一種天然產物MoracinM全合成的方法

2023-10-26 16:00:07

一種天然產物Moracin M全合成的方法
【專利摘要】本發明屬於有機合成【技術領域】，公開了一種天然產物Moracin M全合成的方法。本發明以2-溴-4-羥基苯乙酸和3,5-二甲氧基苯甲醛為起始原料，經Perkin縮合反應製備得到2-(2-溴-4-羥基苯基)-3-(3,5-二甲氧基苯基)丙烯酸，2-(2-溴-4-羥基苯基)-3-(3,5-二甲氧基苯基)丙烯酸在銅鹽催化下發生溴的羥基化/氧化環合反應生成2-(3,5-二甲氧基苯基)-6-羥基苯並呋喃-3-甲酸，其經脫羧反應、脫甲基反應後得到天然產物Moracin M。本發明合成路線簡短、後處理簡單、收率較高，採用廉價、高效、無毒的銅類催化劑，可實現工業化生產。
【專利說明】 —種天然產物1^0「30丨II IV！全合成的方法

【技術領域】
[0001]本發明屬於有機合成【技術領域】，特別涉及一種天然產物101^0111 1全合成的方法。

【背景技術】
[0002]101-80111 I (5- (6-117^0^71361120^111-811-2-71) 1361126116-1, 3-(1101)是一種從中草藥桑白皮(101118 ￡11138 1.)中提取得到的天然有機化合物，具有廣泛的生物活性。例如:抗炎、抗菌、抗哮喘、抗惡性腫瘤等，此外101^(3111 1對糖尿病、動脈粥樣硬化、中樞神經系統疾病及慢性阻塞性肺疾病也顯示出來了良好的生物活性61: 0101)117810?
2013，1834，2089-2096)。該化合物從植物中提取分離得到，數量規模有限，嚴重限制了其在藥物領域及化工領域的研究與開發利用。因此，採用化學合成方法大量製備10^(3111I是當前具有重要意義的研究內容。
[0003]目前，101-80111 I的合成方法主要有以下兩種:
[0004]了6打八.等採用反式白藜蘆醇與純態氧在光照條件下經過[4+2]環加成得到一內過氧化物，在加熱條件下，該內過氧化物重排後得到101^(3111 1(38%
[6七七2011，13,4846-4849)山6匕6八!'等在中性氧化鋁存在下，利用苯酚與溴代乙醯苯反應生成2- (3, 5- 二甲氧基苯基)-6-羥基苯並呋喃(收率26 % )，再經三溴化硼脫甲基反應得到101-80111 1(收率25%, X。邙.0116111.2012，77，266-275)。然而，以上合成方法收率均較低，工業化生產難度較大。


【發明內容】

[0005]為克服上述現有技術中存在的缺陷和不足之處，本發明的目的在於提供一種新的簡便、高效的天然產物101^0111 1全合成的方法。
[0006]本發明目的通過以下技術方案實現:
[0007]—種天然產物101^0111 1全合成的方法,包含以下步驟:
[0008]以2-溴-4-羥基苯乙酸和3，5~ 二甲氧基苯甲醛為起始原料，經？6濁111縮合反應製備2-(2-溴-4-羥基苯基)-3-(3, 5- 二甲氧基苯基)丙烯酸，2-(2-溴-4-羥基苯基)-3-(3, 5- 二甲氧基苯基)丙烯酸在銅催化下發生溴的羥基化/氧化環合反應生成
2-(3, 5- 二甲氧基苯基)-6-羥基苯並呋喃-3-甲酸，其經脫羧反應、脫甲基反應後得到天然產物101'狀111 1。
[0009]所述方法具體包括如下步驟:
[0010](1)在鹼4存在下，將2-溴-4-羥基苯乙酸和3，5-二甲氧基苯甲醛在溶劑4中進行反應；反應完畢後，倒入冰水中，有固體析出，抽濾，水洗；濾餅用質量分數為10%的氫氧化鈉水溶液溶解，洗滌，用濃鹽酸酸化，有固體析出，抽濾，水洗，乾燥，得到2- (2-溴-4-羥基苯基)-3-(3, 5-二甲氧基苯基)丙烯酸；
