作為抗血栓形成的化合物的3-哌啶甲酸衍生物的製作方法

2023-09-22 03:25:00

專利名稱：作為抗血栓形成的化合物的3-哌啶甲酸衍生物的製作方法
背景技術：
本發明是1994年12月27日提交的序列號為08/364,896的申請的部分繼續申請，而序列號為08/364,896的申請又是1994年3月16日提交的序列號為08/213,772的申請的部分繼續申請。
血小板聚集是對減少因血管損傷而引起的出血的最初的止血反應。然而，這種正常的止血過程的病理學蔓延可以導致血栓形成。血小板聚集的決定性的、常見的途徑是纖維蛋白原與活化的、暴露的血小板GPIIb/IIIa的結合。因此，阻礙纖維蛋白原與血小板糖蛋白IIb/IIIa(GPIIb/IIIa)結合的試劑抑制血小板聚集。因而，這些試劑可用於治療血小板介導的血栓形成疾病，例如動脈和靜脈血栓形成、急性心肌梗塞形成、不穩定絞痛、溶解血栓療法和血管成形術後的再閉塞、炎症以及各種血管閉塞疾病。纖維蛋白原受體(GPIIb/IIIa)是由刺激物活化的，所述刺激物為例如ADP、膠原蛋白和凝血酶，其結合區暴露於維蛋白原的兩個不同肽區α鏈Arg-Gly-Asp(RGD)和γ-鏈His-His-Leu-Gly-Gly-Ala-Lys-Gln-Ala-Gly-Asp-Val(HHLGGAKQAGDV，γ400-411)。因為這些肽片段本身已表明可拮抗(抑制)纖維蛋白原與GPIIb/IIIa結合，所以這些片段的仿製品也可用作拮抗劑。實際上，在本發明之前，有效的基於RGD或模擬RGD的拮抗劑曾被人披露過，它們既可抑制纖維蛋白原與GPIIb/IIIa的結合又可抑制血小板聚集。這些試劑中的一些也已顯示出作為抗血栓形成劑的體內功效，而且在某些情況下，還已被用於與溶解纖維蛋白療法相結合(例如t-PA或鏈激酶)。
本發明的公開內容本發明涉及下面通式(I)所代表的化合物 其中X1、X2、Y、Z、R2和A如下文所定義。基於纖維蛋白原γ400-411的結構特徵的這些化合物是用於治療血小板介導的血栓形成疾病的血小板聚集抑制劑，所述血小板介導的血栓形成疾病有例如動脈和靜脈血栓形成、急性心肌梗塞形成、溶解血栓療法和血管成形術後的再閉塞、炎症和不穩定絞痛和各種血管閉塞疾病。這些化合物還可用作抗血栓形成劑，用於與溶解纖維蛋白療法相結合(例如t-PA或鏈激酶)。含有這些化合物的藥物組合物也是本發明的一部分。
本發明的詳細描述更具體地講，本發明涉及下列式(I)化合物
其中X1和X2可相同或不同，並且選自H2或O。優選X1和X2各自均為O。
Y是(CH2)m、CH(NHCOR3)(CH2)m或CH(NH2)(CH2)m。
A為NHR1、C(NH)NH2或環中含有一個氮的環烷基環，其中該環選自哌啶-2-基、哌啶-3-基、哌啶-4-基、吡咯烷-2-基和吡咯烷-3-基中的任何一個。更優選的是，該環選自哌啶-2-基、哌啶-3-基或哌啶-4-基中的任何一個。
Z為(CH2)n或CH(CO2R4)(CH2)n，優選Z為(CH2)2。
R1為H、烷基或CH(NH)NH2。更優選R1為H或烷基。最優選R1為氫。
R2為H或烷基。優選R2為氫。
R3為烷氧基或烷基。優選R3為叔丁氧基或甲基。最優選R3為叔丁氧基。
R4為烷基或芳烷基，例如苄基。優選R4為甲基。
R6為H、烷基或芳烷基，例如苄基。若R6不為H；則其為前藥形式。
m為整數0、1、2或3。
n為整數0、1或2。
除非另外指出，本發明中作為單獨的基團或一個取代基的一部分所用的烷基和烷氧基包括具有1-8個碳原子的直鏈或支鏈。例如，烷基包括甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、3-(2-甲基)丁基、2-戊基、2-甲基丁基、新戊基、正己基、2-己基和2-甲基戊基。烷氧基是從先前所述的直鏈或支鏈烷基形成的含氧醚類。環烷基含有5-8個碳原子，並且優選6-7個碳原子。
本文中單獨或與其它術語結合使用的術語「芳基」是指芳族烴基，例如苯基或萘基。術語「芳烷基」是指被芳基取代的烷基。
本發明的化合物還可以以可藥用鹽的形式存在。所述可藥用鹽一般呈這樣的形式，其中1-哌啶取代基上的氮用無機或有機酸質子化。然而若X2為H2，則環氮可以形成鹽。代表性的有機或無機酸包括鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、高氯酸、硫酸、硝酸、磷酸、乙酸、丙酸、乙醇酸、乳酸、琥珀酸、馬來酸、富馬酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、扁桃酸、甲硫酸、羥基乙磺酸、苯磺酸、草酸、雙羥萘酸、2-萘磺酸、對甲苯磺酸、環己烷氨基磺酸、水楊酸、糖酸或三氟乙酸。
特別優選的本發明化合物包括下式所代表的化合物 R＝H m＝3 n＝2 R5＝L-NHBoc R6為苄基(Bn)(CP#1)；R＝H m＝3 n＝2 R5＝L-NHBoc R6是H(CP#2)；R＝H m＝3 n＝2 R5＝D-NH-Boc R6是H(CP#3)；R＝H m＝3 n＝2 R5＝L-NH2R6是H(CP#4).R＝H m＝3 n＝2 R5＝H R6是H(CP#5)；R＝H m＝3 n＝1 R5＝L-NHAcR6是H(CP#6)；R＝H m＝3 n＝2 R5＝L-NHAc R6是H(CP#7)；R＝C(NH)NH2m＝2 n＝2 R5＝L-NHBoc R6是H(CP#8)；R＝H m＝3 n＝3 R5＝L-NHBoc R6是H(CP#9)；R＝H m＝3 n＝2 R5＝D-NH2R6是H(CP#10)；R＝H m＝3 n＝3 R5＝D-NHBoc R6是H(CP#11)；R＝H m＝3 n＝1 R5＝D-NHBoc R6是H(CP#12)；R＝H m＝3 n＝2 R5＝D-NHAc R6是H(CP#13)；CP#3的3-S-異構體R6是H(CP#14)；R＝i-Prm＝3n＝2XL-NHBoc R2是H(CP#15)；CP#3的3-R-異構體R6是H(CP#16)； 本發明化合物可以從可商購的起始原料開始按下列反應路線AA、AB、AC和AD 來製備。
其中X1和X2各自均為氧的本發明化合物可以按下列路線AA來製備。在該路線中，3-哌啶甲酸(外消旋混合物或任何一種單獨的對映體)可以用低級烷基醇及催化量的酸在約室溫至回流溫度下處理，得到作為酸鹽的酯衍生物AA1。典型的醇類(包括乙醇、甲醇、異丙醇和丁醇)可以與諸如對甲苯磺酸、HCl或硫酸等酸性催化劑匹配。優選的試劑是甲醇和HCl。衍生物AA1可以在環氮上用各種醯化劑醯化，得到衍生物AA2。典型的反應條件包括將AA1用醯化劑和一當量的有機鹼在惰性溶劑中在室溫下處理15分鐘至2小時。優選的醯化劑為用偶合劑例如DCC(1，3-二環己基碳化二亞胺)和BOP-Cl(雙(2-氧代-3-噁唑烷基)次膦醯氯活化的氨基被保護的胺基酸或者氨基被保護的氨烷基羧酸類。但氨基被保護的酸衍生物例如酸酐類、N-羥琥珀醯亞胺類、以及醯氯類也可以使用。適宜的保護基團包括氨基甲酸低級烷基酯類、氨基甲酸支鏈烷基酯類、氨基甲酸苄酯類、乙醯胺類和取代的乙醯胺類。對醯化劑及其氨基保護基團的選擇是決定其中X1和X2為氧的式I化合物中取代基Y和R1的因素。在路線AA中，保護的胺基酸是式NH(Boc)CHCO2H(CH2)nN(Cbz)的二胺基酸，它可以在該路線的後面對這兩個氨基進行選擇性保護。這種選擇僅用於說明本發明而不是用於限制本發明。
衍生物AA2可以用鹼和適宜的溶劑混合物處理，得到鹽衍生物AA3。適宜的無機鹼包括NaOH、KOH、Mg(OH)2、LiOH、Na2CO3和NaHCO3，所述無機鹼可以與THF和水的混合物在室溫下混合1～6小時，得到所需產物。可以使用的有機鹼包括三乙胺、三丁胺、二異丙基乙胺和四甲基胍。這些鹼可以與有機溶劑一起使用，在室溫至回流溫度下進行1-6小時，得到鹽AA3。
優選的反應條件(即所說明的條件)是將AA2用LiOH、水和THF在室溫下處理1小時。可以使用的其他適宜無機鹼為例如NaOH、KOH、Mg(OH)2、NaCO3和NaHCO3。若使用其他的上述鹼，則AA3中的Li當然就會被適當的金屬取代基置換。衍生物AA3可以用羧基被保護的羧基烷基胺或羧基被保護的胺基酸在標準的胺基酸偶合條件下處理，得到二取代的3-哌啶甲酸衍生物AA4。可接受的偶合條件包括使用肽偶合劑例如DCC、BOP-Cl和EDC(乙基二甲氨基丙基碳化二亞胺·HCl)。適宜的羧基保護基團包括氨基甲酸苄酯類、取代的氨基甲酸苄酯類、氨基甲酸烷基酯類和氨基甲酸支鏈烷基酯類，其中保護基團的選擇對於化學合成方面熟練的技術人員來講是顯而易見的。在舉例說明的實例中使用NH2(CH2)nCO2-(Bzl)作為被保護的胺基酸。對於胺基酸及其羧基保護基團的選擇又決定著其中X1和X2均為氧的式I化合物中的取代基R2和Z。按照氨基或羧基保護基團的需要，可以使衍生物AA4選擇性地去保護。在舉例說明的實例中，3-羧基上的保護基團及一個氨基上的保護基團通過採用Pd/C在H2氣氛中催化氫化而同時除去，得到衍生物AA5。
