匹特微丸放入流化床內，進風溫度控制在45_55°C，用隔離層包衣液噴霧包 衣，包完後，將腸溶微丸在50°C下乾燥下1小時，製得曲昔匹特隔離層微丸，備用。將過80目篩的處方量的Eudragit L100-55加入到350ml水中，攪拌10分鐘，在 攪拌下緩慢滴加1M NaOH並攪拌，攪拌30分鐘，在攪拌下分別加入處方量的聚乙二醇2000 溶液和滑石粉，充分攪拌並過40目篩，即得腸溶衣包衣液，備用。將曲昔匹特隔離層微丸放入流化床內，進風溫度控制在45_55°C，用隔離層包衣液 噴霧包衣，包完後，將微丸在50°C下乾燥下1小時，製得曲昔匹特腸溶微丸，備用。測定曲昔匹特含量，將曲昔匹特腸溶微丸填充入硬膠囊中，檢驗、包裝，得成品。實施例二曲昔匹特腸溶片的製備其配方為 具體製備方法將片芯層處方量的原料及輔料分別過80目篩，備用。將已過篩的曲昔匹特與微晶纖維素、乳糖和交聚維酮混勻。用適量5%澱粉漿制 軟材，用18目篩制粒。在50°C下乾燥3小時。用20目篩整粒。加入已過篩的硬脂酸鎂混 勻，壓片，製得片芯，備用。將隔離層處方量的HPMC-E6加入150ml水中，攪拌45分鐘，過40目篩，製得隔離
層包衣液，備用。將片芯放入高效包衣鍋內，轉速30轉/分，片床溫度控制在40-50°C，用隔離層包 衣液噴霧包衣。包完後，在50°C下乾燥下1小時。製得隔離層包衣片，備用。將腸溶包衣層處方量的Eudragit L30D-55加入150ml水中稀釋攪拌得到水分散 體稀釋液，另將處方量的吐溫-80、檸檬酸三乙酯和單硬脂酸甘油酯加剩餘水中，用高剪切
12均漿機均化lOmin得到混懸液，將混懸液倒入上述水分散體稀釋液中，攪拌30min後過40 目篩，即得腸溶包衣液，備用。將隔離層包衣片放入高效包衣鍋內，轉速30轉/分，片床溫度控制在40-50°C，用 腸溶包衣液噴霧包衣。包完後，在50°C下乾燥下1小時，製得腸溶層包衣片，備用。將薄膜衣層處方量的胃溶型歐巴代加入48ml水中，攪拌45分鐘，過40目篩，製得 薄膜衣層包衣液，備用。將腸溶層包衣片放入高效包衣鍋內，轉速30轉/分，片床溫度控制在40-50°C，用 薄膜衣層包衣液噴霧包衣。包完後，在50°C下乾燥下1小時，製得腸溶包衣片，檢驗、包裝， 得成品。實施例三曲昔匹特腸溶顆粒的製備其配方為 具體製備方法將以上顆粒層處方量的原料及輔料分別過80目篩，備用。將過篩的的曲昔匹特與乳糖、甘露醇、羧甲基纖維素鈉和阿斯巴甜混合均勻，用適 量5%澱粉漿制軟材，用8目篩制粒。在50°C下乾燥3小時。用8-60目篩篩分，收集8_60 目篩的顆粒，備用。將腸溶包衣層處方量的腸溶歐巴代加入440ml水中，攪拌45分鐘，過40目篩，制 得腸溶包衣液，備用。將顆粒放入高效包衣鍋內，轉速30轉/分，片床溫度控制在40-50°C，用腸溶包衣 液噴霧包衣。包完後，在50°C下乾燥下1小時，製得腸溶顆粒，備用。測定曲昔匹特含量，將腸溶顆粒裝入硬膠囊中，檢驗、包裝，得成品。實施例四曲昔匹特腸溶硬膠囊的製備其配方為 具體製備方法將以上處方量的原料及輔料分別過80目篩，備用。將過80目篩的曲昔匹特與澱粉混勻，測定曲昔匹特含量，裝入腸溶型硬膠囊中， 檢驗、包裝，得成品。