一種殼聚糖磺胺類衍生物及其製備方法
2023-10-21 06:51:52 1
專利名稱：一種殼聚糖磺胺類衍生物及其製備方法
技術領域：
本發明涉及海洋化工工程技術領域，具體的是一種殼聚糖及其C-6位硫酸酯的磺胺類衍生物及其製備方法。
背景技術：
獸藥產業是一種高新技術產業，開發新獸藥費用高、風險大、時間長，有時要篩選幾萬個衍生物才能得到一個上市的產品。根據美國製藥商協會(PMA)統計，從新藥臨床前試驗到FDA批准平均每個品種要花12年時間。開發新化學實體藥(NCE)所用時間已經從20世紀70年代初的7.7年增加到20世紀90年代初的12.8年；從費用上看，過去開發成功一種新藥只需數千萬美元，而目前的研究開發成本費用一般在2.5億到3.5億美元之間。
對天然產物進行深入的化學與生理活性的研究，對於發現臨床上有開發前景的結構新類型作為先導化合物有極大的機會。發現具有開發前景的結構新類型作為先導化合物，加以化學修飾並進行構效關係的研究，建立起作用機理，從而設計出高活性的化合物直至開發出新獸藥。如蒿琥酯、蒿甲醚、雙氫青蒿素就是從青蒿素的結構出發而合成篩選出來的抗瘧效價更高、耐受性更好的化合物。隨著以化學合成為基礎的新獸藥開發周期太長，成功率太低、難度增大，世界各製藥公司開始轉向天然產物，期望在天然產物中提取合成新的藥物品種。事實表明，開發出的天然藥物不僅療效更好，毒副作用更小，而且其開發費用也比純化學合成品少得多。
殼聚糖存在於蝦、蟹等甲殼動物的甲殼中，分布極其廣泛，是世界上僅次於纖維素的第二大類天然高分子化合物。殼聚糖具有良好的組織相容性，且無毒、可生物降解，在醫藥領域具有重要的應用價值。目前，已有報導殼聚糖應用於獸藥中作為添加劑，可以增強機體的免疫機能、提高養殖動物的抗病能力，但效果均不好。
發明內容
本發明的目的就是提供一種水溶性好、抑菌活性高的殼聚糖及其硫酸酯的磺胺類衍生物和製備方法。
為實現上述目的，本發明所採取技術方案如下本發明提供了一種製備式(1)化合物的方法。
其中R為SO3-或 n＝18-1243。
將原料殼聚糖及殼聚糖硫酸酯在二甲基亞碸或甲醯胺溶劑中與對-乙醯氨基苯磺醯氯進行反應，反應溫度為50-75℃，反應時間為2-5小時；通過有機溶劑將反應產物沉澱，沉澱物過濾並將其洗滌、再通過溶劑將其溶解，而後透析將得到的反應物冷凍乾燥，即製得殼聚糖磺胺類衍生物，所述原料殼聚糖及其硫酸酯與對-乙醯氨基苯磺醯氯的摩爾比為1∶1-3。
本發明製備方法中所述原料為分子量在0.4-20萬之間，脫乙醯度為80-96％的殼聚糖或分子量在0.3-20萬之間，硫酸根含量為9.55-12.54％的殼聚糖硫酸酯；所述用於沉澱和洗滌的有機溶劑選自丙酮或無水乙醇；所述溶解的溶劑可為蒸餾水或弱酸。
本發明中，對-乙醯氨基苯磺醯氯主要是與C2位的氨基(-NH2)和C6位羥基(-OH)反應。其中殼聚糖硫酸酯磺胺衍生物的含硫量為9.55％-12.54％(重量百分比)。殼聚糖及其硫酸酯的磺胺類衍生物中磺胺基團的取代度為35.6-59.8％。
按本發明製備方法得到的殼聚糖磺胺衍生物為橙色粉末；殼聚糖硫酸酯磺胺衍生物為棕色粉末。