路線AA
路線AB說明了其中X2為O且X1為H2的式I化合物的製備。3-哌啶甲酸(外消旋混合物或單獨的對映體之一)可以用烷基醇和催化量的酸在約室溫至回流溫度下處理，得到酸鹽形式的酯衍生物AB1。典型的醇類包括乙醇、甲醇、異丙醇和丁醇。酸催化劑包括對甲苯磺酸、HCl和硫酸，其中優選的試劑為甲醇和HCl。衍生物AB1可以在環氮上用各種醯化劑進行醯化，得到衍生物AB2。典型的反應條件包括將AB1用醯化劑和一當量的有機鹼在惰性溶劑中在室溫下處理15分鐘至2小時。優選的醯化劑為用偶合劑例如DCC(1，3-二環己基碳化二亞胺)和BOP-Cl(雙(2-氧代-3-噁唑烷基)次膦醯氯)活化的氨基被保護的胺基酸或氨基被保護的氨烷基羧酸類。但氨基被保護的酸衍生物例如酸酐類、N-羥琥珀醯亞胺類和醯氯類也可以使用。適宜的保護基團包括氨基甲酸低級烷基酯類、氨基甲酸支鏈烷基酯類、氨基甲酸苄酯類、乙醯胺類和取代的乙醯胺類。胺基酸及其氨基保護基團的選擇是決定式I化合物中取代基Y和R1的因素。在路線AB中，被保護的胺基酸是式NH(Boc)CHCO2H(CH2)nN(Boc)的二胺基酸，所述選擇只用於說明本發明而不用於限制本發明。衍生物AB2可以用鹼和適宜的溶劑混合物水解，得到衍生物AB3。適宜的無機鹼包括NaOH、KOH、Mg(OH)2、LiOH、Na2CO3和NaHCO3，所述鹼可以與THF和水的混合物在室溫下混合1-6小時，得到所需產物。可以使用的有機鹼包括三乙胺、三丁胺、二異丙基乙胺和四甲基胍，這些鹼可以與有機溶劑一起使用，在室溫至回流溫度下進行1-6小時，得到AB3。通過使用若干反應條件，可以將衍生物AB3的3-羧基還原，得到醛衍生物AB4。這些條件包括在-78～0℃下使用二異丙基氨基化鋰，用HMPT/THF作溶劑；在-78℃下使用氯化N，N-二甲基氯代甲亞銨和氫化叔丁氧基鋁鋰，用吡啶作溶劑；以及標準的Rosenmund還原條件。優選的反應條件在-10℃使用N，N＇-羰基二咪唑、接著使用氫化二異丁基鋁，得到醛衍生物AB4。AB4可以用羧基被保護的羧基烷基胺或羧基被保護的胺基酸然後用還原劑處理，得到二取代的3-哌啶甲酸衍生物AB5。適宜的羧基保護基團包括氨基甲酸苄基酯類、取代的氨基甲酸苄酯類、氨基甲酸低級烷基酯類和氨基甲酸支鏈烷基酯類，其中保護基團的選擇對化學合成領域的技術人員來講是顯而易見的。還原劑包括氰基硼氫化鈉、氰基硼氫化鋰、鈉-9-氰基-9-氫化-硼雜二環[3.3.1]壬烷、氰基硼氫化四丁銨及Pd/C與酸性溶劑的混合物，其中還原劑的選擇是由所用的保護基團來決定的。舉例說明的實例使用NH2(CH2)nCO2Bzl作為被保護的胺基酸以及使用氰基硼氫化鈉作為還原劑。胺基酸及其羧基保護基團的選擇決定著化合物中的取代基R2和Z，這種選擇是說明性的，並不用於限制本發明。按照氨基或羧基保護基團的需要可以使衍生物AB5選擇性地去保護。作為舉例說明的實例，3-羧基和兩個氨基上的保護基團可以通過採用Pd/C在H2氣氛中催化氫化而同時除去，得到衍生物AB6。
路線AB
其中X1為氧且X2為H2的本發明化合物可以按下列路線AC製備。在該路線中，3-哌啶甲酸(外消旋混合物或單獨的對映體)可以用低級烷基醇和催化量的酸在約室溫至回流溫度下處理，得到作為酸鹽的酯衍生物AC1。典型的醇類包括乙醇、甲醇、異丙醇和丁醇。酸催化劑包括對甲苯磺酸、HCl和硫酸。甲醇和HCl是所選試劑。衍生物AC1可以在環氮上用烷基化劑烷基化，得到衍生物AC2。烷基化劑包括滷代烷基胺合成纖維例如溴代烷基鄰苯二甲醯亞胺類和溴代烷基腈類或通過還原胺化方法(條件參見路線AD)所得的脫去保護的氨基醛類。典型的反應條件包括將AC1用鹼例如氫化鈉或相轉移催化劑(例如氟化四丁銨)和烷基化劑在惰性溶劑中在室溫下處理15分鐘至2小時，接著用任何上述適宜的保護基團按常規方法保護3-取代基的氨基。烷基化劑及其氨基保護基團的選擇是決定取代基Y和R1的因素。在路線AC中，1位用(CH2)NH(Cbz)取代，這種選擇僅用於說明本發明，而不用於限制本發明。衍生物AC2可以用鹼和適宜的溶劑混合物處理，得到鹽衍生物AC3。正如在路線AA中所示的那樣，路線AC表明使用了優選的LiOH。然而，其他適宜的無機鹼包括NaOH、KOH、Mg(OH)2、Na2CO3和NaHCO3，所述鹼可以與THF和水的混合物在室溫下混合1-6小時，得到所需產物。可以使用的有機鹼包括三乙胺、三丁胺、二異丙基乙胺和四甲基胍。這些鹼可以與有機溶劑在室溫至回流溫度下一起使用1～6小時，得到鹽AC3。優選的反應條件(所說明的條件)是用LiOH、水和THF在室溫下處理AC2 1小時。衍生物AC3可以用羧基被保護的羧基烷基胺或羧基被保護的胺基酸在標準的胺基酸偶合條件下處理，得到二取代的3-哌啶甲酸衍生物AC4。可接受的偶合條件包括使用肽偶合試劑例如DCC、BOP-Cl和EDC(乙基二甲氨基丙基碳化二亞胺·HCl)。適宜的羧基保護基團包括氨基甲酸苄酯類、取代的氨基甲酸苄酯類、氨基甲酸烷基酯類和氨基甲酸支鏈烷基酯類，其中保護基團的選擇對於化學合成領域的技術人員來講是顯而易見的。舉例說明的實例使用了NH2(CH2)nCO2Bzl作為被保護的胺基酸。胺基酸及其羧基保護基團的選擇又決定著式I化合物中的取代基R2和Z。衍生物AC4可以按照氨基或羧基保護基團的需要進行選擇性保護。在舉例說明的實例中，3-羧基和1-氨基上的保護基團是通過採用Pd/C在H2氣氛中催化氫化而同時除去的，得到衍生物AC5。
路線AC
其中X1和X2各自均為H2的本發明化合物可以按下列路線AD來製備。在該路線中，3-哌啶甲酸(外消旋混合物或單獨的對映體)可以用低級烷基醇和催化量的酸在約室溫至回流溫度下處理，得到酸鹽形式的酯衍生物AD1。典型的醇類包括乙醇、甲醇、異丙醇和丁醇。酸催化劑包括對甲苯磺酸、HCl和硫酸。優選的試劑是甲醇和HCl。衍生物AD1可以在環氮上用烷基化劑烷基化，得到衍生物AD2。烷基化劑包括滷代烷基胺合成纖維，例如溴化烷基鄰苯二甲醯亞胺類和溴代烷基腈類或通過還原胺化方法(條件參見路線AD)保護的氨基醛類。典型的反應條件包括將AD1用鹼例如氫化鈉或相轉移催化劑(例如氟化四丁銨)和烷基化劑在惰性溶劑中在室溫下處理15分鐘至2小時，接著用任何上述適宜的保護基團對氨基進行常規保護。烷基化劑及其氨基保護基團的選擇是決定取代基Y和R1的因素。在路線AD中，1位用(CH2)NH(Cbz)取代，這一選擇是僅用於說明本發明的。衍生物AD2可以用鹼和適宜的溶劑混合物水解，得到衍生物AD3。適宜的無機鹼包括NaOH、KOH、Mg(OH)2、LiOH、Na2CO3和NaHCO3，所述鹼可以與THF和水的混合物在室溫下混合1-6小時，得到所需產物。可以使用的有機鹼包括三乙胺、三丁胺、二異丙基乙胺和四甲基胍，這些鹼可以與有機溶劑在室溫至回流溫度下一起使用1-6小時，得到AD3。衍生物AD3的3-羧基可以通過使用若干反應條件而被還原成醛衍生物AD4。條件包括在-78～0℃下使用二異丙基氨基化鋰，用HMPT/THF作溶劑；在-78℃下使用氯化N，N-二甲基氯代甲亞銨和氫化叔丁氧基鋁鋰，用吡啶作溶劑；和標準Rosenmund還原條件。優選的反應條件使用N，N＇-羰基二咪唑接著在-10℃下使用氫化二異丁基鋁，得到醛衍生物AD4。
衍生物AD4可以用羧基被保護的羧基烷基胺或羧基被保護的胺基酸然後用還原劑處理，得到二取代的3-哌啶甲酸衍生物AD5。適宜的羧基保護基團包括氨基甲酸苄酯類、取代的氨基甲酸苄酯類、氨基甲酸低級烷基酯類和氨基甲酸支鏈烷基酯類，其中保護基團的選擇對化學合成領域的技術人員來講是顯而易見的。還原劑包括氰基硼氫化鈉、氰基硼氫化鋰、鈉-9-氰基-9-氫化-硼雜二環[3.3.1]壬烷、氰基硼氫化四丁銨及Pd/C與酸性溶劑的混合物，其中還原劑的選擇是由所用的保護基團來決定的。舉例說明的實例使用NH2(CH2)nCO2Bzl作為被保護的胺基酸以及氰基硼氫化鈉作為還原劑。胺基酸及其羧基保護基團的選擇決定著化合物中的取代基R2和Z，這種選擇是說明性的，並不用於限制本發明。按照氨基或羧基保護基團的需要可以使衍生物AD5選擇性地去保護。作為舉例說明的實例，3-羧基和兩個氨基上的保護基團可以通過採用Pd/C在H2氣氛中催化氫化而同時除去，得到衍生物AD6。
