埃坡黴素在與增殖過程有關的腦病的治療中的用途的製作方法

2023-11-03 19:37:12

專利名稱：埃坡黴素在與增殖過程有關的腦病的治療中的用途的製作方法
技術領域：
本發明涉及埃坡黴素在與增殖過程有關的腦病，特別是原發性或繼發性腦腫瘤、多發性硬化和阿爾茨海默病的治療中的用途。
背景技術：
腦病的藥物治療的可能性由於所謂的血腦屏障(BBB)的存在而受到很大限制。雖然BBB作為防止外源物質進入腦組織的保護機制起作用，但不幸的是，它也阻止通過常規方式(口服、腸胃外等)給予的藥物的進入(A.Maelicke，Nachr.Chem Tech.Lab.1989，37，32-34)。
一類重要的由於上述原因而難以用藥物治療的腦病是與增殖過程有關的疾病，如腦腫瘤、多發性硬化或阿爾茨海默病。關於這些疾病，特別是癌症的各種研究已經提供了一些對於靶向於腦的藥物的效力的了解(W.Shapiro，J.Shapiro，Semin.Oncol.1986，13，56-69；M.Donelli等人，Cancer Chemother.Pharmacol.1992，30，251-260)。根據常識，藥物的分子量越小和其親脂性越高，則其在腦中達到的濃度越高(C.Unger等人，Klin.Wochenschr.1985，63，565-571)。但是，近年來發現，至少一些化合物(M.Fromm，Int.J.Clin.Pharmacol.Ther.2000，38，69-74)在BBB中存在活性除外機制，因此腦組織的藥物攝入不能簡單地從物理或化學數據計算得到，而必須由實驗測定。
已開發出一些實驗方法來克服BBB導致的腦組織的藥物攝入限制；例如直接陰道內藥物施用、脂溶性載體的使用，或者通過應用高劑量的甘露糖醇或其它化合物來破壞BBB(E.Galanis等人，Curr.Opin.Neurol.2000，13，619-625；H.Lahrmann等人，J Neurol.Neurochir.Psychiatr.2001，2，16-20)。但是，這些方法具有相當的缺點和/或不期望的副作用。可以認為這些方法的大部分處在實驗階段，即不能認為它們是標準治療。
作為先前工作的結果，可以說大部分細胞抑制劑(其是最重要的治療與增殖過程有關的疾病的藥物種類)在全身施用時在腦液中達不到與在血漿中相同的濃度。例如，最近已發現在使用亞硝基脲時，最大液體濃度可以達到血漿濃度的20-30％，認為其是最佳的BBB穿透型細胞抑制劑(Therapiekonzepte Onkologie；Seeberger，S，Schütte，J．(Eds.)，3rdedition，Springer，Berlin 1998)。認為亞硝基脲和亞硝基脲與甲苄肼和長春新鹼的組合(PCV治療)是用於腦癌治療的標準化學治療劑(H-Lahrmann等人，J.Neurol.Neurochir.Psychiatr.2001，2，16-20；E.Galanis等人，Curr.Opin.Neurol.2000，13，619-625)。
細胞抑制劑可以根據它們的藥理學活性的機理區分。最重要的細胞抑制化合物種類是抗代謝物(例如氟尿嘧啶、阿糖胞苷、巰基嘌呤)、抗有絲分裂劑(例如秋水仙素、紫杉醇、鬼臼毒素、長春花生物鹼)、烷化劑(例如順鉑、亞硝基脲、氮芥)、抗生素(例如博來黴素)和治療效力的機理未知的試劑(例如天冬醯胺酶)。
雖然已發現烷化劑對癌症治療有用，但這些化合物的很大的缺點是它們的藥理學機理本身具有很大的致癌可能性。
具體而言，以上討論的治療腦的有效藥物的亞硝基化合物(亞硝基脲和亞硝基胺、)表現出這些效果測定了致癌活性的60種亞硝基脲的57種(95％)具有活性(CD Chemie Lexikon-Version 1.0，Stuttgart/New YorkGeorg Thieme Verlag 1995)。因此期望提供有效治療與增殖過程有關的腦病的化合物，它具有與亞硝基尿類似或更好的BBB穿透性能，但沒有它們的致癌可能性。
在抗有絲分裂劑的組內，紫杉醇(Taxol)是最著名的成員，並且是目前最暢銷的抗癌藥。不幸的是，紫杉醇僅具有低的穿透BBB的能力(M.Glantz等人，J.Natl.Cancer Inst.1995，87，1077-1081)，並因此不認為其通過常規給藥途徑對腦病的治療有用。已發現通過與紡綞體-肽微管蛋白結合來阻斷增殖細胞的有絲分裂紡綞體的其它抗有絲分裂劑是強大的抗癌劑(K.-H.Altmann，Curr.Opin.Chem.Biol.2001，5，424-431)，已報導它的致癌副作用比上述烷化劑小。