原理殼聚糖結構中含有活潑的-OH、-NH2，在N或O上可引入其它活性基團，通過殼聚糖及其硫酸酯與對-乙醯氨基苯磺醯氯反應，對-乙醯氨基苯磺醯氯與C2位的氨基(-NH2)和C6位羥基(-OH)反應可以在殼聚糖及其硫酸酯分子上引入磺胺基團，與殼聚糖分子產生協同作用，顯著增強其生物活性，同時溶解性能也得到改善。
本發明所具有的優點1.本發明將殼聚糖及其硫酸酯分子與磺胺基團有效結合在一起，二者相互作用可以產生協同增效作用，增強各自特有的生物活性，具有抗氧化、抗病毒、抑菌等多種生物活性。
2.本發明製備出的殼聚糖磺胺衍生物毒性低且易被吸收，具有良好的水溶性，可溶解於多種無機和有機溶劑中，克服了殼聚糖溶解性能差的缺點，擴大了其應用領域，在醫藥、保健品、化妝品和農業等領域有廣泛的應用價值。
3.磺醯基化合物是有機合成中的重要中間體，本發明將其接入殼聚糖分子中形成新的殼聚糖磺胺類衍生物，其具有較好的抑菌活性，在藥物工業上應用相當廣泛，同時可以增強殼聚糖分子的抑菌活性，為其成為獸藥提供可能性。
4.將本發明抑菌活性好的殼聚糖磺胺衍生物應用於獸藥中，不僅能發揮殼聚糖及本身獨特的生物活性，而且有可能起到協同效應，增強各自的生物活性，甚至會產生新的生理活性功能。殼聚糖及其硫酸酯的磺胺衍生物是一種新的有機化合物，具有良好的水溶性，可用於醫藥、保健品、化妝品和農業等領域。
5.本發明殼聚糖磺胺類衍生物中磺胺基團的取代度為35.6-59.8％。
圖1為殼聚糖的紅外光譜圖；其特徵紅外(cm-1)3447.07，2875.94，1600.03，1423.38，1081.84，660.40。
圖2為殼聚糖硫酸酯的紅外光譜圖；其特徵紅外(cm-1)3425.61，2934.85，1629.29，1216.24(S＝O)，1086.38。
圖3為殼聚糖磺胺衍生物的紅外光譜圖；其特徵紅外(cm-1)3427.95，2883.64，1627.83，1358.32(SO2-N)，1163.02(SO2-N)，1078.69，824.67(-Ar)，658.05。
圖4為低分子量殼聚糖磺胺衍生物的紅外光譜圖；其特徵紅外(cm-1)3408.31，2888.75，1683.08，1376.69(SO2-N)，1260.31(S＝O)，1166.54(SO2-N)，836.15(-Ar)。
圖5為殼聚糖硫酸酯磺胺衍生物的紅外光譜圖；其特徵紅外(cm-1)3443.54，2915.41，1633.24，1338.46(SO2-N)，1222.00(S＝O)，1188.31(SO2-N)，1099.03，819.06(-Ar)。
圖6為低分子量殼聚糖硫酸酯磺胺衍生物的紅外光譜圖；其特徵紅外(cm-1)3436.59，2986.71，1669.29，1386.32(SO2-N)，1221.19(S＝O)，1165.51(SO2-N)，1004.96，826.01(-Ar)。
具體實施例方式
本發明的實施例結合附圖進一步說明如下，本發明的保護範圍不僅局限於以下實施例中。
實施例1取2g用HAc-H2O2降解的分子量為0.4萬的殼聚糖，其脫乙醯度為80％。溶於100mL二甲基亞碸，攪拌下加入用20mL二甲基亞碸溶解的5.78g對-乙醯氨基苯磺醯氯，於65℃反應3小時。冷卻後，將反應混合物傾入300mL丙酮中得到沉澱，過濾後用丙酮洗滌沉澱，加入100mL蒸餾水溶解，裝入分子量為3600的透析袋中，蒸餾水透析2-3天，旋轉蒸發濃縮至30mL左右，冷凍乾燥後即得殼聚糖磺胺衍生物(如式1所示，其中n＝25)，其中磺胺基團的取代度為40.2％。