路線AD
至於所有路線的起始原料，製備A為NHR1的化合物所需的絕大多數胺基酸和氨基烷基羧酸類是可商購的，並且僅需對保護基團進行處理就能得到所需的式I化合物。然而，為了製備其中A為含有氮的環烷基的本發明化合物，1-取代基(哌啶)在加入之後必須進行修飾，以便得到所需的式I化合物。為了製備其中1-取代基是C(O)(CH2)2-4-基哌啶的化合物，將衍生物AA1或AB1用上述醯化方法用3-(4-吡啶基)丙烯酸醯化，得到醯化了的衍生物AA2和AB2。將這些衍生物按各路線中所述方法轉化得到AA4和AB5。衍生物AA5和AB6可以製備如下將AA4和AB5用適宜的還原劑處理，此時，該還原劑除去3位羧基上的保護基團，並且還原亞乙基取代的吡啶，得到所需化合物。優選的還原/去保護劑是PtO2。2-基和3-基哌啶可以通過按常規方法修飾丙烯酸衍生物來製備。
為了製備其中1-取代基為C(O)(CH2)2-3-基吡咯的化合物，將衍生物AA1或AB1用上述醯化方法用3-(1-苄基吡咯烷-3-基)丙烯酸醯化，得到醯化了的衍生物AA2和AB2。該取代的吡咯丙烯酸衍生物可以通過用酸水溶液水解相應的腈衍生物得到。3-(1-苄基吡咯烷-3-基)丙烯腈是按照美國專利4002643中所述方法合成的，該文獻併入本文作為參考。按上述方法處理這些衍生物(就六元情況而言)，得到其中A為環中含有氮的五元環的本發明化合物。
為了製備其中含有Boc-D-Lys和R-或者S-3-哌啶甲醯基(nipecotyl)的非對映體富集的最終化合物(參見化合物14和16)，在合成的開始時，使用相應的對映體富集的3-哌啶甲酸甲酯類化合物。對映體富集的3-哌啶甲酸甲酯類化合物是按所公開的方法(A.M.Akkerman，Rec.Trav.Chim.Pays-Bas 1951，70，899)通過外消旋物質的手性拆分進行分離的。
為了製備本發明的藥物組合物，將作為活性成分的一種或多種本發明的式(I)化合物或其鹽與藥物載體按照常規藥物配製技術進行充分摻混，所述載體可以依據給藥(例如口服或胃腸外例如肌內)所需的製劑劑型的不同而呈各種形式。在製備口服劑型中的組合物時，可以使用任何通常的藥物介質。因而，對於液體口服製劑例如懸浮液、酏劑和溶液而言，適宜的載體和添加劑包括水、二元醇、油類、醇類、調味劑、防腐劑、著色劑等；對於固體口服製劑例如粉劑、膠囊劑、caplets、gelcaps和片劑而言，適宜的載體和添加劑包括澱粉類、糖類、稀釋劑、成粒劑、潤滑劑、粘合劑、崩解劑等。由於片劑和膠囊劑易於施用，所以片劑和膠囊劑代表著最有利的口服單位劑量形式，在這種情況下，明顯地要使用固體藥物載體。如果必要，片劑可以按標準技術包糖衣或腸溶衣。對於胃腸外給藥，所述載體通常包含無菌水，但為了例如助溶或用於防腐的目的，可以包括其他成分。也可以製備注射用懸浮液，在此情況下可以使用適合的液體載體，懸浮劑等。本發明的藥物組合物的每個劑量單位(例如片劑、膠囊、粉劑、注射液、茶匙等)含有傳遞上述有效劑量所需量的活性成分。本發明的藥物組合物每劑量單位(例如片劑、膠囊劑、粉劑、注射液、栓劑、茶匙等)含有約0.03mg至100mg/kg(優選0.1～30mg/kg)，並且可以以約0.1～300mg/kg/天(優選1～50mg/kg/天)的劑量給藥。然而，所述劑量可以依據患者需要、所治療病症的嚴重程度和所用化合物的不同而變化。可以進行每日給藥或周期性給藥(post-periodicdosing)。
藥理學本發明化合物阻礙纖維蛋白原與血小板糖蛋白IIb/IIIa(GPIIb/IIIa)的結合，因而抑制血小板聚集。所以，所述化合物可用於治療血小板介導的血栓形成疾病，例如動脈和靜脈血栓形成、急性心肌梗塞形成、溶解血栓療法和血管成形術後的再閉塞和各種血管閉塞疾病。因為在正常血小板聚集中的決定性、常見途徑是纖維蛋白原與活化的、暴露的GPIIb/IIIa結合，抑制這種結合是一種可行的抗血栓形成的方法。受體是用刺激物來激活的，所述刺激物為例如ADP、膠原蛋白和結合區暴露於纖維蛋白原的兩個不同肽區的凝血酶，所述兩個不同肽區為α-鏈Arg-Gly-Asp(RGD)和γ-鏈400-411。正如下文所述藥理學研究結果所證實的那樣，本發明化合物具有阻斷纖維蛋白原與離析的GPIIb/IIIa(IC50為3-5800nM)結合在各種血小板刺激物存在下體外抑制血小板聚集的能力，並且抑制動物模型中離體(ex vivo)血小板聚集。
體外固相純化的糖蛋白IIB/IIIA結合測定在96孔Immulon-2微滴度板(Dynatech-Immulon)上，每孔塗鋪50μl溶於10mM HEPES、150mM NaCl、1mM pH7.4中的RGD-親合純化的GPIIb/IIIa(有效範圍0.5～10μg/ml)。覆蓋該板，並在40℃培養過夜。棄去GPIIb/IIa溶液，加入150μl 5％BSA，並在室溫下培養1-3小時。該板用改性的Tyrodes緩衝液徹底洗滌。向含有兩倍於最終濃度的試驗化合物(25μl/孔)的各孔中加入兩倍於最終濃度的生物素化的(biotinylated)纖維蛋白原(25μl/孔)。覆蓋該板，並在室溫下培養2-4小時。培養完全前20分鐘，在攪拌下向5ml改性的Tyrodes緩衝液混合物中加入-滴Reagent A(Vecta Stain ABC Horse Radish PeroxidaseKit，Vecbor Laboratories，Inc.)和一滴Reagent B並靜置，棄去配體溶液，用改性的Tyrodes緩衝液洗滌(5×200μl/孔)板。加入Vecta Stain HRP-Biotin-Avidin試劑(50μl/孔，如上所製備)，並在室溫下培養15分鐘。棄去Vecta Stain溶液，各孔用改性的Tyrodes緩衝液(5×200μl/孔)洗滌。加入顯色緩衝劑(10ml 50mM檸檬酸鹽/磷酸鹽緩衝液@(pH5.3)、6mg鄰苯二胺、6μl 30％ H2O250μl/孔)，並在室溫下培養3-5分鐘，然後加入2N H2SO4(50μl/孔)。在490mM處讀出吸光度。結果列於表I。
體外抑制凝血酶誘導的凝膠過濾的血小板聚集測定血小板聚集百分數是以經化合物處理的血小板濃縮物的透光率相對於對照組處理的血小板濃縮物的透光率的增加來計算的。從不含藥物的正常供血者取血，加入到含有0.13M檸檬酸鈉的試管中。血小板富集的血漿(PRP)是通過將全血在200xg條件下在25℃離心10分鐘收集的。將PRP(5ml)經Sepharose 2B(床體積50ml)進行凝膠過濾，並將血小板計數調整到每個樣品2×107個血小板。將下列組分加入到矽氧烷化的比色杯中濃縮的血小板濾液和Tyrode緩衝液(0.14M NaCl、0.0027M KCl、0.012M NaHCO3、0.76mMNa2HPO4、0.0055M葡萄糖、2mg/ml BSA和5.0mM [email protected])，其用量分別等於350μl、50μl 20mM鈣和50μl試驗化合物。加入激動劑(凝血酶50μl，1單位/m1)後，在BIODATA集合度計上監測血小板聚集3分鐘，結果列於表I。
離體狗研究成年雜種狗(3-13kg)用戊巴比妥鈉(35mg/kg，i.v.)麻醉，並進行人工呼吸。用一個插入股動脈中的Millar catheter-tip壓力換能器測量動脈血壓和心率。將另一Millar換能器通過頸動脈置於左心室(LV)中，以便測量LV端舒張壓和心肌收縮性指標。從肢電極記錄導程II心電圖。將導管置於股動脈和靜脈中，以分別取血和輸入藥物。用一Modular Instruments數據獲取系統連續監測反應。
將動脈血樣(5-9μl)吸進含有3.8％檸檬酸鈉的試管中，以便製備血小板富集的血漿(PRP)並測定對凝固參數的作用凝血酶原時間(PT)和活化的部分促凝血酶原激酶時間(APTT)。將單獨的血樣(1.5ml)吸入EDTA中，以測定血細胞比容和細胞計數(血小板，RBC細胞和白細胞)。模板出血時間是從頰表面使用symplate切口裝置和Whatman濾紙獲得的。
PRP凝聚是使用BioData集合度計進行的。全血的凝聚使用Chronolog阻抗集合度計。PT和APTT是在BioData或ACL 3000+凝結分析器測定的。細胞用Sysmex K-1000計數。