[0011](2)將2-(2-溴-4-羥基苯基)-3-(3, 5-二甲氧基苯基)丙烯酸、催化劑8、配體8、鹼8加入到溶劑8中，加熱後進行反應；反應完畢後，冷卻至室溫，抽濾，洗滌，用濃鹽酸酸化，有固體析出，抽濾，水洗，乾燥，重結晶得到2-(3, 5-二甲氧基苯基)-6-羥基苯並呋喃-3-甲酸；
[0012](3)在催化劑和配體存在下，將2-(3, 5-二甲氧基苯基)-6-羥基苯並呋喃-3-甲酸溶於溶劑中，加熱後進行反應；反應完畢後，冷卻至室溫，倒入水中，有固體析出，抽濾，水洗，乾燥，重結晶得到2- (3, 5- 二甲氧基苯基)-6-羥基苯並呋喃；
[0013](4)將2-(3, 5-二甲氧基苯基)-6-羥基苯並呋喃溶於溶劑0中，在脫甲基試劑的存在下，加熱後進行反應；反應完畢後，冷卻至室溫，抽濾，水洗，乾燥，濃縮，重結晶得到目標產物101'狀111 1。
[0014]步驟(1)所述鹼八是氫氧化鈉、乙醇鈉、乙酸鈉或三乙胺；所述溶劑八是乙酸酐或丙酸酐；所述反應的溫度為90?1201，反應的時間為6?8卜；所述2-溴-4-羥基苯乙酸、3，5-二甲氧基苯甲醛、鹼4的摩爾比為1:1?1.2:2?4。
[0015]更加優選地，步驟(1)所述鹼八是三乙胺；所述溶劑八是乙酸酐；所述反應的溫度為110，反應的時間為71！；所述2-溴-4-羥基苯乙酸、3，5- 二甲氧基苯甲醛、鹼八的摩爾比為 1:1.1:3。
[0016]步驟(2)所述催化劑8是五水硫酸銅、鹼式碳酸銅、醋酸銅或氧化銅；所述配體8是8-羥基喹啉、乙醇酸、甘氨酸或1，10-鄰菲囉啉；所述鹼8是氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸銫或磷酸三鉀；所述溶劑8是二甲亞碸、隊化二甲基甲醯胺、水或體積比為1:1的二甲亞碸-水混合物；所述加熱為微波加熱；所述反應的溫度為100?1401，反應的時間為0.5?
1.51！；所述2-(2-溴-4-羥基苯基)-3-(3, 5- 二甲氧基苯基)丙烯酸、催化劑8、配體8和鹼8的摩爾比為1:0.1?0.3:0.1?0.3:5?15。
[0017]更加優選地，步驟(2)所述催化劑8是醋酸銅；所述配體8是1,10-鄰菲囉啉；所述鹼8是氫氧化鉀；所述溶劑8是體積比為1:1的二甲亞碸-水混合物；所述加熱為微波加熱；所述反應的溫度為1201，反應的時間為1.0卜；所述2-(2-溴-4-羥基苯基)-3-(3, 5-二甲氧基苯基)丙烯酸、催化劑8、配體8和鹼8的摩爾比為1:0.2:0.2:10。
[0018]步驟(3)所述催化劑是氧化亞銅、氯化亞銅、溴化亞銅或碘化亞銅；所述配體〇是8-羥基喹啉、4- 二甲氨基吡啶、1，10-鄰菲羅啉或四甲基乙二胺；所述溶劑是聚乙二醇200、聚乙二醇400、聚乙二醇600或二甲亞碸；所述加熱為微波加熱；所述反應的溫度為160?2001，反應的時間為8?12-11 ；所述2-(3, 5-二甲氧基苯基)-6-羥基苯並呋喃-3-甲酸、催化劑0、配體摩爾比為1:0.05?0.15:0.05?0.15。
[0019]更加優選地，步驟(3)所述催化劑是碘化亞銅；所述配體是1，10-鄰菲羅啉；所述溶劑是聚乙二醇400 ；所述加熱為微波加熱；所述反應的溫度為1801，反應的時間為10-11 ；所述2-(3, 5-二甲氧基苯基)-6-羥基苯並呋喃-3-甲酸、催化劑0、配體0摩爾比為 1:0.1:0.1。
[0020]步驟(4)所述脫甲基試劑是三氯化鋁或三溴化硼；所述溶劑0是1，2- 二氯乙烷、甲苯或氯仿；所述反應的溫度為45?851，反應的時間為8?10卜；所述2- (3, 5- 二甲氧基苯基)-6-羥基苯並呋喃和脫甲基試劑摩爾比為1:3?5。
[0021]更加優選地，步驟(4)所述脫甲基試劑是三氯化鋁；所述溶劑0是氯仿；所述反應的溫度為651，反應的時間為9卜；所述2- (3, 5- 二甲氧基苯基)-6-羥基苯並呋喃和脫甲基試劑摩爾比為1:4。