近來對天然產物埃坡黴素A和B以及它們的一些合成衍生物在癌症治療方面發生興趣，且已在它們的合成(K.Nicolaou等人，Angew.Chem.1998，110，2120-2153)和修飾結構的合成方面作了大量的工作。
WO 99/07692、WO 99/02514和WO 99/67252公開了埃坡黴素衍生物、它們的合成和藥學用途。
WO 00/66589涉及具有鏈烯基、炔基或在大環的6位含取代基的環醚的埃坡黴素衍生物的合成和藥學用途。
WO 00/49021公開了在16位上有滷素取代基的埃坡黴素衍生物和它們的合成。
WO 00/71521公開了烯屬埃坡黴素的合成方法。
WO 98/25929涉及埃坡黴素類似物文庫的製備。
WO 99/43320以一般方式提及埃坡黴素用於治療癌症的用途。其公開內容集中在開發特定化合物埃坡黴素B用於治療多種癌症的施用條件。在該文獻中沒有提及上述的與增殖過程有關的腦病的治療的困難，或者任何在此方面使用埃坡黴素的特定優點。
現在已意外地發現，與其它細胞抑制劑(抗有絲分裂劑等)相比，某些埃坡黴素顯示特別好的穿透BBB的能力，因此對於製備治療與增殖過程有關的腦病的藥物而言特別有用。由於它們的藥理學作用機理，這些化合物還可以用於治療除癌症之外的與增殖活性有關的疾病。

發明內容
因此，本發明涉及埃坡黴素用於治療與增殖過程有關的腦病的用途，或者用於製備治療與增殖過程有關的腦病的藥物的用途。本發明還涉及通過口服、直腸、局部或腸胃外，優選是吸入、靜脈內或腹膜內，最優選是靜脈內給予埃坡黴素來治療與增殖過程有關的腦病的方法。
為本發明的目的，埃坡黴素定義為具有16元環和可變取代基並具有作為與微管蛋白結合的細胞抑制劑的藥學活性的環狀分子(Asnes等人，Anal.Biochem.1979，98，64-73；Job等人，CellularPharmacol.1993，I(Suppl.I)，S7-S10；Lichtner等人，PNAS 2001，98，11743-11748)。用於本發明的優選的埃坡黴素還顯示血漿和腦之間的平均分布係數為0.3-1.5，所述分布係數通過小鼠推注測定而測量，如本文所述。
進一步優選的小組是其中埃坡黴素分子為內酯或內醯胺分子的小組。
優選的小組是其中埃坡黴素在小鼠靜脈內推注測定中顯示0.6-1.2的血漿和腦之間的平均分布係數的小組。
優選的小組是用於治療選自原發性腦腫瘤、繼發性腦腫瘤、阿爾茨海默病和多發性硬化的腦病的用途。
用於本發明的優選的埃坡黴素是作為單一立體異構體或不同立體異構體的混合物，和/或作為其藥學可接受的鹽的以下通式的化合物
其中R1a、R1b各自獨立地為氫、C1-C10烷基、芳基、芳烷基，或者一起形成-(CH2)m-基團，其中m為2-5；R2a、R2b各自獨立地為氫、C1-C10烷基、芳基、芳烷基，或者一起形成其中n為2-5的-(CH2)n-基團，或C2-C10鏈烯基，或C2-C10炔基；R3為氫、C1-C10烷基、芳基、芳烷基；R4a、R4b各自獨立地為氫、C1-C10烷基、芳基、芳烷基，或者一起形成-(CH2)p-基團，其中p為2-5；R5為氫、C1-C10烷基、芳基、芳烷基、CO2H、CO2烷基、CH2OH、CH2O烷基、CH2O醯基、CN、CH2NH2、CH2N(烷基、醯基)1，2或CH2Hal；R6、R7各自為氫，或者一起形成附加的鍵，或者一起形成環氧官能團；G為O或CH2；D-E為基團H2C-CH2、HC＝CH、C≡C、CH(OH)-CH(OH)、CH(OH)-CH2、CH2-CH(OH)、CH2O、O-CH2或 W為基團C(＝X)R8，或者為二環或三環芳基或雜芳基；X為O，或兩個基團OR20，或C2-C10亞烷二氧基(其可以是直鏈或支鏈)，或H/OR9，或基團CR10R11；R8為氫、C1-C10烷基、芳基、芳烷基、滷素、CN；R9為氫或保護基PGX；R10、R11各自獨立地為氫、C1-C20烷基、芳基、芳烷基，或者與亞甲基碳一起形成5至7元碳環；Z為O或H/OR12；R12為氫或保護基PGZ；A-Y為基團O-C(＝O)、O-CH2、CH2-C(＝O)、NR21-C(＝O)或NR21-SO2；R20為C1-C20烷基；R21為氫或C1-C10烷基；PGX、PGZ為C1-C20烷基、環中可以含有氧原子的C4-C7環烷基、芳基、芳烷基、C1-C20醯基、芳醯基、C1-C20烷基磺醯基、芳基磺醯基、三(C1-C20烷基)甲矽烷基、二(C1-C20烷基)芳基甲矽烷基、(C1-C20烷基)二芳基甲矽烷基或三(芳烷基)甲矽烷基。