將化合物17溶於少量的二甲基甲醯胺(DMF)中，並用鹽水稀釋至最終濃度為10％DMF。化合物17經靜脈內途徑用Harvard輸注泵施用，對每一動物以累積方式給予劑量0.3、1、3和10mg/kg。每一劑量以0.33ml/分鐘的恆定速度在15分鐘時間內施用。在每次給藥後及施藥後30及60分鐘獲得數據。
化合物17引起了對離體血小板聚集反應的明顯抑制。因此，在全血中，化合物17在劑量為0.3～10mg/kg時抑制了膠原蛋白刺激的聚集，在10mg/kg劑量時明顯抑制膠原蛋白刺激的血小板ATP釋放。在PRP中，化合物17在0.3mg/kg的劑量時也以顯著的活性抑制膠原蛋白刺激的血小板聚集。在3.0mg/kg以上的劑量時抑制γ-凝血酶誘導的PRP的聚集。在PRP和全血中，血小板功能在30-60分鐘內開始恢復，表明藥物作用的相對短的持續時間。化合物17在靜脈內劑量最高達10mg/kg時沒有可測量的血液動力學作用。在3與10mg/kg時，所述藥物引起模板出血時間的增加，而治療後迅速恢復。在治療過程中沒有觀察到對凝結(PT或APTT)的作用，而血小板、白細胞和RBC計數在化合物17為任何劑量時均無變化。
上述結果表明，化合物17在以0.3～10mg/kg劑量靜脈內給藥後是離體血小板聚集的廣譜的有效抑制劑(以膠原蛋白和凝血酶途徑進行拮抗)。抗聚集作用相對不足，並且在較高劑量時伴有出血時間增加。沒有觀察到其他血液動力學或血液學作用。
表1化合物編號結合IC50(μM) 血小板聚集@50μM1 20.1 20％2 0.74 67％3 0.021 0.60μM*4 2.6 21％5 0.013 1.6μM*6 24％@50μM4％7 0.074 86％8 2.7 28％9 59％@50μM2％100.76 75％117.6 43％125049％130.34 78％140.028 78％1520％@5μM 4％160.008 73％170.003 0.13μM*180.029 87％195.80 85％*表示IC50
體內狗研究在下列體內狗模型中測試了化合物16，以測定其治療功效。
外科手術用製劑將任何性別的成年雜種狗(9-13kg)用戊巴比妥鈉(35mg/kg，i.v.)麻醉，並通過一個氣管內導管(12搏動/分鐘，25ml/kg)與室內空氣進行換氣。為測定動脈壓，左頸動脈插入充有鹽水的聚乙烯導管(PE-200)，並與Statham壓力換能器(P231D，Oxnard，CA)連接。平均動脈舒張血壓、心率是使用心率計(Biotach，GouldElectronics，Cleveland，OH)(它通過肢導程產生的導程II心電圖觸發)來監測的。在頸靜脈中插入套管(PE-200)進行給藥。在左股動脈和左股靜脈中插入用矽處理的(Sigmacote，Sigma ChemicalCo.，St.Louis，MO)、充有鹽水的聚乙烯管(PE-200)，並與一個5cm的矽處理管(PE-240)部分連接，形成體外動靜脈分路(A-V)。分路開放用Doppler流動體系(VF-1型，Crystal BiotechInc.，Hopkinton，MA)在接近分路的位置進行監測。所有參數均在多種指記器記錄儀(Gould TA-4000，Oxnard CA)以10mm/分鐘的紙速連續監測。
原始記錄經過術後15分鐘的穩定期後，通過向分路中引入凝血酶原表面(0編絲線，長5cm，Ethicon Inc，Somerville，NJ)形成閉塞血栓。使用4個連續的15分鐘分路周期，第一個周期包括輸注載體，接著以濃縮藥團形式給藥濃度逐漸增加的化合物16、SC-47643、含有DMF的鹽水或含有檸檬酸的鹽水，然後在插入凝血酶原表面前5分鐘開始輸注，並再連續輸注15分鐘。在每一15分鐘分路周期結束時，將絲線小心地取出並稱重。全部累積治療劑量後，立即用第五個分路評價開放時間，這是由達到全部閉塞的時間指示的。血栓重量的計算是用從分路中取出的絲線的總重量減去放置前絲線的重量。在第一個分路之前及每次分路周期之後取動脈血，測定全血膠原蛋白誘導的血小板聚集、凝血酶誘導的血小板脫粒(血小板ATP釋放)，凝血酶原時間及血小板計數。在進入到每一分路周期10分鐘時開始記錄模板出血時間。
血液學研究血小板、WBC和RBC計數及血細胞比容的測定是在收集在2mg/mlEDTA二鈉鹽中的全血上採用SysmexTMK1000(Baxter Laboratories，McGraw Park，IL)進行的。
全血小板聚集與ATP釋放用lumi一集合度儀(Chrono-Log，Havertown，PA)通過記錄保持於37℃的攪拌著的(1000rpm)全血懸浮液的阻抗(血小板聚集)和透光率(ATP-釋放)的變化來測量的。將血樣收集在0.01M檸檬酸鈉溶液中，並用含有0.5mM Ca(25μl 0.02M CaCl2和20μl luciferol(ChroRo-log，Havertown，PA))的鹽水稀釋50％。最終體積為1ml。用膠原蛋白(2μg/ml)誘導聚集，同時在另一樣品中，用凝血酶(0.5U/ml)(Chrono-log，Havertown，PA)監測血小板脫粒，並將阻抗和發光的變化記錄6分鐘。凝血酶原時間(PT)用微量樣品凝結分析儀(Ciba Corning 512，Corning，NY)監測。模板出血時間是通過在樹膠(gum)(Surgicutt，ITC Corp，Edison，NJ)中造一個切口並監測到達凝塊形成的時間來完成的。
藥物化合物16；1＋0.03，3＋0.1和5＋0.3mg /kg，i.v.(濃縮藥團)+mg/kg/hr，i.v.(輸注)，將其溶於含有DMF(5％)的鹽水中，並連續稀釋至達到適合的濃度，以母體化合物表示。
統計學分析結果列於表2-4。所有數值均以平均值與平均值的標準誤差來表示。變化值的統計學意義是基於與方差分析的基線的變化和「學生」t檢驗來評價的。當P＜0.05時，認為差異明顯。
表2表2.在治療期間和累積給藥後閉塞性血栓形成的發病率。所給數值是每組的動物數目，其中發生了零短路血流，並且短路不再開放。在治療後的恢復期內監測狗60分鐘。
表3表3化合物16對血栓重量和出血時間的影響治療組N分路 血栓重量出血時間周期 (mg)(秒)對照組4基線 119±18DMF 5％ 41-載體 58±5 116±2742-劑量156±5 120±1543-劑量255±6 104±1544-劑量363±5 121±27化合物16 4基線 101±1141-載體 68±5 84±842-劑量152±3 94±743-劑量227±1*122±1444-劑量319±2*241±23*對照組5基線 103±14檸檬酸51-載體 80±5 80±652-劑量169±4 88±1053-劑量265±7 93±18所有數值均以平均值±SEM表示。所有參數均在每次短路周期後立即記錄，以評價治療效果。
*「學生」t檢驗對治療前，P＜0.05。
表4化合物16對血小板計數、y-凝血酶誘導的血小板聚集膠原蛋白誘導的血小板聚集血壓和心率的影響治療組N分路血小板計數 γ-凝血酶誘 膠原蛋白誘導 血壓 心率周期(×1000μl) 導的血小板聚 的血小板聚集 (mmHg)(心跳/集(％抑制)(％抑制)分鐘)對照組4基線 299±25 159±5168±3DMF 5％ 41-載體313±20 6±4 3±3159±6168±342-劑量1 273±23 7±7 5±5162±5162±543-劑量2 278±35 8±8 6±6169±3160±744-劑量3 253±15 4±3 2±2163±5155±243 0分鐘後 252±32 5±4 6±4460分鐘後 212±43 7±3 6±4化合物#16 4基線 409±27 137±13 141±741-載體380±26 9±6 9±9141±11 143±642-劑量1 352±20 8±5 14±3147±8146±643-劑量2 353±22 34±8*99±1*141±10 138±444-劑量3 358±26 72±8*100±10*141±9136±7430分鐘後 339±25 21±882±13*460分鐘後 360±22 11±557±14*對照組5基線 317±36 未作 133±9154±9檸檬酸51-載體315±35 5±3133±9154±952-劑量1 313±34 0±8131±8152±853-劑量2 313±44 18±5133±8151±11所有數值均以平值±SEM表示。所有參數均在每次分路周期後立即記錄以評價治療效果。