實施例五曲昔匹特腸溶固體分散體的製備其配方為 具體製備方法將處方量的曲昔匹特和Eudragit L 100-55加入到處方量的乙醇 中，升溫至60°C，攪拌使曲昔匹特和Eudragit L 100-55完全溶解，攪拌揮發乙醇，待乙醇 快揮發完時，迅速將固體分散體冷至0°C以下，放置30分鐘，然後升溫至50°C乾燥2小時， 粉碎，過60目篩，製得腸溶固體分散體。測定曲昔匹特含量，腸溶固體分散體裝入硬膠囊 中，檢驗、包裝，得成品。實施例六曲昔匹特腸溶軟膠囊的製備其配方為 具體製備方法將處方量的曲昔匹特與20%處方量的聚乙二醇200混合，用膠體磨粉碎，然後加入剩餘量的聚乙二醇200混溶，備用。將處方量的明膠和甘油加入處方量的水，升溫至60°C使之完全溶解，製得膠帶，備用。將內容物和膠帶加入軟膠囊機中，測定曲昔匹特含量，按照劑量，壓製成軟膠囊， 在30°C下乾燥5小時，製得軟膠囊，備用。將過80目篩的處方量的Eudragit L100-55加入到350ml水中，攪拌10分鐘，在 攪拌下緩慢滴加1M NaOH並攪拌，攪拌30分鐘，在攪拌下分別加入處方量的聚乙二醇2000 溶液和滑石粉，充分攪拌並過40目篩，即得腸溶包衣液，備用。將軟膠囊放入高效包衣機中，轉速30轉/分，片床溫度控制在30_35°C，用腸溶包 衣液噴霧包衣，當包衣增重為25%時，停止包衣，在30°C下乾燥下3小時，製得曲昔匹特腸 溶軟膠囊，檢驗、包裝，得成品。實施例七實施例一樣品釋放度測定取實施例一樣品，照釋放度測定法(中國藥典2010年版二部附錄X C第一法)，以 0. lmol/L的鹽酸900ml為釋放介質，轉速為每分鐘100轉，依法操作，經2小時，取樣，作為 供試品溶液。。隨即棄去0. lmol/L的鹽酸釋放介質，加入900mlpH6. 8含0. 5%的十二烷基 硫酸鈉磷酸緩衝液，繼續依法操作，經30、45、60、90和120分鐘取樣，作為供試品溶液。分 別取上述溶液，照紫外分光光度法(中國藥典2010版二部附錄IV A)，在258nm的波長處分 別測定吸光度。另取曲昔匹特對照品適量，用0. lmol/L的鹽酸溶解並定量稀釋成每1ml中 約含15 yg的溶液，同法測定。外標法以吸光度計算出每片在不同時間的煙酸釋放量。釋 放度曲線結果說明書附圖所示。
權利要求
一種治療消化性疾病的腸溶製劑，它是曲昔匹特的腸溶製劑，它包含含有曲昔匹特的中間體製劑和包在所述中間體製劑上的腸溶衣。
2.權利要求1所述的曲昔匹特腸溶製劑，進一步在含有曲昔匹特的中間體製劑和腸溶 衣之間再包一層隔離層，並且隔離層的成份至少一種選自羥丙基甲基纖維素、透明型歐巴 代、甲基纖維素、聚維酮、聚乙二醇，隔離層的重量含量根據普通藥物腸溶衣的含量加入。
3.權利要求1所述的曲昔匹特腸溶製劑，其特徵在於所述中間體製劑選擇性的包括 填充劑、稀釋 劑、崩解劑、潤滑劑、粘合劑、溼潤劑、表面活性劑；其中，填充劑至少一種選自 微晶纖維素、蔗糖、澱粉、乳糖、交聯羧甲基纖維素鈉，稀釋劑至少一種選自微晶纖維素、蔗 糖、澱粉、乳糖、糊精、甘露醇、山梨醇、預膠化澱粉、右旋糖酐、葡萄糖、聚乙二醇、丙二醇、丙 三醇、硫酸鈣、磷酸氫鈣、植物油，崩解劑至少一種選自低取代羥丙纖維素、羧甲基澱粉鈉、 交聯聚維酮、交聯羧甲基纖維素鈉、羧甲基纖維素鈉，潤滑劑至少一種選自硬脂酸鎂、滑石 粉、二氧化矽膠、十二烷基硫酸鎂，溼潤或粘合劑至少一種選自純水、乙醇、丙酮、澱粉漿、聚 維酮、羥丙基甲基纖維素、各種纖維素，表面活性劑選至少一種自十二烷基硫酸鈉、吐溫類、 司盤類；所述填充劑重量含量為藥物總重量的3 85% ；所述稀釋劑、崩解劑、潤滑劑、粘合劑重量含量為藥物總重量的5 95% ； 所述表面活性劑重量含量為藥物總重量的0. 05% 10%。