這些化合物有利地用於治療與增殖過程有關的腦病，或者用於製備治療與增殖過程有關的腦病的藥物。
在另一個實施方案中，本發明涉及治療與增殖過程有關的腦病的方法，所述方法包括給予需要其的個體治療有效量的上述埃坡黴素。
具體實施例方式
在本發明的上下文中所稱的術語「與增殖過程有關的腦病」包括但不限於原發性腦腫瘤，如星形細胞瘤、少突神經膠質瘤、松果體瘤、髓母細胞瘤、神經鞘瘤、腦膜瘤和室管膜瘤，繼發性腦腫瘤，多發性硬化和阿爾茨海默病，所有這些代表優選的根據本發明要治療的與增殖過程有關的腦病。
特別優選的通過根據本發明的埃坡黴素給藥治療的與增殖過程有關的腦病是原發性和繼發性腦腫瘤。
本文所用的術語「治療有效量」指在給予需要其的個體時足以有效治療以下定義的與增殖過程有關的腦病的本發明的化合物的量。構成「治療有效量」的量將隨化合物、疾病及其嚴重程度和治療的人的年齡而變，但可以由本領域技術人員根據其已知的知識和本說明書來常規地確定。
本文所用的「治療」指對個體的與增殖過程有關的腦病的治療，它包括
(i)預防個體疾病復發，尤其是當該個體在先前的手術或藥物治療之後需要進一步藥物治療的時候；(ii)抑制疾病，即抑制其發展；或者(iii)緩解疾病，即導致疾病消退。
本文所用的術語「烷基」指直鏈或支鏈烷基，例如甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、叔丁基、正戊基、新戊基、庚基或癸基。烷基可以是全氟化的或者被1-5個選自滷素、羥基、C1-C4烷氧基或C6-C12芳基(其可以被1-3個滷原子取代)的取代基取代。
本文所用的術語「芳基」指含有5-14個環原子的芳族碳環或雜環部分，例如苯基、萘基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、吡唑基、嘧啶基、噁唑基、噠嗪基、吡嗪基、喹啉基或噻唑基。芳基可以被一個或多個選自以下的取代基取代滷素、羥基、烷氧基、-CO2H、-CO2烷基、-NH2、-NO2、-N3、-CN，C1-C20烷基、C1-C20醯基或C1-C2醯氧基。雜原子可以被氧化，如果這不導致芳香特性喪失的話，例如吡啶部分可以被氧化得到吡啶N-氧化物。
本文所用的術語「芳烷基」指可以在芳環中含有達14個碳(優選5-10個)和在烷基鏈中含有1-8個碳原子(優選1-4個)的基團，例如苄基、苯乙基、萘甲基、萘乙基、呋喃甲基、噻吩乙基或吡啶丙基。環可以被一個或多個選自以下的取代基取代滷素、羥基、烷氧基、-CO2H、-CO2烷基、-NH2、-NO2、-N3、-CN、C1-C20烷基、C1-C20醯基或C1-C20醯氧基。
保護基PG可以是烷基和/或芳基取代的甲矽烷基部分、C1-C20烷基、在環中可以含有氧原子的C4-C7環烷基、芳基、芳烷基、C1-C20醯基、芳醯基、烷基或芳基磺醯基。優選可以從分子上容易地除去的基團，例如甲氧基甲基、甲氧基乙基、乙氧基乙基、四氫吡喃基、四氫呋喃基、三甲基甲矽烷基、三乙基甲矽烷基、叔丁基二甲基甲矽烷基、三苄基甲矽烷基、三異丙基甲矽烷基、苄基、對硝基苄基、對甲氧基苄基，以及烷基磺醯基或芳基磺醯基。優選的醯基為甲醯基、乙醯基、丙醯基、新戊醯基、丁醯基或苯甲醯基，它們都可以被一個或多個氨基和/或羥基部分取代。
優選的組是上述通式的化合物，其中A-Y為O-C(＝O)；D-E為H2C-CH2；G為CH2；Z為O；R1a、R1b均為C1-C10烷基或一起形成-(CH2)p-基團，其中p為2-3；R2a、R2b各自獨立地為氫、C1-C10烷基、C2-C10鏈烯基或C2-C10炔基；R3為氫；R4a、R4b各自獨立地為氫或C1-C10烷基；R5為C1-C10烷基。
另一優選的組是上述通式的化合物，其中R2a、R2b各自獨立地為氫、C2-C10鏈烯基或C2-C10炔基；R6、R7形成環氧官能團或一起形成附加的鍵；W為2-甲基苯並噻唑-5-基或2-甲基苯並噁唑-5-基或喹啉-7-基。