*「學生」t檢驗對治療前，P＜0.05。
實施例被保護的胺基酸購自Bachem Bioscience Inc。使用氨基被保護的N-羥基琥珀醯亞胺酯免除了使用BOP-C1(參見化合物14的合成)。對映體富集的3-哌啶甲酸甲酯類是通過按所公開(A.M.Akkerman，Rec.Tvav.Chim.Pays-Bas1951，70，899)的外消旋物質的手性拆分法分離的。所有其他化學藥品購自Aldrich ChemicalCompany，Inc.。高磁場1H NMR譜是在Bruker AC-360分光計上於360MHz記錄的，偶合常數以赫茲給出。熔點是在Mel-TempII熔點儀上測定的，並未經校正。微量分析是在Robertson MicrolitLaboratories，Inc.，Madison，New Jarsey或The R.W.JohnsonPharmaceutical Research Institute Analytical Department進行的。最終化合物是用常見有機溶劑進行重結晶/沉澱和/或用Mercksilica gel-60柱色譜法純化的。純度是在聯合Beckman/WatersHPLC System和Phenomenex-Ultracarb 5ODS(30)柱(100×4.6mm)上使用含水的乙腈流動相(一般為10％MeCN/90％水)評價的。在各實施例及本申請全文中，下列縮寫具有下述意義。
Ac＝乙醯基Bn或Bzl＝苄基Boc＝叔丁氧羰基BOP-Cl＝雙(2-氧代-3-噁唑烷基)次膦醯氯Cbz＝苄氧羰基CP＝化合物DiBAL＝氫化二異丁基鋁EDC＝乙基二甲氨基丙基碳化二亞胺EDTA＝乙二胺四乙酸
HOBT＝羥基苯並三唑i-Pr＝異丙基NMM＝N-甲基嗎啉Nip＝3-哌啶甲醯基(除非另外指出，在3位是外消旋的)PTSA＝對甲苯磺酸RT＝室溫TFA＝三氟乙酸實施例1 Nα-Boc-D-Lys-S-(+)-Nip-β-Ala-OH(CP#14)在5C下向Nα-Boc-D-Lys(Cbz)-OH(2.9g，7.74mmol)和CH2Cl2(80ml)的混合物中加入BOP-Cl(1.96g，7.7mmol)和NMM(0.83ml，7.7mmol)。將該混合物攪拌3 0分鐘，用S-(+)-3-哌啶甲酸甲酯鹽酸鹽(1.39g，7.7mmol)和NMM(0.83ml)處理，在5℃攪拌2小時，並用飽和NH4Cl(50ml)稀釋。將有機層與水層分離，用MgSO4乾燥有機層，並蒸發得到玻璃狀固體。該固體經快速色譜法(4％EtOH/CH2Cl2)純化，得到白色泡沫狀Nα-Boc-D-Lys(Cbz)-S-(+)-Nip-Ome1H NMR(CDCl3)δ7.30(m，5H)，5.50(m，1H)，5.09(s.2 H)，4.61(m，1H)，3.92(m，1H)，3.66(s，3H)，3.20(m，4H)，2.79(m，1H)，2.51(m，1H)，2.12(m，1H)，1.50-1.80(m，10H)，1.39(s，9H)；MS m/e506(MH+).
在室溫下於3分鐘時間內向Nα-Boc-D-Lys(Cbz)-S-(+)-Nip-Ome(3.52g，7.0mmol)的THF(25ml)溶液中滴加氫氧化鋰水溶液(0.19g溶於15ml水中)。將該溶液攪拌6小時並蒸發得到白色泡沫體。使該泡沫體在CH2Cl2(80ml)中於室溫下成漿，並衣次用H-β-Ala-OBn·PTSA(2.43g，7.0Hol)、HOBT(5mg)、EDC·HCl(1.98g，10.4mmol)和NMM(0.76ml，7.0mmol)處理，將該混合物攪拌13小時，用飽和NH4Cl(50ml)稀釋，並分層。有機層用MgSO4乾燥，並蒸發得到白色泡沫體。該泡沫體用快速色譜法(3-4％ EtOH/CH2Cl2)純化，得到Nα-Boc-D-Lys(Cbz)-S-(+)-Nip-β-Ala-OBn，為白色泡沫體1H NMR(CDCl3)δ7.35(m，10H)，6.29(m，1H)，5.45(m，1H)，5.12(s，2H)，5.05(s，2H)，5.00(m，1H)，4.55(m，1H)，4.32(m，1H)，3.48(m，2H)，3.19(m，4H)，2.53(m，3H)，2.21(m，1H)，1.84(m，1H)，1.48-1.72(m，9H)，1.42(s，9H)；MS m/e 653(MH+).
在Parr瓶中於氮氣氛下向Nα-Boc-D-Lys(Cbz)-S-(+)-Nip-β-Ala-OBn(0.80g，1.22mmol)的THF(15ml)溶液中加入AcOH(5ml)、水(10ml)和Pd/C(10％，0.09g)。將該混合物在50psi/RT下氫化21小時，用硅藻土過濾，並蒸發至約5ml。該溶液用Et2O(60ml)處理，得到白色ppt，將其過濾並凍幹得到無色絮片體14mp52-60C；1H NMR(DMSO-d6)δ7.85(m，1H)，6.83(d，J＝7，1H)，4.34(d，J＝12，1H)，4.22(m，1H)，3.60(m，2H)，3.41(m，2H)，2.98(t，J＝11，1H)，2.88(m，1H)，2.69(m，2H)，2.35(m，2H)，2.12(m，1H)，2.03(m，1H)，1.70(m，2H)，1.4-1.6(m，8H)，1.35 and 1.38(pr.s，8.51，9H)，1.16(m，2H)；IR(KBr)3450-2860，1709，1641cm-1；MS m/e 429(MH+)；[α]25D-15.20°(c 0.63，MeOH)。元素分析計算值C20H36N4O6·C2H4O2(488.6)C，54.08；H，8.25；N，11.47.實測值C，54.64；H，8.26；N，10.79.實施例2 Nα-Boc-L-Lys(Cbz)-Nip-β-Ala-OBn(CP#1)將按實施例1所述方法以Nα-Boc-L-Lys(Cbz)-OH和外消旋3-哌啶甲酸甲酯為原料製得的化合物1分離成玻璃狀物1HNMR(CDCl3)δ7.29(m，10H)，6.51(m，1H)，5.39(m，1H)，5.11(s，2H)，5.06(s，2H)，4.94(m，1H)，4.54(m，2H)，4.18(m，1H)，4.02(d，J＝10，1H)，3.61(m，1H)，3.48)m，2H)，3.17(m，4H)，2.54(m，3H)，2.20(m，1H)，1.83(m，1H)，1.67(m，2H)，1.51(m，4H)，1.39(s，9H)；MS m/e 653(MH+)；元素分析計算值C35H48N4O8·1.5H2O(679.8)C，61.84；H，7.56；N，8.24.實測值C，62.00；H，7.25；N，8.23.實施例3Nα-Boc-L-Lys-Nip-β-Ala-OH(CP#2)將按實施例1所述方法經氫解化合物1而製得的化合物2分離成白色泡沫體1H NMR(DMSO-d6)δ 8.00(m，1H)，7.86(m，1H)，4.29(m，2H)，3.82(m，1H)，3.11(m，3H)，2.70(m，2H)，2.53(m，1H)，2.31(m，2H)，2.17(m，2H)，1.4-1.9(m，10H)，1.34and1.36(pr.s，11，9H)，1.23(m，2H)；MSm/e 429(MH+)；[α]25D+0.85°(c0.82，MeOH).元素分析計算值C20H36N4O6·1.5H2O(518.6)C，53.27；H，8.16；N，10.80.實測值C，53.61；H，8.18；N，10.47.實施例4Nα-Boc-D-Lys-Nip-β-Ala-OH(CP#3)將按實施例1所述方法以外消旋3-哌啶甲酸甲酯和Nα-Boc-D-Lys(Cbz)-OH為原料製得的Nα-Boc-D-Lys(Cbz)-Nip-3-Ala-OBn分離成白色泡沫體1H NMR(CDCl3)δ7.32(m，10H)，6.59(m，1H)，5.45(m，1H)，5.12(s，2H)，5.07(s，2H)，4.94(m，1H)，4.56(m，1H)，4.12(m，1H)，3.51(m，2H)，3.17(m，3H)，2.57(m，2H)，2.21(m，1H)，1.89(m，1H)，1.45-1.79(m，11H)，1.41(s，9H)；MS m/e653(MH+).
