2-吡啶酮化合物的製作方法

2023-11-03 14:05:07 2

專利名稱：2-吡啶酮化合物的製作方法
技術領域：
本發明涉及具有葡萄糖激酶活化作用的新型2-吡啶酮化合物，和涉及包含該化合物作為活性成分的藥品。
背景技術：
葡萄糖激酶(以下記載為GK)屬於己糖激酶家族，並且催化攝入細胞比如胰β細胞或肝細胞中的葡萄糖的磷酸化。肝中的GK和胰β細胞中的GK由於剪接中的差異而在N-端15胺基酸的序列上彼此不同，但在酶促學上卻是相同的。GK對葡萄糖具有高親和性、Sa5為約10mM，並且不受產物即葡萄糖6-磷酸酯抑制。因此，其反應速率敏感地響應於血糖值的生理變化。胰β細胞中的GK調控葡萄糖依賴性的胰島素分泌，而肝中的GK調控糖酵解途徑或糖原生成，使得血糖值得到維持和控制。因此，GK被認為發揮作為葡萄糖傳感 器的功能以維持血糖值的穩態(參見非專利文獻I)。基因工程小鼠和人中發現的基因突變支持GK作為體內葡萄糖傳感器發揮功能的假說。GK同型結合小鼠在剛出生後即死於高血糖症，異型結合小鼠卻被觀察到具有高血糖症和耐糖量異常(參見非專利文獻2)。另一方面，GK過量表達小鼠被證實具有低血糖症(參見非專利文獻3)。此外，在觀察到GK基因突變的人M0DY2(年輕人成年型糖尿病)中，糖尿病從他的青春期開始發病(參見非專利文獻4)。這些基因突變被證實會降低GK活性。另一方面，已經報導了具有基因突變以增強GK活性的家族(參見非專利文獻5)。這些基因突變被觀察到增強GK對葡萄糖的親和性並引起伴隨升高的血胰島素濃度的空腹性低血糖。以該方式，GK顯示出在包括人的哺乳動物中發揮作為葡萄糖傳感器的功能。增大GK活性的物質(以下記載為GK活化物質)可以通過增大肝中的葡萄糖代謝和糖原生成和/或來自胰β細胞的葡萄糖誘導的胰島素分泌來改善高血糖症。還可期待高血糖症的改善使得治療和預防慢性糖尿病合併症，比如視網膜病、腎病、精神病、缺血性心臟病和動脈硬化，以及治療和預防糖尿病相關的疾病，比如肥胖症、高脂血症、高血壓和代謝症候群。因此，增大GK功能的化合物被期待成為糖尿病的有效治療劑。另一方面，GK已被報導不僅表達在胰腺和肝中，而且在攝食中樞也表達，並且在利用葡萄糖的抗攝食作用中具有重要功能(參見非專利文獻6)。因而，GK活化物質可作用於攝食中樞和具有抗攝食作用，並且可被期待作為糖尿病的治療劑以及作為肥胖症的治療劑。某種丙醯胺化合物、吡啶醯胺化合物、苯甲醯胺化合物和苯並咪唑化合物以往被報導作為GK活化物質，但本發明的化合物尚未被公開(參見專利文獻1、2、3和4)。結構上類似於本發明的化合物的2-吡啶酮化合物也已有報導，但本發明的化合物尚未被公開；此類化合物與本發明的化合物不同，因為它們沒有對於製藥用途的記載並且意欲提供合成2-吡啶酮化合物的方法(參見非專利文獻7)。此外，2-吡啶酮化合物已被報導作為糖尿病的治療劑，但它們在結構方面與本發明的化合物不同，例如，吡啶酮的3-位的取代基(參見專利文獻5)。進而，可具有假環狀結構的某種醯基脲化合物已被報導作為GK活化物質，但它們是非環狀化合物並且不同於本發明的化合物(參見專利文獻6)。