在該組中，優選的小組是選自以下的化合物(4S，7R，8S，9S，13E/Z，16S(E))-4，8-二羥基-16-(2-甲基-苯並噁唑-5-基)-1-氧雜-5，5，9，13-四甲基-7-(丙-2-烯-1-基)-環十六碳-13-烯-2，6-二酮；(1S/R，3S(E)，7S，10R，11R，12S，16R/S)-7，11-二羥基-10-(丙-2-烯-1-基)-3-(1-甲基-2-(2-甲基-苯並噁唑-5-基)-8，8，12，16-四甲基-4，17-二氧雜二環[14.1.0]十七烷-5，9-二酮；(4S，7R，8S，9S，13E/Z，16S(E))-4，8-二羥基-16-(2-甲基-苯並噻唑-5-基)-1-氧雜-5，5，9，13-四甲基-7-(丙-2-烯-1-基)-環十六碳-13-烯-2，6-二酮；(1S/R，3S(E)，7S，10R，11R，12S，16R/S)-7，11-二羥基-10-(丙-2-烯-1-基)-3-(1-甲基-2-(2-甲基-苯並噻唑-5-基)-8，8，12，16-四甲基-4，17-二氧雜二環[14.1.0]十七烷-5，9-二酮；(4S，7R，8S，9S，13E/Z，16S(E))-4，8-二羥基-16-(2-甲基-苯並噻唑-5-基)-1-氧雜-9，13-二甲基-5，5-(1，3-亞丙基)-7-(丙-2-烯-1-基)-環十六碳-13-烯-2，6-二酮；(1S/R，3S(E)，7S，10R，11R，12S，16R/S)-7，11-二羥基-10-(丙-2-烯-1-基)-3-(1-甲基-2-(2-甲基-苯並噻唑-5-基)-12，16-二甲基-8，8-(1，3-亞丙基)-4，17-二氧雜二環[14.1.0]十七烷-5，9-二酮；(4S，7R，8S，9S，13E/Z，16S(E))-4，8-二羥基-16-(2-甲基-苯並噻唑-5-基)-1-氧雜-5，5，9，13-四甲基-7-(丙-2-炔-1-基)-環十六碳-13-烯-2，6-二酮；(1S/R，3S(E)，7S，10R，11R，12S，16R/S)-7，11-二羥基-10-(丙-2-炔-1-基)-3-(1-甲基-2-(2-甲基-苯並噻唑-5-基)-8，8，12，16-四甲基-4，17-二氧雜二環[14.1.0]十七烷-5，9-二酮；(4S，7R，8S，9S，13E/Z，16S(E))-4，8-二羥基-16-(喹啉-2-基)-1-氧雜-5，5，9，13-四甲基-7-(丙-2-烯-1-基)-環十六碳-13-烯-2，6-二酮；(1S/R，3S(E)，7S，10R，11R，12S，16R/S)-7，11-二羥基-10-(丙-2-烯-1-基)-3-(1-甲基-2-(喹啉-2-基)-8，8，12，16-四甲基-4，17-二氧雜二環[14.1.0]十七烷-5，9-二酮；(4S，7R，8S，9S，13E/Z，16S(E))-4，8-二羥基-16-(2-甲基-苯並噻唑-5-基)-1-氮雜-5，5，9，13-四甲基-7-(丙-2-烯-1-基)-環十六碳-13-烯-2，6-二酮；和(1S/R，3S(E)，7S，10R，11R，12S，16R/S)-7，11-二羥基-10-(丙-2-烯-1-基)-3-(1-甲基-2-(2-甲基-苯並噻唑-5-基)-8，8，12，16-四甲基-4-氮雜-17-氧雜二環[14.1.0]十七烷-5，9-二酮。
另一組優選的化合物具有上述通式，其中R2a、R2b各自獨立地為氫或C1-C10烷基；R6、R7形成環氧官能團，或者形成附加的鍵；W為基團C(＝X)R8；X為基團CR10R11；R8為氫、滷素或C1-C10烷基；R10、R11為氫/2-甲基噻唑-4-基或氫/2-吡啶基。
在該組中，優選的小組為選自以下的化合物(4S，7R，8S，9S，13E/Z，16S(E))-4，8-二羥基-16-(1-甲基-2-(2-甲基-4-噻唑基)乙烯基)-1-氧雜-5，5，9，13-四甲基-7-乙基-環十六碳-13-烯-2，6-二酮；(1S/R，3S(E)，7S，10R，11R，12S，16R/S)-7，11-二羥基-10-乙基-3-(1-甲基-2-(2-甲基-4-噻唑基)乙烯基)-8，8，12，16-四甲基-4，17-二氧雜二環[14.1.0]十七烷-5，9-二酮；(4S，7R，8S，9S，13E/Z，16S(E))-4，8-二羥基-16-(1-甲基-2