將按實施例1所述方法經氫解Nα-Boc-D-Lys(Cbz)-Nip-β-Ala-OBn製得的化合物3分離成無色絮片體mp 48-54℃.1H NMR(DMSO-d6)δ7.96(m，1H)，6.82(m，1H)，4.30(m，2H)，3.81(m，1H)，3.12(m，4H)，2.69(m，2H)，2.56(m，1H)，2.33(m，2H)，2.14(m，2H)，1.80(m，2H)，1.4-1.7(m，9H)，1.32and1.34(pr.s，11，9H)，1.22(m；2H)；1R(KBr)3580-2770，1711，1642 cm-1；MS m/e 429(MH+)；[α]25D-7.78°(c1.71，MeOH).元素分析算值C20H36N4O6·2C2H4O2·0.5H2O(557.6)C，51.69；H，8.13；N，10.05.實測值C，51.46；H，8.11；N，10.10.實施例5Nα-Boc-D-Lys-Nip-L-Asp-OMe(CP#18)將按實施例1所述方法由H-L-Asp(OBn)-OMe和Nα-Boc-D-Lys(Cbz)-Nip-OH製得的Nα-Boc-D-Lys(Cbz)-Nip-L-Asp(OBn)-OMe分離成玻璃狀物1H NMR(CDCl3)δ7.36(m，10H)，6.84(m，1H)，5.40(m，1H)，5.14(s，2H)，5.09(s，2H)，4.88(m，2H)，4.54(m，1H)，4.30(m，1H)，3.68(s，3H)3.19(m，3H)3.03(m，1H)，2.89(m，1H)，2.29(m，1H)，1.43-2.06(m，12H)，1.40(s，9H)；MS m/e 711(MH+).
將按實施例1所述方法經氫解Nα-Boc-D-Lys(Cbz)-Nip-L-Asp(OBn)-OMe製得的化合物18分離成白色泡沫體1H NMR(DMSO-d6)δ 8.33(m，1H)，6.77(d，J＝7，1H)，4.32(m，3H)，3.82)m，1H)，3.59(s，3H)，2.96(m，2H)，2.73(m，3H)，2.46(m，2H)，2.34(m，1H)，1.79(m，3H)，1.4-1.7(m，8H)，1.34 and 1.37(pr.s，1∶1，9H)，1.27(m，2H)；MSm/e 487(MH+)；[α]25D-3.57°(c0.56，MeOH).元素分析計算值C22H38N4O8·C2H4O2·H2O(564.6)C，51.05；H，7.85；N，9.92.實測值C，50.89；H，7.88；N，9.74.實施例6H-L-Lys-Nip-β-Ala-OH(CP#4)在室溫下向化合物2(0.30g，0.70mmol)的甲醇(10ml)和水(10ml)溶液中加入HCl(0.50ml，濃鹽酸)。將該溶液攪拌1小時，並蒸發至約2ml由狀物。該油狀物用MeCN(20ml)處理，過濾，用Et2O(3×20ml)洗滌，並乾燥得到白色粉末4mp65-75C；1H NMR(DMSO-d6)δ8.23(m，3H)，8.06(m，3H)，4.33(m，2H)，3.73(m，4H)，3.25(m，2H)，3.01(m，1H)，2.72(m，2H)，2.44(m，1H)，2.34(m，2H)，1.5-1.8(m，6H)，1.35(m，4H)；MS m/e 329(MH+)；元素分析計算值C15H28N4O4·2HCl·2H2O(437.4)C，41.19；H，7.84；N，12.81.實測值C，40.97；H，7.75；N，12.44.實施例7N-(Nε-氨基己醯基)-Nip-β-Ala-OH(CP#5)將按實施例1所述方法以外消旋3-哌啶甲酸甲酯和Nε-Boc-氨基己酸N-羥丁二酸酯為原料製得的N-(Nε-Boc-氨基己醯基)-Nip-β-Ala-OBn分離成油狀固體1H NMR(CDCl3)..34(m，5H)，6.51(m，1H)，5.12(s，2H)，4.60(m，1H)，4.39(m，1H)，3.90(m，1H)，3.71(t，1H)，3.52(m，3H)，3.19(m，4H)，2.59(m，2H)，2.30(m，2H)，1.85(m，3H)，1.63(m，2H)，1.51(m，2H)，1.42(s，9H)，1.34(m，2H)；MSm/e 504(MH+).
將按實施例1所述方法經氫解然後酸解N-(Nε-Boc-氨基己醯基)-Nip-β-Ala-OBn製得的化合物5分離成玻璃狀物1H NMR(DMSO-d6)δ8.18(t，J＝5，1H)，8.04(br.s，3H)，4.28(m，2H)，3.78(m，2H)，3.20(m，3H)，2.99(t，J＝12，1H)，2.71(d，J＝6，2H)，2.39(m，2H)，2.31(m，2H)，2.16(m，1H)，1.79(m，1H)，1.61(m，4H)，1.42(t，J＝6，2H)，1.28(m，2H)，1.19(m，1H)；MS m/e 314(MH+)；元素分析計算值C15H27N3O4·2HCl(386.3)C，46.04；H，7.57；N，10.88.實測值C，45.91；H，7.63；N，11.17.實施例8N-[3-(4-哌啶丙醯基)]-Nip-β-Ala-OH(CP#17)將按實施例1所述方法由3-(4-吡啶)丙烯酸和外消旋3-哌啶甲酸甲酯製得的N-[3-(4-吡啶丙烯醯基)]-Nip-β-Ala-OBn分離成玻璃狀物1H NMR(CDCl3)δ8.61(d，J＝4Hz，2H)，7.52(d，J＝15Hz，1H)，7.35(m，7H)7.03(d，J＝15Hz，1H)，6.58(m，1H)，5.12(s，2H)，4.40(m，1H)，3.89(m，1H)，3.51(m，2H)，3.33(m，2H)，2.60(t，J＝6Hz，2H)，2.31(m，1H)，1.97(m，2H)，1.74(m，1H)，1.56(m，1H)；MS m/e 422(MH+).
在氮氣氛下向N-[3-(4-吡啶丙烯醯基)]-Nip-β-Ala-OBn(0.56g，1.33mmol)的乙醇(20ml)和水(10ml)溶液中加入HCl(0.66ml，4.0M二噁烷溶液)和氧化鉑(IV)(0.060g)。將該混合物在50psi/RT條件下氫化22小時，用硅藻土過濾，並蒸發至約5ml。該溶液經乙腈(30ml)處理，過濾，用Et2O(3×20ml)洗滌，乾燥，得到淺黃色泡沫體171H NMR(DMSO-d6)δ9.02(br.s.2H)，8.03(m，1H)，7.46(m，1H)，4.28(t，J＝7，1H)，4.11(m，1H)，3.79(m，1H)，3.44(t，J＝7，1H)，3.19(m，3H)，3.06(t，J＝12，1H)，2.75(d，J＝11，1H)，2.53(m，1 H)，2.32(m，4 H)，2.12(m，1H)，1.77(m，2H)，1.4-1.7(m，7H)，1.27(m，2H)，1.18(t，J＝6，1H)；MSm/e 340(MH+)元素分析計算值C17H29N3O4·2HCl(412.4)，C，49.52；H，7.58；N，10.19.實測值C，49.15；H，7.02；N，10.48.精確質子化質量計算值C17H29N3O4340.2236amu。實測值340.2245amu。實施例9Nα-Ac-L-Lys-Nip-Gly-OH(CP#6)將由Nα-Ac-L-Lys(Boc)-OH和外消旋3-哌啶甲酸甲酯製得的Nα-Ac-L-Lys(Boc)-Nip-Gly-OBn(參見14)分離成玻璃狀物1H NMR(CDCl3)δ7.35(m，5H)，6.97(m，1H)，6.38(m，1H)，5.14(s，2H)，4.70(m，1H)，4.46(m，1H)，4.06(dd，J＝5，16Hz，2H)，3.71(m，1H)，3.10(m，2H)，1.99(s，3H)，1.91(m，2H)，1.64(m，1H)，1.41-1.60(m，1H)，1.39(s，9H)；MS m/e 547(MH+).
將按實施例1所述方法經氫解Nα-Ac-L-Lys(Boc)-Nip-Gly-OBn、然後經TFA介導除去Boc(其方法參見M.Bodanszky ThePractice of Peptide Synthesis，Springer-VerlagNew York，1984)製得的化合物6分離成褐色粉末mp40-55℃；1H NMR(DMSO-d6)δ8.24(t，J＝6，1H)，8.03(d，J＝8，1H)，7.75(br.s，3H)，4.24(m，1H)，3.72(t，J＝6，2H)，3.61(m，2H)，2.72(m，2H)，1.83(s，3H)，1.78(m，2H)，1.63(m，2H)，1.4-1.6(m，8H)，1.28(m，4H)；MS m/e357(MH+)；元素分析計算值C16H28N4O5·3C2HF3O2(698.5)C，37.83；H，4.47；N，8.02.實測值C，37.91；H，4.89；N，8.47.實施例10Nα-Ac-L-Lys-Nip-β-Ala-OH(CP#7)將按實施例1所述方法由Nα-Ac-L-Lys(Boc)-OH和外消旋3-哌啶甲酸甲酯製得的Nα-Ac-L-Lys(Boc)-Nip-β-Ala-OBn分離成白色泡沫體1H NMR(CDCl3)δ7.34(m，5H)，6.53(m，2H)，5.12(s，2H)，4.58(m，1H)，4.10(m，1H)，3.72(m，1H)，3.54(m，2H)，311(m，3H)，2.59(m，2H)，2.24(m，1H)，2.01(s，3H)，1.88(m，1H)，1.73(m，2H)，1.52(m，8H)，1.40(s，9H)，1.31(m，1H)；MS m/e 561(MH+).