[現有技術文獻][非專利文獻][非專利文獻 l]Matschinsky F. M. and Magnuson M. A. ,Frontiers in Diabetes,16,2004[非專利文獻 2]Grupe A. et al. Cell，83，1，69-78，1995[非專利文獻 3]Grupe A. et al. Cell, 93,14, 7225-7230,1996[非專利文獻 4]Grupe A. et al. Cell, 356,6371, 721-722,1992[非專利文獻 5]Grupe A. et al. Cell，338，4，226-230，1998·[非專利文獻 6]Kang L. et al，Diabetes，55，2，412-420，2006[非專利文獻 7] Latif R. et al. J. Chem. Soc. C. Organic, 17, 2140-2144,1968[專利文獻][專利文獻1]W0 01/085707[專利文獻2]W0 04/081001[專利文獻3]TO 05/044801[專利文獻4]W0 07/007910[專利文獻5] US 4275069[專利文獻6]W0 01/44216。

發明內容
發明要解決的技術問題本發明的目的是提供具有優異的GK活化作用並且作為藥物有用的化合物。用於解決技術問題的方法作為深入研究以發現具有GK活化作用的化合物的結果，本發明人等發現通過通式[I]所示的2-吡啶酮化合物或其藥學上可接受的鹽可以實現上述目的。該發現使得本發明得以完成。具體地，本發明提供(I)式[I]所示的2-吡啶酮化合物、該化合物的互變異構體或立體異構體、其藥學上可接受的鹽或其溶劑化物[化I]
權利要求
1.式[I]所示的2-吡啶酮化合物、該化合物的互變異構體或立體異構體、其藥學上可接受的鹽或其溶劑化物 [化I]
2.權利要求I所述的2-吡啶酮化合物、該化合物的互變異構體或立體異構體、其藥學上可接受的鹽或其溶劑化物，其中，該化合物由式[I]所示 [化5]
3.權利要求I或2所述的2-吡啶酮化合物、該化合物的互變異構體或立體異構體、其藥學上可接受的鹽或其溶劑化物，其中，該化合物由式[5]所示
4.權利要求3所述的2-吡啶酮化合物、該化合物的互變異構體或立體異構體、其藥學上可接受的鹽或其溶劑化物，其中，該化合物由式[6]所示
5.權利要求4所述的2-吡啶酮化合物、該化合物的互變異構體或立體異構體、其藥學上可接受的鹽或其溶劑化物，其中，該化合物由式[7]所示[化 11]
6.權利要求5所述的2-吡啶酮化合物、該化合物的互變異構體或立體異構體、其藥學上可接受的鹽或其溶劑化物，其中R1 表示 Ra-Za-, 其中-Za-表示單鍵或表示下述式[9]的任一者[化 13]
7.權利要求4所述的2-吡啶酮化合物、該化合物的互變異構體或立體異構體、其藥學上可接受的鹽或其溶劑化物，其中，該化合物由式[10]所示[化 14]
8.權利要求7所述的2-吡啶酮化合物、該化合物的互變異構體或立體異構體、其藥學上可接受的鹽或其溶劑化物，其中R1 表示 Ra-Za-, 其中-Za-表示單鍵或表示下述式[9]的任一者[化 16]
9.權利要求8所述的2-吡啶酮化合物、該化合物的互變異構體或立體異構體、其藥學上可接受的鹽或其溶劑化物，其中R1 表示 Ra-Za-, 其中-Za-表示單鍵或表示下述式[11]的任一者[化 17]
10.權利要求6或9所述的2-吡啶酮化合物、該化合物的互變異構體或立體異構體、其藥學上可接受的鹽或其溶劑化物，其中Rb是吡咯烷基(其中所述吡咯烷基被一個氧代基或低級烷醯基取代)。
11.權利要求10所述的2-吡啶酮化合物、該化合物的互變異構體或立體異構體、其藥學上可接受的鹽或其溶劑化物，其中 Rb是式[12]所示的基團[化 18]