-(2-甲基-4-噻唑基)乙烯基)-1-氧雜-5，5-(1，3-亞丙基)-9，13-二甲基-7-乙基-環十六碳-13-烯-2，6-二酮；(1S/R，3S(E)，7S，10R，11R，12S，16R/S)-7，11-二羥基-10-乙基-3-(1-甲基-2-(2-甲基-4-噻唑基)乙烯基)-8，8-(1，3-亞丙基)-12，16-二甲基-4，17-二氧雜二環[14.1.0]十七烷-5，9-二酮；(4S，7R，8S，9S，13E/Z，16S(E))-4，8-二羥基-16-(1-甲基-2-(2-甲基-4-噻唑基)乙烯基)-1-氧雜-5，5，9，13-四甲基-7-丙基-環十六碳-13-烯-2，6-二酮；(1S/R，3S(E)，7S，10R，11R，12S，16R/S)-7，11-二羥基-10-丙基-3-(1-甲基-2-(2-甲基-4-噻唑基)乙烯基)-8，8，12，16-四甲基-4，17-二氧雜二環[14.1.0]十七烷-5，9-二酮；(4S，7R，8S，9S，13E/Z，16S(Z))-4，8-二羥基-16-(1-氟-2-(2-甲基-4-噻唑基)乙烯基)-1-氧雜-5，5，7，9，1 3-五甲基-環十六碳-13-烯-2，6-二酮；(1S/R，3S(Z)，7S，10R，11S，12S，16R/S)-7，11-二羥基-3-(1-氟-2-(2-甲基-4-噻唑基)乙烯基)-8，8，10，12，16-五甲基-4，17-二氧雜二環[14.1.0]十七烷-5，9-二酮；(4S，7R，8S，9S，13E/Z，16S(Z))-4，8-二羥基-16-(1-氟-2-(2-甲基-4-噻唑基)乙烯基)-1-氧雜-5，5，9，13-四甲基-7-乙基-環十六碳-13-烯-2，6-二酮；(1S/R，3S(Z)，7S，10R，11S，12S，16R/S)-7，11-二羥基-3-(1-氟-2-(2-甲基-4-噻唑基)乙烯基)-8，8，12，16-四甲基-10-乙基-4，17-二氧雜二環[14.1.0]十七烷-5，9-二酮；(4S，7R，8S，9S，13E/Z，16S(Z))-4，8-二羥基-16-(1-氟-2-(2-甲基-4-噻唑基)乙烯基)-1-氧雜-5，5-(1，3-亞丙基)-7，9，13-三甲基-環十六碳-13-烯-2，6-二酮；(1S/R，3S(Z)，7S，10R，11S，12S，16R/S)-7，11-二羥基-3-(1-氟-2-(2-甲基-4-噻唑基)乙烯基)-8，8-(1，3-亞丙基)-10，12，16-三甲基-4，17-二氧雜二環[14.1.0]十七烷-5，9-二酮；(4S，7R，8S，9S，13E/Z，16S(Z))-4，8-二羥基-16-(1-氟-2-(2-甲基-4-噻唑基)乙烯基)-1-氧雜-5，5-(1，3-亞丙基)-9，13-二甲基-7-乙基-環十六碳-13-烯-2，6-二酮；(1S/R，3S(Z)，7S，10R，11S，12S，16R/S)-7，11-二羥基-3-(1-氟-2-(2-甲基-4-噻唑基)乙烯基)-8，8-(1，3-亞丙基)-12，16-二甲基-10-乙基-4，17-二氧雜二環[14.1.0]十七烷-5，9-二酮；(4S，7R，8S，9S，13E/Z，16S(Z))-4，8-二羥基-16-(1-氯-2-(2-甲基-4-噻唑基)乙烯基)-1-氧雜-5，5，7，9，13-五甲基-環十六碳-13-烯-2，6-二酮；(1S/R，3S(Z)，7S，10R，11S，12S，16R/S)-7，11-二羥基-3-(1-氯-2-(2-甲基-4-噻唑基)乙烯基)-8，8，10，12，16-五甲基-4，17-二氧雜二環[14.1.0]十七烷-5，9-二酮；(4S，7R，8S，9S，13E/Z，16S(Z))-4，8-二羥基-16-(1-氯-2-(2-甲基-4-噻唑基)乙烯基)-1-氧雜-5，5，9，13-四甲基-7-乙基-環十六碳-13-烯-2，6-二酮；(1S/R，3S(Z)，7S，10R，11S，12S，16R/S)-7，11-二羥基-3-(1-氯-2-(2-甲基-4-噻唑基)乙烯基)-8，8，12，16-四甲基-10-乙基-4，17-二氧雜二環[14.1.0]十七烷-5，9-二酮；(4S，7R，8S，9S，13E/Z，16S(Z))-4，8-二羥基-16-(1-氯-2-(2-甲基-4-噻唑基)乙烯基)-1-氧雜-5，5，9，13-四甲基-7-丙基-環十六碳-13-烯-2，6-二酮；