[0022]本發明涉及的化學反應式如圖1所示。
[0023]本發明與現有技術相比具有如下優點和效果:
[0024](1)本發明提供了一種簡捷、高效的製備天然產物1的全合成方法。該方法簡單可靠，成本低，效率高，可進行工業化大生產。
[0025](2)本發明採用廉價、高效、無毒的銅鹽催化劑，無需其他貴重金屬催化，有利於推廣應用。。

【專利附圖】

【附圖說明】
[0026]圖1為本發明涉及的化學反應式。
[0027]圖2為本發明目標產物101~狀111 I的核磁氫譜(400冊12，0180-^)。
[0028]圖3為本發明目標產物101~狀111 I的核磁碳譜(100冊12，0180-^)。

【具體實施方式】
[0029]下面結合實施例和附圖對本發明做進一步詳細的描述，但本發明的實施方式不限於此。
[0030]實施例一:
[0031](1)將2-溴-4-輕基苯乙酸(10011111101, 23.1?)、3，5- 二甲氧基苯甲醒(11011111101, 18.28^)加入到含有三乙胺(30011111101,30.368)的5001乙酸酐溶液中，攪拌，加熱至110 I，反應7卜；反應完畢後，趁熱倒入冰水中，攪拌，有固體析出，抽濾，水洗；濾餅用質量分數為10%氫氧化鈉水溶液溶解，用乙酸乙酯洗滌(3(^1^3)後，濃鹽酸酸化至邱=3-4，有固體析出，抽濾，水洗，乾燥得到淺黃色2-(2-溴-4-羥基苯基)-3-(3, 5-二甲氧基苯基)丙烯酸固體37.168，收率98%。他5 188-190 00 ；屮 ^(4001112, 0180-^): 8 = 12.64(8, 1?), 9.99(8, 1?), 7.69(8, 111), 7.11 ((1,1 =
2.0泡，1?)，6.97 ((1,1 = 8.他，1?)，6.81 ⑷，了 = 8.4，2.他，1?)，6.42 (8, 1?)，6.27 ((1, 了 =2.0泡，2?), 3.56(8，6?) 5^0^(1001^,0180-(16): 8 = 167.7(0 = 0), 160.1，157.9，139.8，136.1，132.9，131.8，127.9，123.7，119.0，115.4，108.0，101.6，55.0 ；
[0032]⑵於2001 二甲亞碸-水(1:1)中，加入2-(2-溴-4-羥基苯基)-3-(3, 5-二甲氧基苯基)丙烯酸(5011111101, 18.96^)、醋酸銅(1011111101, 1.82^)、1，10-鄰菲卩羅啉(1011111101, 1.800 和氫氧化鉀反應完畢後，冷卻至室溫，抽濾，濾液經乙酸乙酯洗滌後(2(^1父3〉，用濃鹽酸酸化至邱=
3-4，有固體析出，抽濾，水洗，乾燥，用乙酸乙酯-石油醚重結晶得到白色的2-(3, 5-二甲氧基苯基)-6-羥基苯並呋喃-3-甲酸固體14.938，收率95%。111.1).220-2221 ；屯匪尺(400冊12,0130-(16): 8 =12.96 (8, 1?)，9.81(8，1?)，7.75((1, 了 = 8.他，1?)，7.16((1, 了=2.0泡，2?)，6.70 ((1, 了 = 2.0泡，1?)，6.84 ⑷，了 = 8.4，2.0泡，1?)，6.62-6.63 (111, 1?)，3.79(8,6?) 5^0^(1001^2,0180-(16): 8 = 164.7((: = 0),160.0,156.9,156.4,154.1,130.9，122.6，118.9，113.6，109.8，106.8，101.9，97.3，55.4 (￡81-1017):111/2 [1+%]
^01- 017！！14他06: 337.0683337.0678.