將按實施例1所述方法經氫解Nα-Ac-L-Lys(Boc)-Nip-β-Ala-OBn、然後按實施例6所述方法進行酸解製得的化合物7分離成白色泡沫體mp 53-67℃；1H NMR(DMSO-d6)δ8.13(m，1H)，8.00(m，1H)，7.91(d.J＝15，3H)，4.64(m，1H)，4.36(m，1H)，3.87(m，1H)，3.66(m，2H)，3.23(m，3H)，2.99(m，1H)，2.68(m，2H)，2.59(m，1H)，2.38(m，2H)，2.11(m，1H)，1.80(s，3H)，1.63(m，1H)，1.4-1.6(m，5H)，1.24(m，3H)；MS m/e 371(MH+)元素分析計算值C17H30N4O5·2HCl·2H2O(479.4)C，42.59；H，7.57；N，11.69.實測值C，43.83；H，7.79；N，10.91.實旋例11Nα-Boc-L-Arg-Nip-β-Ala-OH(CP#8)將按實施例1所述方法由Nα-Boc-L-Arg(Cbz2)-OSu和外消旋3-哌啶甲酸甲酯製得的Nα-Boc-L-Arg(Cbz)-Nip-β-Ala-OBn分離成玻璃狀物1H NMR(CDCl3)δ7.33(m，10H)，6.69(m，1H)，5.70(m，1H)，5.13(s，2H)，5.03(s，2H)，4.59(m，1H)，4.29(m，1H)，3.52(m，2H)，3.28(m，1H)，3.09(m，3H)，2.60(m，3H)，2.18(m，1H)，1.49-1.90(m，11H)，1.42(s，9H)；MS m/e 681(MH+).
將按實施例1所述方法經氫解Nα-Boc-L-Arg(Cbz)-Nip-β-Ala-OBn製得的化合物8分離成白色泡沫體mp 47-55℃；1H NMR(DMSO-d6)δ9.53(m，1H)，7.85(m，2H)，6.96(m，1H)，4.32(m，2H)，3.84(m，1H)，3.38(m，2H)，3.03(m，4H)，2，20(m，3H)，1.74(m，2H)，1.4-1.7(m，8H)，1.35(s，9H)，1.24(m，2H)；MS m/e457(MH+)；元素分析計算值C20H36N6O6·1.5C2H4O2(546.6)C，50.54；H，7.74；N，15.37.實測值C，50.24；H，7.96；N，15.26.實施例1 2Nα-Boc-L-Lys-Nip-γ-氨基丁酸(CP#9)將由Nα-Boc-L-Lys(Cbz)-OH和外消旋3-哌啶甲酸甲酯製得的Nα-Boc-L-Lys(Cbz)-Nip-γ-氨基丁酸苄酯(參見1-1，1-2)分離成玻璃狀物1H NMR(CDCl3)δ7.33(m，10H)，6.48(m，1H)，6.16(m，1H)，5.40(m，1H)，5.11(s，2H)，5.08(s，2H)，4.89(m，1H)，4.58(m，1H)，4.07(m，1H)，3.22(m，5H)，2.52(m，1H)，2.40(m，2H)，1.50-2.30(m，12H)，1.42(s，9H)，1.33(m，1H)；MS m/e 667(MH+).
將按實施例1所述方法經氫解Nα-Boc-L-Lys(Cbz)-Nip-γ氨基丁酸苄酯製得的化合物9分離成白色泡沫體mp65-71C；1H NMR(DMSO-d6)δ8.25(m，1H)，6.87(m，1H)，4.31(m，3H)，3.74(m，2H)，3.15(m，2H)，2.98(m，3H)，2.69(m，2H)，2.10(m，3H)，1.76(m，3H)，1.4-1.7(m，9H)，1.31(s，9H)，1.21(m，2H)；MS m/e 443(MH+)；元素分析計算值C21H38N4O6·2C2H4O2(562.7)C，53.37；H，8.24；N，9.96.實測值；C，53.94；H，8.17；N，9.70.實施例13H-D-Lys-Nip-β-Ala-OH(CP#10)將按實施例6所述方法經酸解3製得的化合物10分離成米色粉末mp108-128C；1H NMR(DMSO-d6)δ8.28(m，3H)，8.05(m，3H)，4.31(m，2H)，3.84(m，2H)，3.25(m，2H)，3.09(m，2H)，2.72(m，3H)，2.37(m，3H)，1.80(m，1H)，1.5-1.7(m，6H)，1.33(m，4H)；MS m/e329(MH+)；元素分析計算值C15H28N4O4·2HCl·C2H4O2(461.4)C，44.26；H，7.43；N，12.14.實測值C，43.98；H，7.27；N，12.29.實施例14Nα-Boc-D-Lys-Nip-γ-氨基丁酸(CP#11)將接實施例1所述方法由Nα-Boc-D-Lys(Cbz)-OH和外消旋3-哌啶甲酸甲酯製備的Nα-Boc-D-Lys(Cbz)-Nip-γ-氨基丁酸苄酯分離成玻璃狀物1H NMR(CDCl3)δ7.31(m，10H)，6.51(m，1H)，6.15(m，1H)，5.48(m，1H)，5.10(s，1H)，5.06(s，2H)，4.90(m，1H)，4.55(m，1H)，4.10(m，1H)，3.59(m，1H)，3.23(m，5H)，2.39(m，2H)，2.23(m，1H)，1.84(m，2H)，1.45-1.80(m，10H)，1.38(s，9H)，1.32(m，1H)；MS m/e667(MH+).
將按實施例1所述方法經氫解Nα-Boc-D-Lys(Cbz)-Nip-γ-氨基丁酸苄酯製得的化合物11分離成褐色粉末mp50-57℃；1H NMR(DMSO-d6)δ7.97(m，1H)，6.91(m，1H)，4.32(m，1H)，4.22(m，1H)，3.82(m，1H)，3.02(m，3H)，2.71(m，2H)，2.52(m，1H)，2.29(m，1H)，2.17(m，2H)，1.84(m，5H)，1.4-1.7(m，9H)，1.33(s，9H)，1.19(m，2H)；MS m/e 443(MH+)；元素分析計算值C21H38N4O6·C2H4O2·0.5H2O(571.7)C，52.53；H，8.29；N，9.80.實測值C，52.91；H，8.21；N，9.39.實施例15NαBoc-D-Lys-Nip-Gly-OH(CP#12)將按實施例1所述方法由Nα-Boc-D-Lys(Cbz)-OH和外消旋3-哌啶甲酸甲酯製得的Nα-Boc-D-Lys(Cbz)-Nip-Gly-OBn分離成玻璃狀物1H NMR(CDCl3)δ7.39(m，10H)，6.87(m，1H)，5.42(m，1H)，5.19(s，2H)，5.13(s，2H)，4.93(m，1H)，4.60(m，1H)，4.20(m，1H)，4.09(m，1H)，3.40-4.00(m，3H)，3.21(m，2H)，2.61(m，1H)，2.43(m，1H)，1.45-2.20(m，10H)，1.39(s，9H)；MS m/e 639(MH+).
將按實施例1所述方法經氫解Nα-Boc-D-Lys(Cbz)-Nip-Gly-OBn製得的化合物12分離成白色絮片體mp 66-80℃；1H NMR(DMSO-d6)δ7.82(m，1H)，6.81(d，J＝7，1H)，4.34(m，2H)，4.09(m，1H)，3.77(m，1H)，3.48(m，1H)，3.16(m，2H)，2.70(m，3H)，2.44(m，2H)，2.28(m，1H)，1.78(m，2H)，1.4-1.7(m，8H)，1.32和1.35(pr.s，11，9H)，1.23(m，2H)；MS m/e415(MH+)；元素分析計算值C19H34N4O6·2C2H4O2(534.6)C，51.67；H，7.92；N，10.48.實測值C，52.06；H，8.33；N，10.19.實施例16Nα-Ac-D-Lys-Nip-β-Ala-OH(CP#13)將按實施例1所述方法由Nα-Ac-D-Lys(Cbz)-OH和外消旋3-哌啶甲酸甲酯製得的Nα-Ac-D-Lys(Cbz)-Nip-β-Ala-OBn分離成玻璃狀物1H NMR(CDCl3)δ7.32(m，10H)，6.54(m，1H)，6.36(m，1H)，5.10(s，2H)，5.02(s，2H)，4.89(m，2H)，4.48(m，1H)，4.04(m，1H)，3.69(m，1H)，3.52(m，2H)，3.17(m，3H)，2.57(m，2H)，2.20(m，1H)，1.98(s，3H)，1.25-1.90(m，10H)；MS m/e595(MH+).
將按實施例1所述方法經氫解Nα-Ac-D-Lys(Cbz)-Nip-β-Ala-OBn製得的化合物13分離成玻璃狀物mp 46-59℃；1H NMR(DMSO-d6)δ8.11(m，3H)，4.70(m，1H)，4.33(m，1H)，3.74(m，1H)，3.38(m，1H)，3.19(m，4H)，3.00(m，1H)，2.68(m，2H)，2.21(m，4H)，1.82(s，3H)，1.76(m，2H)，1.4-1.7(m，7H)，1.24(m，2H)；MS m/e371(MH+)；元素分析計算值C17H30N4O5·2.5C2H4O2(520.6)C，50.76；H，7.74；N，10.76.實測值C，51.12；H，8.04；N，10.75。實施例17Nα-Boc-L-Lys(i-Pr)-Nip-β-Ala-OH(CP#15)將按實施例1所述方法由Nα-Boc-L-Lys(i-Pr)(Cbz)-OH和外消旋3-哌啶甲酸甲酯製得的Nα-Boc-L-Lys(i-Pr)(Cbz)-Nip-β-Ala-OBn分離成玻璃狀物1H NMR(CDCl3)δ7.33(m，10H)，6.58(m，1H)，5.10(s，2H)，5.08(s，2H)，4.55(m，1H)，4.21(m，1H)，3.73(m，1H)，3.50(m，2H)，3.17(m，3H)，2.55(m，2H)，2.18(m，1H)，1.50-2，00(m，13H)，1.40(s，9H)，1.13(d，J＝8Hz，6H)；MS m/e695(MH+).