(1S/R，3S(Z)，7S，10R，11S，12S，16R/S)-7，11-二羥基-3-(1-氯-2-(2-甲基-4-噻唑基)乙烯基)-8，8，12，16-四甲基-10-丙基-4，17-二氧雜二環[14.1.0]十七烷-5，9-二酮；(4S，7R，8S，9S，13E/Z，16S(E))-4，8-二羥基-16-(1-甲基-2-(2-吡啶基)乙烯基)-1-氧雜-5，5，9，13-四甲基-7-丙基-環十六碳-13-烯-2，6-二酮；(1S/R，3S(E)，7S，10R，11R，12S，16R/S)-7，11-二羥基-10-丙基-3-(1-甲基-2-(2-吡啶基)乙烯基)-8，8，12，16-四甲基-4，17-二氧雜二環[14.1.0]十七烷-5，9-二酮；(4S，7R，8S，9S，13E/Z，16S(E))-4，8-二羥基-16-(1-甲基-2-(2-吡啶基)乙烯基)-1-氧雜-5，5-(1，3-亞丙基)-9，13-二甲基-7-乙基-環十六碳-13-烯-2，6-二酮；(1S/R，3S(E)，7S，10R，11R，12S，16R/S)-7，11-二羥基-10-乙基-3-(1-甲基-2-(2-吡啶基)乙烯基)-8，8-(1，3-亞丙基)-12，16-二甲基-4，17-二氧雜二環[14.1.0]十七烷-5，9-二酮；(4S，7R，8S，9S，13E/Z，16S(E))-4，8-二羥基-16-(1-甲基-2-(2-吡啶基)乙烯基)-1-氧雜-5，5-(1，3-亞丙基)-7，9，13-三甲基-環十六碳-13-烯-2，6-二酮；(1S/R，3S(E)，7S，10R，11R，12S，16R/S)-7，11-二羥基-3-(1-甲基-2-(2-吡啶基)乙烯基)-8，8-(1，3-亞丙基)-10，12，16-三甲基-4，17-二氧雜二環[14.1.0]十七烷-5，9-二酮；(4S，7R，8S，9S，13E/Z，16S(E))-4，8-二羥基-16-(1-甲基-2-(2-吡啶基)乙烯基)-1-氧雜-5，5，9，13-四甲基-7-丙基-環十六碳-13-烯-2，6-二酮；(1S/R，3S(E)，7S，10R，11R，12S，16R/S)-7，11-二羥基-10-丙基-3-(1-甲基-2-(2-吡啶基)乙烯基)-8，8，12，16-四甲基-4，17-二氧雜二環[14.1.0]十七烷-5，9-二酮；(4S，7R，8S，9S，13E/Z，16S(Z))-4，8-二羥基-16-(1-氟-2-(2-甲基-4-噻唑基)乙烯基)-1-氧雜-5，5-(1，3-亞丙基)-7，9，13-三甲基-環十六碳-13-烯-2，6-二酮；(1S/R，3S(Z)，7S，10R，11S，12S，16R/S)-7，11-二羥基-3-(1-氟-2-(2-甲基-4-噻唑基)乙烯基)-8，8-(1，3-亞丙基)-10，12，16-二甲基-4，17-二氧雜二環[14.1.0]十七烷-5，9-二酮；(4S，7R，8S，9S，13E/Z，16S(Z))-4，8-二羥基-16-(1-氯-2-(2-甲基-4-噻唑基)乙烯基)-1-氧雜-5，5，9，13-四甲基-7-乙基-環十六碳-13-烯-2，6-二酮；(1S/R，3S(Z)，7S，10R，11S，12S，16R/S)-7，11-二羥基-3-(1-氯-2-(2-甲基-4-噻唑基)乙烯基)-8，8，12，16-四甲基-10-乙基-4，17-二氧雜二環[14.1.0]十七烷-5，9-二酮；(4S，7R，8S，9S，13E/Z，16S(Z))-4，8-二羥基-16-(1-氟-2-(2-甲基-4-噻唑基)乙烯基)-1-氧雜-5，5，9，13-四甲基-7-乙基-環十六碳-13-烯-2，6-二酮；和(1S/R，3S(Z)，7S，10R，11S，12S，16R/S)-7，11-二羥基-3-(1-氟-2-(2-甲基-4-噻唑基)乙烯基)-8，8，12，16-四甲基-10-乙基-4，17-二氧雜二環[14.1.0]十七烷-5，9-二酮。
另一優選的組是上述通式的化合物，其中R2a、R2b各自獨立地為氫、C2-C10鏈烯基或C2-C10炔基；R6、R7形成環氧官能團或一起形成附加的鍵；W為基團C(＝X)R8；X為基團CR10R11；R8為氫、滷素或C1-C10烷基；R10、R11為氫/2-甲基噻唑-4-基或氫/2-吡啶基。