紅外光譜分析表明(參見圖3)，殼聚糖磺胺衍生物與殼聚糖(參見圖1)相比，出現1358.32，1163.02和824.67三個新的吸收峰，這是磺胺基團的特徵吸收峰1370-1330cm-1左右是SO2基團的非對稱伸縮振動吸收峰，1180-1160cm-1左右是SO2基團的對稱伸縮振動吸收峰；830cm-1左右是二取代苯環的面外彎曲振動吸收峰，證明目標化合物的形成。
實施例22g殼聚糖，其分子量約為20萬，脫乙醯度為96％，溶於80mL甲醯胺，攪拌下加入用20mL甲醯胺溶解的2.89g對-乙醯氨基苯磺醯氯，於75℃反應3小時。冷卻後，將反應混合物傾入200mL無水乙醇中得到沉澱，過濾後用丙酮洗滌沉澱，加入100mL蒸餾水溶解，裝入分子量為3600的透析袋中，蒸餾水透析2-3天，旋轉蒸發濃縮至30mL左右，冷凍乾燥後即得殼聚糖磺胺衍生物，結構參見式1，其中n＝1242。
紅外光譜分析表明(參見圖4)，殼聚糖磺胺衍生物與殼聚糖(參見圖1)相比，出現1376.69，1166.54和836.15三個新的吸收峰，這是磺胺基團的特徵吸收峰1370-1330cm-1左右是SO2基團的非對稱伸縮振動吸收峰，1180-1160cm-1左右是SO2基團的對稱伸縮振動吸收峰；830cm-1左右是二取代苯環的面外彎曲振動吸收峰，證明目標化合物的形成。
實施例3用作原料的殼聚糖硫酸酯用已知的方法由殼聚糖製備，如用殼聚糖與磺化試劑DMF-SO3反應得到殼聚糖硫酸酯。(Preparation ofhigh-molecular weight and high-sulfate content chitosans and theirpotential antioxidant activity in vitro，Ronge Xing；Song Liu；HuahuaYu；Zhanyong Guo；Zhien Li；Pengcheng Li，Carbohydrate Polymers，2005，61(2)，148-154.)取2g殼聚糖硫酸酯，其分子量為0.9萬，S含量為10.55％。溶於50mL二甲基亞碸，攪拌下加入用20mL二甲基亞碸溶解的2.91g對-乙醯氨基苯磺醯氯，於65℃反應4小時。冷卻後，將反應混合物傾入300mL丙酮中得到沉澱，過濾後用丙酮洗滌沉澱，加入50mL蒸餾水溶解，裝入分子量為3600的透析袋中，蒸餾水透析2-3天，旋轉蒸發濃縮至20mL左右，冷凍乾燥後即得殼聚糖硫酸酯磺胺衍生物，結構參見式2，其中n＝56。
紅外光譜分析表明(參見圖5)，殼聚糖硫酸酯磺胺衍生物與殼聚糖硫酸酯(參見圖2)相比，出現1338.46，1188.31和819.06三個新的吸收峰，這是磺胺基團的特徵吸收峰1370-1330cm-1是SO2基團的非對稱伸縮振動吸收峰，1180-1160cm-1是SO2基團的對稱伸縮振動吸收峰；830cm-1左右是二取代苯環的面外彎曲振動吸收峰，證明目標化合物的形成。