12.下述任一2-吡啶酮化合物、該化合物的互變異構體或立體異構體、其藥學上可接受的鹽或其溶劑化物 6_ {(E) -I- (3-氣_4_乙氧基苯基)-2- [ (2R) -5-氧代卩比略燒~2~基]乙稀基} -3-環丙基吡啶-2 (IH)-酮、 6- {(E) -I- (4-氯苯基)-2- [ (2R) -5-氧代卩比咯燒~2~基]乙烯基} -3-環丙基批啶-2 (IH)-酮、 6-{(Ε)-1-[3-氯-4-(三氟甲基)苯基]-2-[(2R)-5-氧代吡咯烷-2-基]乙烯基}-3-環丙基吡啶-2 (IH)-酮、 6- {(E)-I-(4-氯-3-甲基苯基)-2- [ (2R) -5-氧代吡咯烷-2-基]乙烯基} -3-環丙基吡啶-2 (IH)-酮、 6- {(E) -I- (4-氯-3-氟苯基)-2- [ (2R) -5-氧代卩比咯燒~2~基]乙烯基} -3-環丙基批啶-2 (IH)-酮、 3-環丙基-6- {(E)-I-(4-氟-3-甲基苯基)-2- [ (2R) -5-氧代吡咯烷_2_基]乙烯基}吡啶-2 (IH)-酮、 3-環丙基-6- {(E)-I-[3-氟-4-(三氟甲基)苯基]-2- [ (2R) -5-氧代吡咯烷-2-基]乙烯基}吡啶-2 (IH)-酮、 3-環丙基-6- {(E)-I-[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]-2- [ (2R) -5-氧代吡咯烷_2_基]乙烯基}吡啶-2 (IH)-酮、 6- {(E)-I-(4-氯-3-甲氧基苯基)-2- [ (2R) -5-氧代吡咯烷-2-基]乙烯基} -3-環丙基吡啶-2 (IH)-酮、 3-環丙基-6- {(E)-I-[4- ( 二氟甲基)-3-氟苯基]-2-[ (2R) -5-氧代吡咯烷_2_基]乙烯基}吡啶-2 (IH)-酮、 3-環丙基-6- {(E) -I- [4-甲氧基-3-(三氟甲基)苯基]-2- [ (2R) -5-氧代吡咯烷-2-基]乙烯基}吡啶-2 (IH)-酮、3-環丙基-6- {(E) -I- [3-甲基-4-(三氟甲基)苯基]-2- [ (2R) -5-氧代吡咯烷_2_基]乙烯基}吡啶-2 (IH)-酮、 6- {(E) -I- (4-氯-2-氟苯基)-2- [ (2R) -5-氧代卩比咯燒~2~基]乙烯基} -3-環丙基批啶-2 (IH)-酮、 3-環丙基-6- {(E)-I-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-2- [ (2R) -5-氧代吡咯烷-2-基]乙烯基}吡啶-2 (IH)-酮、 6-{(E)-I-[3-氯-4-(環丙基氧基)苯基]-2-[ (2R)-5-氧代卩比咯燒-2-基]乙烯基}-3-環丙基吡啶-2 (IH)-酮、 6_ {(E) _1-[3_氣_4_ (2, 2, 2_ 二氣乙氧基)苯基]-2-[ (2R)-5-氧代卩比略燒-2-基]乙烯基} -3-環丙基吡啶-2 (IH)-酮、 6- {(E) -I- (5-氯-2-氟-4-甲氧基苯基)-2- [ (2R) -5-氧代卩比咯燒~2~基]乙烯基}-3-環丙基吡啶-2 (IH)-酮、 6_{ (E)-I-[3-氯_4_( 二氟甲氧基)苯基]-2-[(2R)_5-氧代卩比咯燒-2-基]乙烯基}-3-環丙基吡啶-2 (IH)-酮、 3-環丙基-6- {(E)-I-(4-乙氧基-2，3- 二氟苯基)-2- [ (2R) -5-氧代吡咯烷_2_基]乙烯基}吡啶-2 (IH)-酮、 3-環丙基-6- {(E)-I-[4-(環丙基磺醯基)苯基]-2- [ (2R) -5-氧代吡咯烷_2_基]乙烯基}吡啶-2 (IH)-酮、 6_ {(E) -I- (2-氣_4_乙氧基苯基)-2- [ (2R) -5-氧代卩比略燒~2~基]乙稀基} -3-環丙基吡啶-2 (IH)-酮、 3-環丙基-6-[(E)-2-[(2R)-5-氧代吡咯烷-2-基]-I-{4-[(三氟甲基)磺醯基]苯基}乙烯基]吡啶-2 (IH)-酮、 3-氯-6-{(E)-I-[4-(環丙基磺醯基)苯基]-2-[(2R)-5-氧代吡咯烷-2-基]乙烯基}吡啶-2 (IH)-酮、 3-氯-6- {(E)-I-[3-氯-4-(乙基磺醯基)苯基]-2- [ (2R) -5-氧代吡咯烷_2_基]乙烯基}吡啶-2 (IH)-酮、 3-氯-6-{(E)-I-[4-(環戊基磺醯基)苯基]-2-[(2R)-5-氧代吡咯烷-2-基]乙烯基}吡啶-2 (IH)-酮、 3-環丙基-6-{(E)-I-[4-(甲基磺醯基)苯基]-2-[(2R)-5-氧代吡咯烷-2-基]乙烯基}吡啶-2 (IH)-酮、 6-{(E)-I-[3-氯-4-(環丙基磺醯基)苯基]-2-[(2R)-5-氧代吡咯烷-2-基]乙烯基}-3-環丙基吡啶-2 (IH)-酮、 3-環丙基-6- {(E) -I- [4-(環丙基磺醯基)-3-甲基苯基]-2- [ (2R) -5-氧代吡咯烷-2-基]乙烯基}吡啶-2 (IH)-酮、 3-氯-6- {(E)-I-[4-(環丙基磺醯基)-3-甲基苯基]-2- [ (2R) -5-氧代吡咯烷_2_基]乙烯基}吡啶-2 (IH)-酮和 3-氯-6- {(E)-I-[3-氯-4-(環丙基磺醯基)苯基]-2- [ (2R) -5-氧代吡咯烷-2-基]乙烯基}吡啶-2 (IH)-酮。
13.權利要求3所述的2-吡啶酮化合物、該化合物的互變異構體或立體異構體、其藥學上可接受的鹽或其溶劑化物，其中，該化合物由式[13]所示 [化 19]
14.權利要求13所述的2-吡啶酮化合物、該化合物的互變異構體或立體異構體、其藥學上可接受的鹽或其溶劑化物，其中，該化合物由式[14]所示 [化 20]
15.權利要求14所述的2-吡啶酮化合物、該化合物的互變異構體或立體異構體、其藥學上可接受的鹽或其溶劑化物，其中R1 表示 Ra-Za-,其中-Za-表示單鍵或表示下述式[9]的任一者[化 22]
16.權利要求13所述的2-吡啶酮化合物、該化合物的互變異構體或立體異構體、其藥學上可接受的鹽或其溶劑化物，其中，該化合物由式[15]所示[化 23]
17.權利要求16所述的2-吡啶酮化合物、該化合物的互變異構體或立體異構體、其藥學上可接受的鹽或其溶劑化物，其中R1 表示 Ra-Za-, 其中-Za-表示單鍵或表示下述式[9]的任一者[化 25]
18.權利要求17所述的2-吡啶酮化合物、該化合物的互變異構體或立體異構體、其藥學上可接受的鹽或其溶劑化物，其中R1 表示 Ra-Za-, 其中-Za-表示單鍵或表示下述式[11]的任一者[化 26]
19.權利要求15或18所述的2-吡啶酮化合物、該化合物的互變異構體或立體異構體、其藥學上可接受的鹽或其溶劑化物，其中Rb是吡咯烷基(其中所述吡咯烷基被一個氧代基或低級烷醯基取代)。
20.權利要求19所述的2-吡啶酮化合物、該化合物的互變異構體或立體異構體、其藥學上可接受的鹽或其溶劑化物，其中 Rb是式[12]所示的基團[化 27]