在該組中，優選的小組為選自以下的化合物(4S，7R，8S，9S，13E/Z，16S(E))-4，8-二羥基-16-(1-甲基-2-(2-吡啶基)乙烯基)-1-氧雜-5，5，9，13-四甲基-7-(丙-2-炔-1-基)-環十六碳-13-烯-2，6-二酮；(1S/R，3S(E)，7S，10R，11R，12S，16R/S)-7，11-二羥基-10-(丙-2-炔-1-基)-3-(2-(2-吡啶基)乙烯基)-8，8，12，16-四甲基-4，17-二氧雜二環[14.1.0]十七烷-5，9-二酮；
(4S，7R，8S，9S，13E/Z，16S(E))-4，8-二羥基-16-(1-甲基-2-(2-吡啶基)乙烯基)-1-氧雜-5，5，9，13-四甲基-7-(丙-2-烯-1-基)-環十六碳-13-烯-2，6-二酮；(1S/R，3S(E)，7S，10R，11R，12S，16R/S)-7，11-二羥基-10-(丙-2-烯-1-基)-3-(1-甲基-2-(2-吡啶基)乙烯基)-8，8，12，16-四甲基-4，17-二氧雜二環[14.1.0]十七烷-5，9-二酮；(4S，7R，8S，9S，13E/Z，16S(E))-4，8-二羥基-16-(1-甲基-2-(2-吡啶基)乙烯基)-1-氧雜-5，5，9，13-四甲基-7-(丁-3-炔-1-基)-環十六碳-13-烯-2，6-二酮；(1S/R，3S(E)，7S，10R，11R，12S，16R/S)-7，11-二羥基-10-(丁-3-炔-1-基)-3-(1-甲基-2-(2-吡啶基)乙烯基)-8，8，12，16-四甲基-4，17-二氧雜二環[14.1.0]十七烷-5，9-二酮；(1S/R，3S(E)，7S，10R，11R，12S，16R/S)-7，11-二羥基-10-(丁-3-烯-1-基)-3-(1-甲基-2-(2-吡啶基)乙烯基)-8，8，12，16-四甲基-4，17-二氧雜二環[14.1.0]十七烷-5，9-二酮；(1S/R，3S(E)，7S，10R，11R，12S，16R/S)-7，11-二羥基-10-(丁-3-烯-1-基)-3-(2-(2-吡啶基)乙烯基)-8，8，12，16-四甲基-4，17-二氧雜二環[14.1.0]十七烷-5，9-二酮；(4S，7R，8S，9S，13E/Z，16S(Z))-4，8-二羥基-16-(1-氟-2-(2-甲基噻唑-4-基)乙烯基)-1-氧雜-5，5，9，13-四甲基-7-(丙-2-炔-1-基)-環十六碳-13-烯-2，6-二酮；(1S/R，3S(Z)，7S，10R，11R，12S，16R/S)-7，11-二羥基-10-(丙-2-炔-1-基)-3-(1-氟-2-(2-甲基噻唑-4-基)乙烯基)-8，8，12，16-四甲基-4，17-二氧雜二環[14.1.0]十七烷-5，9-二酮；(4S，7R，8S，9S，13E/Z，16S(Z))-4，8-二羥基-16-(1-氟-2-(2-甲基噻唑-4-基)乙烯基)-1-氧雜-5，5，9，13-四甲基-7-(丙-2-烯-1-基)-環十六碳-13-烯-2，6-二酮；和
(1S/R，3S(Z)，7S，10R，11R，12S，16R/S)-7，11-二羥基-10-(丙-2-烯-1-基)-3-(1-氟-2-(2-甲基噻唑-4-基)乙烯基)-8，8，12，16-四甲基-4，17-二氧雜二環[14.1.0]十七烷-5，9-二酮。
在國際專利申請WO 99/07692、WO 00/49021和WO 00/66589中描述了以上列出的化合物的合成，本文引用這些文獻作為參考。
為根據本發明的用途，可以通過本領域中已知的方法配方該化合物。用於口服、直腸、腸胃外或局部施用的組合物可以製成片劑、膠囊劑、顆粒劑、栓劑、植入物、無菌注射水溶液或油溶液、混懸劑或乳劑、氣霧劑、油膏、乳膏或凝膠劑、延時製劑或延時植入物的形式。該化合物還可以通過可植入的給藥系統給藥。
因此可以將藥學活性化合物與本領域中已知的輔劑如阿拉伯膠、滑石、澱粉、甘露糖醇、甲基纖維素、乳糖、表面活性劑如tweens或myrj、硬脂酸鎂、含水或非水載體、石蠟衍生物、溼潤劑、分散劑、乳化劑、防腐劑和調味劑混合。
該化合物可以以它們的α-、β-或γ-環糊精或取代的α-、β-或γ-環糊精的包合物的形式，或者以脂質體組合物，特別是包含聚乙二醇(PEG)衍生的脂質的脂質體組合物的形式使用。