實施例42g殼聚糖硫酸酯，其分子量為15萬，S含量為11.55％，溶於80mL二甲基亞碸，攪拌下加入用20mL二甲基亞碸溶解的1.93g對-乙醯氨基苯磺醯氯，於70℃反應3小時。冷卻後，將反應混合物傾入250mL無水乙醇中得到沉澱，過濾後用無水乙醇洗滌沉澱，加入40mL0.1％HCl溶解，裝入分子量為3600的透析袋中，蒸餾水透析2-3天，旋轉蒸發濃縮至30mL左右，冷凍乾燥後即得殼聚糖硫酸酯磺胺衍生物，結構參見式2，其中n＝932。
紅外光譜分析表明(參見圖5)，殼聚糖硫酸酯磺胺衍生物與殼聚糖硫酸酯(參見圖2)相比，出現1338.46，1188.31和819.06三個新的吸收峰，這是磺胺基團的特徵吸收峰1370-1330cm-1是SO2基團的非對稱伸縮振動吸收峰，1180-1160cm-1是SO2基團的對稱伸縮振動吸收峰；830cm-1左右是二取代苯環的面外彎曲振動吸收峰，證明目標化合物的形成。
實施例52g低分子量殼聚糖硫酸酯，其分子量為0.9萬，脫乙醯度為90％，溶於70mL甲醯胺，攪拌下加入用20mL甲醯胺溶解的1.28g對-乙醯氨基苯磺醯氯，於55℃反應5小時。冷卻後，將反應混合物傾入250mL無水乙醇中得到沉澱，過濾後用無水乙醇洗滌沉澱，加入50mL0.1％HCl溶解，裝入分子量為3600的透析袋中，蒸餾水透析2-3天，旋轉蒸發濃縮至30mL左右，冷凍乾燥後即得殼聚糖硫酸酯磺胺衍生物結構參見式2，其中n＝56。
紅外光譜分析表明(參見圖6)，殼聚糖硫酸酯磺胺衍生物與殼聚糖硫酸酯(參見圖2)相比，出現1386.32，1165.51和826.01三個新的吸收峰，這是磺胺基團的特徵吸收峰1370-1330cm-1左右是SO2基團的非對稱伸縮振動吸收峰，1180-1160cm-1是SO2基團的對稱伸縮振動吸收峰；830cm-1左右是二取代苯環的面外彎曲振動吸收峰，證明目標化合物的形成。
權利要求
1.一種殼聚糖磺胺類衍生物，其特徵在於衍生物是式(1)化合物 其中R為SO3-或 n＝18-1243。
2.一種按權利要求1所述的殼聚糖磺胺類衍生物製備方法，其特徵在於將原料殼聚糖及殼聚糖硫酸酯在二甲基亞碸或甲醯胺溶劑中與對-乙醯氨基苯磺醯氯進行反應，反應溫度為50-75℃，反應時間為2-5小時；通過有機溶劑將反應產物沉澱，沉澱物過濾並將其洗滌、再通過溶劑將其溶解，而後透析將得到的反應物冷凍乾燥，即製得殼聚糖磺胺類衍生物，所述原料殼聚糖及其硫酸酯與對-乙醯氨基苯磺醯氯的摩爾比為1∶1-3。
3.按權利要求2所述的殼聚糖磺胺類衍生物製備方法，其特徵在於所述原料為分子量在0.4-20萬之間，脫乙醯度為80-96％的殼聚糖或分子量在0.3-20萬之間，硫酸根含量為9.55-12.54％的殼聚糖硫酸酯。
4.按權利要求2所述的殼聚糖磺胺類衍生物製備方法，其特徵在於所述用於沉澱和洗滌的有機溶劑選自丙酮或無水乙醇。
5.按照權利要求2所述殼聚糖及其硫酸酯磺胺類衍生物的製備方法，其特徵在於所述溶解的溶劑可為蒸餾水或弱酸。
全文摘要
本發明涉及海洋化工工程技術領域，具體的是一種殼聚糖及其C－6位硫酸酯的磺胺類衍生物及其製備方法。具體衍生物的化學式如圖，其中R為SO
文檔編號A61K31/716GK101029089SQ20061013406
公開日2007年9月5日 申請日期2006年10月27日 優先權日2006年10月27日
發明者李鵬程, 鍾志梅, 邢榮娥, 劉松, 郭佔勇, 汲霞 申請人:中國科學院海洋研究所