21.下述任一2-吡啶酮化合物、該化合物的互變異構體或立體異構體、其藥學上可接受的鹽或其溶劑化物 6- {I- (4-氯-3-甲基苯基)-2- [ (2R) -5-氧代吡咯烷_2_基]乙基} _3_環丙基吡啶-2 (IH)-酮、 6-{I-[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]-2-[(2R)-5-氧代吡咯烷-2-基]乙基}_3_環丙基吡啶-2 (IH)-酮、 3-環丙基-6- {I-[4- ( 二氟甲基)-3-甲基苯基]-2-[ (2R) -5-氧代吡咯烷_2_基]乙基}吡啶-2 (IH)-酮、 3-環丙基-6- {I- [4- ( 二氟甲基)-3-氟苯基]-2- [ (2R) -5-氧代卩比咯燒~2~基]乙基}吡啶-2 (IH)-酮、 6-{I-[3-氯-4-(三氟甲基)苯基]-2-[(2R)-5-氧代吡咯烷-2-基]乙基}_3_環丙基吡啶-2 (IH)-酮、 6-{I-[3-氯-4-(丙-2-基氧基)苯基]-2-[(2R)-5-氧代吡咯烷-2-基]乙基}_3_環丙基吡啶-2 (IH)-酮、 3-環丙基-6-{I-[3-甲基-4-(三氟甲基)苯基]-2-[(2R)-5-氧代吡咯烷-2-基]乙基}吡啶-2 (IH)-酮、 6-{I-[3-氯-4-(環丙基氧基)苯基]-2-[(2R)-5-氧代吡咯烷-2-基]乙基}_3_環丙基吡啶-2 (IH)-酮、 6- {I- (5-氯-2-氟-4-甲氧基苯基)-2- [ (2R) -5-氧代吡咯烷_2_基]乙基} _3_環丙基吡啶-2 (IH)-酮、 6-{I-[3-氯-4-( 二氟甲氧基)苯基]-2-[(2R)-5-氧代吡咯烷-2-基]乙基}_3_環丙基吡啶-2 (IH)-酮、 3-環丙基-6- {I-[4-(環丙基磺醯基)-3-甲基苯基]-2-[ (2R) -5-氧代吡咯烷_2_基]乙基}吡啶-2 (IH)-酮、 3-氯-6-{I-[3-氯-4-(環丙基磺醯基)苯基]-2-[(2R)-5-氧代吡咯烷-2-基]乙基}吡啶-2 (IH)-酮和 6-{I-[3-氯-4-(環丙基磺醯基)苯基]-2-[(2R)-5-氧代吡咯烷-2-基]乙基}_3_環丙基吡啶-2 (IH)-酮。
22.權利要求3所述的2-吡啶酮化合物、該化合物的互變異構體或立體異構體、其藥學上可接受的鹽或其溶劑化物，其中，該化合物由式[16]所示[化 28]
23.權利要求3所述的2-吡啶酮化合物、該化合物的互變異構體或立體異構體、其藥學上可接受的鹽或其溶劑化物，其中，該化合物由式[17]所示 [化 29]
24.權利要求3所述的2-吡啶酮化合物、該化合物的互變異構體或立體異構體、其藥學上可接受的鹽或其溶劑化物，其中，該化合物由式[18]所示 [化 30]
25.一種藥品，其包含權利要求I至24中任一項所述的2-吡啶酮化合物、該化合物的互變異構體或立體異構體、其藥學上可接受的鹽或其溶劑化物作為活性成分。
26.權利要求25所述的藥品，其中所述藥品被用於預防或治療可通過葡萄糖激酶活化作用而被改善的疾病或症狀。
27.利要求25所述的藥品，其中所述藥品是糖尿病或肥胖症的預防或治療劑。
全文摘要
具有優異的GK-活化活性並因此作為藥物有用的通式[1]所示的2-吡啶酮化合物、該化合物的互變異構體或立體異構體、其藥學上可接受的鹽、或它們的溶劑化物。通式[1]中，A是苯環或吡啶環；X是通式[3]所示的結構；V是單鍵或低級亞烷基；W是單鍵、醚鍵或低級亞烷基(其可含有醚鍵)。
文檔編號C07D405/10GK102884047SQ201080057568
公開日2013年1月16日 申請日期2010年12月3日 優先權日2009年12月4日
發明者河口尚則, 綿谷憲吾, 伏木啟子, 坊野匡宏, 淺沼肇, 黑田翔一, 今井佑大, 長南具通, 佐藤長明, 鴇田滋, 笹子滋正, 岡田匠, 林圭史, 伊藤晉, 齊藤憲子, 地曳瑠衣, 石山聖志, 太田博史 申請人:大正製藥株式會社, 日產化學工業株式會社