[0033](3)將2- (3, 5- 二甲氧基苯基)-6-羥基苯並呋喃-3-甲酸(30^01, 9.43^)、碘化亞銅(311111101, 0.57^)、1，10-鄰菲囉啉(311111101, 0.5?)加入到 201111 聚乙二醇 400中，攪拌，微波加熱至1801，反應10111111 ；反應完畢後，冷卻至室溫，抽濾，濾液倒入2001111水中，有固體析出，抽濾，水洗，乾燥，用乙酸乙酯-石油醚重結晶得到淺黃色的2-(3, 5-二甲氧基苯基)-6-羥基苯並呋喃固體6.978，收率86%。? 110-112 00 ；屯腿(400冊12，0180-^): 8 =9.67 (8, 1?)，7.42 ((1,: = 8.他，1?)，7.35 (8, 1?)，6.99 ((1, 了=2.402,211),6.97(8,111),6.76((1(1,1 = 8.4,2.0^,111),6.49(11 =2.4112，111),3.82(8,6?) ；130 匪尺(100冊12，0130-(16): 8 = 160.8(0 = 0), 155.9，155.4，153.4，132.0，121.3，120.7，112.6，102.7，102.0，100.3，97.5，55.4 ；
[0034](4)將2- (3, 5- 二甲氧基苯基)-6-羥基苯並呋喃(10^01, 2.70^)、三氯化鋁(4011111101, 5.33^)加入到501111氯仿中，攪拌，加熱至65 I，反應91！；反應完畢後，冷卻至室溫，抽濾，水洗(1001^3),用無水硫酸鎂乾燥，濃縮，用乙醇重結晶得到白色101^0111 1固體2.238，收率92 %。111.?200 V ；產物的核磁共振氫譜如圖 2 所示:1? ^1^(4001112,0130-(16):8 = 9.59 (8, 1?), 9.44 (8, 1?), 7.38 ((1,1 =8.他，1?)，7.08 (8, 1?)，6.92 ((1, 了 = 2.0泡，1?)，6.74 ⑷，了 = 8.4，2.0泡，1?)，6.67 ((1, 了=2.0取，2?), 6.21 「，了 = 2.0取，1?)；產物的核磁共振碳譜如圖3所示:1?腿(100? 0180-^): 8 = 158.8，155.7，155.2，153.9，131.6，121.1，120.7，112.4，102.6，102.3，101.5，97.4 (￡81-1017):111/2 [1+?]細(^04:243.0652，^01111(1:243.0653.
[0035]實施例二:
[0036](1)將2-溴-4-輕基苯乙酸(10011111101, 23.1?)、3，5- 二甲氧基苯甲醒(10011111101, 16.62^)加入到含有乙醇鈉(40011111101, 27.22^)的501111丙酸酐溶液中，攪拌，加熱至1201，反應61！；反應完畢後，趁熱倒入冰水中，攪拌，有固體析出，抽濾，水洗。濾餅用10%氫氧化鈉水溶液溶解，用乙酸乙酯洗滌(3(^1^3)後，濃鹽酸酸化至邱=3-4，有固體析出，抽濾，水洗，乾燥得到淡褐色2- (2-溴-4-羥基苯基)-3- (3, 5- 二甲氧基苯基)丙烯酸固體32.618，收率86%。
[0037](2)於201111水中，加入2-(2-漠-4-輕基苯基)-3-(3, 5- 一^氧基苯基)丙稀酸(5011111101, 18.96?)、五水硫酸銅(511111101, 1.25?)、8-輕基喹啉銅(511111101, 0.73?)和氫氧化鈉(25011111101, 10^)，攪拌，微波加熱至100，反應1.511 ；反應完畢後，冷卻至室溫,抽濾,濾液經乙酸乙酯洗滌後(2001 X 3)，用濃鹽酸酸化至邱=3-4，有固體析出，抽濾，水洗，乾燥，用乙酸乙酯-石油醚重結晶得到白色2- (3, 5- 二甲氧基苯基)-6-羥基苯並呋喃-3-甲酸固體 13.0?，收率 83%。