4.權利要求1所述的曲昔匹特腸溶製劑，其特徵在於所述腸溶衣包含腸溶包衣材料 和增塑劑，其中，腸溶包衣材料至少一種選自聚丙烯酸樹脂、羥丙甲基纖維素鄰苯二甲酸 酯(HPMCP)、醋酸羥丙甲基纖維素琥珀酸酯(HPMCAS)、鄰苯二甲酸醋酸纖維素(CAP)、乙基 纖維素(EC)、醋酸纖維素苯三酸酯(CAT)、聚乙烯醇酞酸酯(PVAP)、腸溶歐巴代、羧甲基乙 基纖維素、聚醋酸乙烯苯二甲酸酯、二酮哌嗪聚合物、蟲膠、玉米朊，增塑劑至少一種選自檸 檬酸三乙酯(TEC)、鄰苯二甲酸二乙酯、鄰苯二甲酸二甲酯、鄰苯二甲酸二丁酯、聚乙二醇 (PEG)、十六烷醇、甘油三乙酸酯、蟲膠、十八醇。
5.權利要求1所述的曲昔匹特腸溶製劑，它包括曲昔匹特腸溶微丸、曲昔匹特腸溶片、 曲昔匹特腸溶硬膠囊、曲昔匹特腸溶軟膠囊、曲昔匹特腸溶顆粒、曲昔匹特腸溶膠囊、曲昔 匹特腸溶固體分散體。
6.一種曲昔匹特腸溶微丸，從內到外包含含有曲昔匹特的丸芯和包在丸芯外面的腸溶衣。
7.—種曲昔匹特腸溶片，包括片芯和包裹該片芯上的腸溶衣，該片芯含有曲昔匹特，和 選擇性的含有填充劑、粘合劑、崩解劑和潤滑劑；所述填充劑重量含量為藥物總重量的3 85% ；所述稀釋劑、崩解劑、潤滑劑、粘合劑重量含量為藥物總重量的5 95% ；所述表面活 性劑重量含量為藥物總重量的0. 05 10%。
8.權利要求7所述曲昔匹特腸溶片的製備方法，包括(1)將曲昔匹特與藥用輔料通過溼法制粒壓片或幹法制粒壓片或直接壓片而得到含有 曲昔匹特的片芯，或通過包衣的方法將曲昔匹特包在空白片芯上而得到含有曲昔匹特的片-(-H心；(2)對含有曲昔匹特的片芯包腸溶衣。
9.一種曲昔匹特腸溶硬膠囊，由普通的硬膠囊殼和灌裝在其中的含有曲昔匹特的內容物組成，內容物可以是腸溶微丸、腸溶顆粒、腸溶固體分散體。
10.一種曲昔匹特腸溶硬膠囊，由腸溶型的硬膠囊殼和灌裝在其中的含有曲昔匹特的 內容物組成，內容物可以是微丸、顆粒、混合粉末，微丸、顆粒、混合粉末的製備方法按現有 藥物製備方法製取。
11.一種曲昔匹特腸溶軟膠囊，由軟質囊和包裹在其中的含有曲昔匹特的液態或軟膏 狀的內容物組成，並且在軟質囊殼外面包裹有腸溶衣或將軟質囊殼用甲醛浸漬處理。
12.如權利要求1-5中任意一項所述的曲昔匹特腸溶製劑，用於治療製備消化性潰瘍、 急性及慢性胃炎藥物的用途。
全文摘要
本發明提供一種治療消化性疾病的腸溶製劑及其製備方法，是曲昔匹特的腸溶製劑，其活性成分是曲昔匹特。包括曲昔匹特腸溶微丸、曲昔匹特腸溶片、曲昔匹特腸溶硬膠囊、曲昔匹特腸溶軟膠囊、曲昔匹特腸溶顆粒、曲昔匹特腸溶固體分散體等。由於曲昔匹特在胃中無吸收，故將曲昔匹特製備成腸溶製劑，改變了普通口服製劑的吸收程序和狀態，藥物到達腸部位後再釋放和吸收的目的，不僅能改善製劑的生物利用度，同時也能避免藥物在胃中崩解，進而刺激胃潰瘍、急性及慢性胃炎的病灶部位，而加重患者噁心、嘔吐的症狀。將曲昔匹特製備成腸溶製劑後，可以提高患者的順應性和療效，降低副作用。
文檔編號A61P1/04GK101879139SQ201010206268
公開日2010年11月10日 申請日期2010年6月23日 優先權日2010年6月23日
發明者楊進明, 王德武, 莫國飛 申請人:廣西方略藥業集團有限公司