將按實施例1所述方法經氫解Nα-Boc-L-Lys(i-Pr)(Cbz)-Nip-β-Ala-OBn製得的化合物15分離成白色絮片體mp90-123℃；1HNMR(DMSO-d6)δ7.93(m，1H)，6.81(d，J＝7，1H)，4.36(m，1H)，4.24(m，1H)，3.60(m，1H)，3.37(m，1H)，3.10(m，1H)，2.91(m，3H)，2.62(m，3H)，2.39(m，2H)，2.14(m，1H)，2.05(m，1H)，1.4-1.8(m，9H)，1.34 and 1.37(pr.s，11，9H)，1.26(m，3H)，1.13(d，J＝5，6H)；1R(KBr)3500-2830，1704，1638cm-1；MS m/e471(MH+)；元素分析計算值C23H42N4O6·2C2H4O2(590.7)C，54.90；H，8.53；N，9.48.實測值C，54.67；H，8.65；N，9.79.實施例18Nα-Boc-D-Lys-R-(-)-Nip-β-Ala-OH(CP#16)將按實施例1所述方法由Nα-Boc-D-Lys(Cbz)-OH和R-(-)-3-哌啶甲酸甲酯製得的化合物16分離成無色絮片體mp42-51℃；1H NMR(DMSO-d6)δ7.95(m，1H)，6.82(d，J＝7，1H).4.33(m，1H)，4.19(m，1H)，3.79(m，1H)，3.25(m，1H)，3.04(t，J＝10，2H)，2.69(m，2H)，2.34(m，1H)，2.21(m，1H)，2.14(m，2H)，1.78(m，2H)，1.71(m，2H)，1.4-1.6(m，9H)，1.34和1.38(pr.s，18，9 H)，1.20(m，2H)；MSm/e 429(MH+)。元素分析計算值C20H36N4O4·2.5C2H4O2(578.7)C，51.89；H，8.01；N，9.68.實測值C，52.05；H，7.98；N，9.58.實施例19N-(Nε-氨基己醯基)-3-哌啶甲基氨基丙酸(CP#19)向N-(Nε-Boc-氨基己醯基)-3-哌啶甲酸(3.1g，9.0mmol)和THF(50ml)的溶液中加入1，1-羰基二咪唑(1.45g，9.0mmol)。將該溶液攪拌1小時，冷卻至-10℃，用DiBAL(36.0ml，1.0M的甲苯溶液)逐滴處理20分鐘，再攪拌2小時。該溶液用檸檬酸水溶液(5.0g溶於40ml水中)處理，用CHCl3(200ml)稀釋，分離所得各層。水層用CHCl3(100ml)萃取。合併的有機層經乾燥、蒸發並進行快速色譜法(4％EtOH/CH2Cl2)純化，得到N-(Nε-Boc-氨基己醯基)哌啶-3-甲醛，為玻璃狀物1H NMR(CDCl3)δ9.65(d，J＝8Hz，1H)，4.58(m，1H)，4.10(m，1H)，3.65(m，1H)，3.45(m，1H)，3.22(m，1H)，3.14(m，2H)，2.46(m，2H)，2.33(t，J＝7Hz，1H)，2.09(m，1H)，1.5-1.8(m，7H)，1.39(s，9H)，1.33(m，2H)；MS m/e327(MH+).
在室溫下，向N-(Nε-Boc-氨基己醯基)哌啶-3-甲醛(0.69g，2.12mmol)的甲醇(10ml)溶液中加入H-β-Ala-OBn.PTSA(0.74g，2.12mmol)和NaCNBH3(0.13g，2.12mmol)。將該混合物攪拌2.5小時，並蒸發得到白色固體。將該固體分配於飽和NaHCO3(10ml)和CH2Cl2(50ml)中，並分離各層。水層用CH2Cl2(2×50ml)萃取，合併的有機層經乾燥、蒸發並進行快速色譜法(0.5％NH4OH/4～10％EtOH/CH2Cl2)純化，得到N-(Nε-Boc-氨基己醯基)-3-哌啶甲基氨基丙酸苄酯，為玻璃狀物1H NMR(CDCl3)δ7.33(m，5H)，5.13(s，2H)，4.61(m，1H)，4.28(m，1H)，3.70(m，1H)，3.11(m，3H)，2.85(m，3H)，2.5(m，4H)，2.31(t，J＝7Hz，2H)，1.5-1.9(m，8H)，1.42(s，9H)，1.29(m，3H)，3.89(m，1H)；MS m/e490(MH+).
在室溫下，向N-(Nε-Boc-氨基己醯基)-3-哌啶甲基氨基丙酸苄酯(0.28g，0.57mmol)和THF(10ml)的溶液中加入HCl水溶液(3.4ml，1.0N)。將該混合物攪拌22小時，蒸發得到玻璃狀固體，用Et2O(3×25ml)研製，乾燥，得到白色粉末。將該粉末溶於THF(5ml)和水(10ml)中，將其在氮氣氛下轉移至Parr瓶中，並用Pd/C(0.04g，10％)處理。將該混合物在50psi/RT條件下氫化20小時，用硅藻土過濾，並蒸發至約5ml。該溶液用MeCN(25ml)處理，過濾，用Et2O(2×25ml)洗滌，乾燥，得到無色玻璃狀物19(HPLC純度＞95％)mp65-7℃；1H NMR(DMSO-d6)δ9.31(m，2H)，8.12(br.s，3H)，4.18(m，2H)，3.70(m，1H)，3.04(m，2H)，2.67(m，5H)，2.51(m，1H)，2.35(m，3H)，1.87(m，2H)，1.58(m，4H)，1.42(m，2H)，1.30(m，4H)；MS m/e300(MH+)。精確質子化質量計算值C15H29N3O3·2HCl(372.3)300.2287 amu.實測值300.230權利要求
1.通式(I)所代表的化合物或其對映體或可藥用鹽 其中X1和X2可相同或不同，並且選自H2或O；其中Y選自(CH2)m、CH(NHCOR3)(CH2)m或CH((NH2)CH2)m中的任何一個基團；其中A選自下列基團中的任何一個基團NHR1、C(NH)NH2或環中含有氮的環烷基環，該環選自哌啶-2-基、哌啶-3-基、哌啶-4-基、吡咯烷-2-基和吡咯烷-3-基中的任何一個基團；其中Z選自(CH2)n或CH(CO2R4)(CH2)n中的任何一個基團；其中R1選自H、烷基或CH(NH)NH2中的任何一個基團；其中R2選自H或烷基中的任何一個基團；其中R3選自烷氧基或烷基中的任何一個基團其中R4為烷基或芳烷基；其中R6為H、烷基或芳烷基；其中m為整數0、1、2或3；其中n為整數0、1或2。
2.權利要求1所述的化合物，其中Z為(CH2)2。
3.權利要求1所述的化合物，其中R1為H。
4.權利要求1所述的化合物，其中R2為H。
5.權利要求1所述的化合物，其中R3為叔丁氧基。
6.權利要求1所述的化合物，其中R4為甲基。
7.權利要求1所述的化合物，其中Z為CH(CO2R4)(CH2)。
8.權利要求1所述的化合物，所述化合物選自下列化合物中的任何一個Nα-Boc-L-Lys(Cbz)-Nip-β-Ala-OBn(CP#1)；Nα-Boc-L-Lys-Nip-β-Ala-OH(CP#2)；Nα-Boc-D-Lys-Nip-β-Ala-OH(CP#3)；H-L-Lys-Nip-β-Ala-OH(CP#4)；N-(Nε-氨基己醯基)-Nip-β-Ala-OH(CP#5)Nα-Ac-L-Lys-Nip-Gly-OH(CP#6)；Nα-Ac-L-Lys-Nip-β-Ala-OH(CP#)；Nα-Boc-L-Arg-Nip-β-Ala-OH(CP#8)；Nα-Boc-L-Lys-Nip-γ-氨基丁酸(CP#)H-D-Lys-Nip-β-Ala-OH(CP#10)；Nα-Boc-D-Lys-Nip-γ-氨基丁酸(CP#11)Nα-Boc-D-Lys-Nip-Gly-OH(CP#12)；Nα-Ac-D-Lys-Nip-β-Ala-OH(CP#13)；Nα-Boc-D-Lys-S-(+)-Nip-β-Ala-OH(CP#14)；Nα-Boc-L-Lys(i-Pr)-Nip-β-Ala-OH(CP#15)；Nα-Boc-D-Lys-R-(-)-Nip-β-Ala-OH(CP#16)；N-[3-(4-哌啶丙醯基)]-Nip-β-Ala-OH(CP#17)Nα-Boc-D-Lys-Nip-L-Asp-OMe(CP#18)；或N-(Nε-氨基己醯基)-3-哌啶甲基氨基丙酸(CP#19)。
全文摘要
公開了式(I)的3-哌啶甲酸衍生的化合物，該化合物可用於治療血小板介導的血栓形成疾病。
文檔編號A61P43/00GK1128022SQ95190367
公開日1996年7月31日 申請日期1995年3月14日 優先權日1994年3月16日
發明者M·P·比弗斯, P·安德雷-戈登, W·赫斯特拉 申請人:鄰位藥品公司