[0038](3)將 2-(3, 5-二甲氧基苯基)-6-輕基苯並呋喃-3-甲酸(3011111101,9.438)5^化亞銅(1.511111101, 0.22^?、8-輕基喹啉(1.511111101, 0.22?)加入到 201111 聚乙二醇 600 中，攪拌，微波加熱至2001，反應8111111 ；反應完畢後，冷卻至室溫，抽濾，濾液倒入2001111水中，有固體析出，抽濾，水洗，乾燥，用乙酸乙酯-石油醚重結晶得到淺黃色2- (3, 5- 二甲氧基苯基)-6-羥基苯並呋喃固體7.138，收率88%。
[0039](4)將2-(3, 5-二甲氧基苯基)-6-羥基苯並呋喃(10^01, 2.700、三氯化鋁(50臟01，6.67》加入到5001甲苯中，攪拌，加熱至851，反應8卜；反應完畢後，冷卻至室溫，抽濾，水洗(101111 X 3)，用無水硫酸鎂乾燥，濃縮，用乙醇重結晶得到白色101^(3111 I固體 2.068，收率 85%。
[0040]實施例三:
[0041](1)將2-溴-4-輕基苯乙酸(10011111101, 23.1?)、3，5- 二甲氧基苯甲醒(11011111101, 18.28^)加入到含有氫氧化鈉(20011111101, 8.00^)的501111乙酸酐溶液中，攪拌，力口熱至901，反應81！；反應完畢後，趁熱倒入冰水中，攪拌，有固體析出，抽濾，水洗。濾餅用10%氫氧化鈉水溶液溶解，用乙酸乙酯洗滌(3(^1^3)後，濃鹽酸酸化至邱=3-4，有固體析出，抽濾，水洗，乾燥得到淡黃色2- (2-溴-4-羥基苯基)-3- (3, 5- 二甲氧基苯基)丙烯酸固體30.3?，收率80%。
[0042](2)^501111隊.二甲基甲醯胺中，加入2-(2-溴-4-羥基苯基)-3-(3, 5-二甲氧基苯基)丙烯酸(5011111101, 18.96?)、鹼式碳酸銅(1511111101, 3.32?)、甘氨酸(1511111101, 1.13?)和磷酸三鉀(75011111101, 159.200，攪拌，微波加熱至1401，反應1卜；反應完畢後，冷卻至室溫，抽濾，濾液經乙酸乙酯洗滌後(201111^ 3),用濃鹽酸酸化至]311 = 3-4，有固體析出，抽濾，水洗，乾燥，用乙酸乙酯-石油醚重結晶得到白色2- (3, 5- 二甲氧基苯基)-6-羥基苯並呋喃-3-甲酸固體13.988，收率89%。
[0043](3)將2-(3, 5-二甲氧基苯基)-6-羥基苯並呋喃-3-甲酸(301^01, 9.430、氯化亞銅(4.(4.5臟01，0.55?)加入到 201111 聚乙二醇 200 中，攪拌，微波加熱至1601，反應120111 ；反應完畢後，冷卻至室溫，抽濾，濾液倒入20001水中，有固體析出，抽濾，水洗，乾燥，用乙酸乙酯-石油醚重結晶得到淡黃色2- (3, 5- 二甲氧基苯基)-6-羥基苯並呋喃固體6.898，收率85%。
[0044](4)將2-(3, 5-二甲氧基苯基)-6-羥基苯並呋喃(10^01, 2.700、三氯化鋁(3011111101, 4.00^)加入到501111 1,2-二氯乙烷中，攪拌，加熱至451，反應1011 ；反應完畢後，冷卻至室溫，抽濾，水洗(1001^3),用無水硫酸鎂乾燥，濃縮，用乙醇重結晶得到白色101-80111 1 固體 2.23。收率 92%
[0045]實施例四:
[0046](1)將2-溴-4-輕基苯乙酸(10011111101, 23.1?)、3，5- 二甲氧基苯甲醒(12011111101,19.9?)加入到含有乙酸鈉(40011111101, 32.81^)的501111丙酸酐溶液中，攪拌，力口熱至1101，反應71！。反應完畢後，趁熱倒入冰水中，攪拌，有固體析出，抽濾，水洗；濾餅用10%氫氧化鈉水溶液溶解，用乙酸乙酯洗滌(3(^1^3)後，濃鹽酸酸化至邱=3-4，有固體析出，抽濾，水洗，乾燥得到淡褐色2- (2-溴-4-羥基苯基)-3- (3, 5- 二甲氧基苯基)丙烯酸固體31.478，收率83%。
[0047](2)於201111 二甲亞碸中，加入2- (2-溴-4-輕基苯基)-3- (3, 5- 二甲氧基苯基)丙烯酸(5011111101, 18.96?)、氧化銅(1011111101, 0.80?)、乙醇酸(1011111101, 0.76?)和碳酸銫(50011111101, 162.910，攪拌，微波加熱至1001，反應1.5卜；反應完畢後，冷卻至室溫，抽濾，濾液經乙酸乙酯洗滌後(2001 ^3)，用濃鹽酸酸化至邱=3-4，有固體析出，抽濾，水洗，乾燥，用乙酸乙酯-石油醚重結晶得到白色2- (3, 5- 二甲氧基苯基)-6-羥基苯並呋喃-3-甲酸固體13.828，收率88%。
[0048](3)將2-(3, 5-二甲氧基苯基)-6-輕基苯並呋喃-3-甲酸(3011111101, 9.438)、溴化亞銅(311111101, 0.43^)、四甲基乙二胺(311111101, 0.35^)加入到201111 二甲亞碸中，攪拌，微波加熱至1801，反應10111111 ；反應完畢後，冷卻至室溫，抽濾，濾液倒入2001111水中，有固體析出，抽濾，水洗，乾燥，用乙酸乙酯-石油醚重結晶得到淡黃色2- (3, 5- 二甲氧基苯基)-6-羥基苯並呋喃固體6.898，收率85%。
[0049](4)將2-(3, 5-二甲氧基苯基)-6-羥基苯並呋喃(10^01, 2.700、三溴化硼(3011111101, 7.50^)加入到5001氯仿中，攪拌，加熱至451，反應10卜；反應完畢後，冷卻至室溫，抽濾，水洗(101111 X 3)，用無水硫酸鎂乾燥，濃縮，用乙醇重結晶得到白色101^(3111 I固體1.8?，收率76%。
[0050]上述實施例為本發明較佳的實施方式，但本發明的實施方式並不受上述實施例的限制，其他的任何未背離本發明的精神實質與原理下所作的改變、修飾、替代、組合、簡化，均應為等效的置換方式，都包含在本發明的保護範圍之內。
【權利要求】
1.一種天然產物Moracin M全合成的方法,其特徵在於包含以下步驟: (1)在鹼A存在下，將2-溴-4-羥基苯乙酸和3，5-二甲氧基苯甲醛在溶劑A中進行反應；反應完畢後，倒入冰水中，有固體析出，抽濾，水洗；濾餅用質量分數10%的氫氧化鈉水溶液溶解，洗滌，用濃鹽酸酸化，有固體析出，抽濾，水洗，乾燥，得到2-(2-溴-4-羥基苯基)-3-(3，5-二甲氧基苯基)丙烯酸； (2)將2-(2-溴-4-羥基苯基)-3-(3，5-二甲氧基苯基)丙烯酸、催化劑B、配體B、鹼B加入到溶劑B中，加熱後進行反應；反應完畢後，冷卻至室溫，抽濾，洗滌，用濃鹽酸酸化，有固體析出，抽濾，水洗，乾燥，重結晶得到2- (3，5- 二甲氧基苯基)-6-羥基苯並呋喃-3-甲酸； (3)在催化劑C和配體C存在下，將2-(3，5-二甲氧基苯基)-6-羥基苯並呋喃-3-甲酸溶於溶劑C中,加熱後進行反應；反應完畢後，冷卻至室溫，倒入水中，有固體析出，抽濾，水洗，乾燥，重結晶得到2- (3，5- 二甲氧基苯基)-6-羥基苯並呋喃； (4)將2-(3，5-二甲氧基苯基)-6-羥基苯並呋喃溶於溶劑D中，在脫甲基試劑的存在下，加熱後進行反應；反應完畢後，冷卻至室溫，抽濾，水洗，乾燥，濃縮，重結晶得到目標產物 Moracin M。
2.根據權利要求1所述的一種天然產物MoracinM全合成的方法,其特徵在於:步驟(I)所述鹼A是氫氧化鈉、乙醇鈉、乙酸鈉或三乙胺；所述溶劑A是乙酸酐或丙酸酐；所述反應的溫度為90?120°C，反應的時間為6?8h ;所述2-溴-4-羥基苯乙酸、3，5- 二甲氧基苯甲醒、鹼A的摩爾比為1:1?1.2:2?4。
3.根據權利要求1所述的一種天然產物MoracinM全合成的方法,其特徵在於:步驟(1)所述鹼A是三乙胺；所述溶劑A是乙酸酐；所述反應的溫度為110°C，反應的時間為7h；所述2-溴-4-羥基苯乙酸、3，5-二甲氧基苯甲醛、鹼A的摩爾比為1:1.1:3。
4.根據權利要求1所述的一種天然產物MoracinM全合成的方法,其特徵在於:步驟(2)所述催化劑B是五水硫酸銅、鹼式碳酸銅、醋酸銅或氧化銅；所述配體B是8-羥基喹啉、乙醇酸、甘氨酸或1，10-鄰菲囉啉；所述鹼B是氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸銫或磷酸三鉀；所述溶劑B是二甲亞碸、N，N-二甲基甲醯胺、水或體積比為1:1的二甲亞碸-水混合物；所述加熱為微波加熱；所述反應的溫度為100?140°C，反應的時間為0.5?1.5h ;所述2-(2-溴-4-羥基苯基)-3-(3，5- 二甲氧基苯基)丙烯酸、催化劑B、配體B和鹼B的摩爾比為 1:0.I ?0.3:0.1 ?0.3:5 ?15。
5.根據權利要求1所述的一種天然產物MoracinM全合成的方法,其特徵在於:步驟(2)所述催化劑B是醋酸銅；所述配體B是1，10-鄰菲囉啉；所述鹼B是氫氧化鉀；所述溶劑B是體積比為1:1的二甲亞碸-水混合物；所述加熱為微波加熱；所述反應的溫度為120°C，反應的時間為1.0h ;所述2-(2-溴-4-羥基苯基)-3-(3，5- 二甲氧基苯基)丙烯酸、催化劑B、配體B和鹼B的摩爾比為1:0.2:0.2 =10
6.根據權利要求1所述的一種天然產物MoracinM全合成的方法,其特徵在於:步驟(3)所述催化劑C是氧化亞銅、氯化亞銅、溴化亞銅或碘化亞銅；所述配體C是8-羥基喹啉、4-二甲氨基吡啶、1，10-鄰菲羅啉或四甲基乙二胺；所述溶劑C是聚乙二醇200、聚乙二醇400、聚乙二醇600或二甲亞碸；所述加熱為微波加熱；所述反應的溫度為160?200°C，反應的時間為8?12min ;所述2-(3，5-二甲氧基苯基)-6-羥基苯並呋喃-3-甲酸、催化劑C、配體C摩爾比為1:0.05?0.15:0.05?0.15。
7.根據權利要求1所述的一種天然產物MoracinM全合成的方法,其特徵在於:步驟(3)所述催化劑C是碘化亞銅；所述配體C是1，10-鄰菲羅啉；所述溶劑C是聚乙二醇400；所述加熱為微波加熱；所述反應的溫度為180°C，反應的時間為1min ;所述2_(3，5-二甲氧基苯基)-6-羥基苯並呋喃-3-甲酸、催化劑C、配體C摩爾比為1:0.1:0.1。
8.根據權利要求1所述的一種天然產物MoracinM全合成的方法,其特徵在於:步驟(4)所述脫甲基試劑是三氯化鋁或三溴化硼；所述溶劑D是1，2-二氯乙烷、甲苯或氯仿；所述反應的溫度為45?85°C，反應的時間為8?1h ;所述2- (3，5- 二甲氧基苯基)-6-羥基苯並呋喃和脫甲基試劑摩爾比為1:3?5。
9.根據權利要求1所述的一種天然產物MoracinM全合成的方法,其特徵在於:步驟(4)所述脫甲基試劑是三氯化鋁；所述溶劑D是氯仿；所述反應的溫度為65°C，反應的時間為9h ;所述2-(3，5-二甲氧基苯基)-6-羥基苯並呋喃和脫甲基試劑摩爾比為1:4。
【文檔編號】C07D307/80GK104447646SQ201410705904
【公開日】2015年3月25日 申請日期:2014年11月28日 優先權日:2014年11月28日
【發明者】徐田龍, 張恩生, 陳愛民, 王德建, 鄒永 申請人:中科院廣州化學有限公司