本發明還涉及含有一種或多種以上列出的藥學活性化合物的藥物組合物，和它們用於治療和根據本發明的方法的用途。優選一個劑量單位的這些組合物含有約0.01-100mg藥學活性化合物。根據本發明用於人的劑量為約0.01-100mg/天，優選的劑量為約0.02-70mg/天；更優選的劑量為約0.04-40mg/天。


圖1顯示在靜脈施用後，在40分鐘的時間內監測的，在實施例1的動物模型中測定的4，8-二羥基-16-(1-甲基-2-(2-甲基-4-噻唑基)-乙烯基)-1-氧雜-7-(1-丙基)-5，5，9，13-四甲基-環十六碳-13-烯-2，6-二酮(化合物1)的血漿和腦濃度。
圖2顯示在靜脈施用後，在40分鐘的時間內監測的，在實施例1的動物模型中測定的3H-標記的二羥基-3-(1-甲基-2-(2-甲基-4-噻唑基)-乙烯基)-10-丙基-8，8，12，16-四甲基-4，17-二氧雜二環[14.1.0]十七烷-5，9-二酮(化合物2)的血漿和腦濃度。
圖3顯示在靜脈施用後，在40分鐘的時間內監測的，在實施例1的動物模型中測定的3H-標記的7，11-二羥基-3-(2-甲基苯並噻唑-5-基)-10-(丙-2-烯-1-基)-8，8，12，16-四甲基-4，17-二氧雜二環[14.1.0]十七烷-5，9-二酮(化合物3)的血漿和腦濃度。
圖4顯示在靜脈施用後，在40分鐘的時間內監測的，在實施例1的動物模型中測定的3H-標記的紫杉醇的血漿和腦濃度。
圖5顯示在靜脈施用圖1-3的埃坡黴素和作為比較的紫杉醇後，在40分鐘的時間內監測的，來自圖1-4的數據的腦-血漿比率。
圖6顯示在實施例2的研究期間，基於腫瘤體積評價用7，11-二羥基-3-(2-甲基苯並噻唑-5-基)-10-(丙-2-烯-1-基)-8，8，12，16-四甲基-4，17-二氧雜二環[14.1.0]十七烷-5，9-二酮治療導致的皮下腫瘤生長抑制。顯示了對照組A(◆)和治療組B(■)和C(▲)的腫瘤體積相對於時間的變化。
圖7顯示在實施例2的研究期間，評價用7，11-二羥基-3-(2-甲基苯並噻唑-5-基)-10-(丙-2-烯-1-基)-8，8，12，16-四甲基-4，17-二氧雜二環[14.1.0]十七烷-5，9-二酮治療導致的動物體重。顯示了對照組A(◆)和治療組B(■)和C(▲)的體重相對於時間的變化。
實施例1(小鼠推注測定)(評價埃坡黴素的血液和腦水平的體內測定)用一次劑量的氚標記的埃坡黴素和紫杉醇(5mg/kg；7.4MBq/mg；30％羥丙基-β-環糊精(HPβCD)/NaCl靜脈推注)處理雄性SCID小鼠(20-25g，無漏)。通過液體閃爍計數(LSC)和HPLC放射流動(radioflow)在注射後三個時間點(10、20和40分鐘)測定血和腦之間的放射活性分布。
在該測定中測試了以下化合物紫杉醇；化合物14，8-二羥基-16-(1-甲基-2-(2-甲基-4-噻唑基)-乙烯基)-1-氧雜-7-(1-丙基)-5，5，9，13-四甲基-環十六碳-13-烯-2，6-二酮；化合物2二羥基-3-(1-甲基-2-(2-甲基-4-噻唑基)-乙烯基)-10-丙基-8，8，12，16-四甲基-4，17-二氧雜二環[14.1.0]十七烷-5，9-二酮；和化合物37，11-二羥基-3-(2-甲基苯並噻唑-5-基)-10-(丙-2-烯-1-基)-8，8，12，16-四甲基-4，17-二氧雜二環[14.1.0]十七烷-5，9-二酮。
結果在靜脈內施用後40分鐘，在腦中發現所有的埃坡黴素的濃度超過血漿濃度。對於化合物1和2，20分鐘後已經觀察到較高的腦血漿比率。對於化合物3，在10和20分鐘時觀察到一組內的動物之間的高度變化。在施用紫杉醇40分鐘後也在腦中檢測到可觀的量。
當比較血漿/腦水平時間曲線下的部分(0-40分鐘)面積時，發現AUC腦/AUC血漿的比率大約為1(化合物11.0；化合物21.2；化合物30.8)，表明自由進入腦。
所有腦樣品的紫杉醇處於定量限以下，但在血漿中的濃度相當大，導致AUC腦/AUC血漿比率為0。
將這些化合物的測定濃度和由其計算的AUC比率總結在表1中。
結論與紫杉醇相比，埃坡黴素似乎很大程度地穿透血腦屏障。與血漿相比，在腦中保持時間更長。
表1

LOQ定量限實施例2(體內活性)評價埃坡黴素抗異種移植和腦內人神經膠質瘤的效力的體內測定將雌性NMRI nu/nu-小鼠(20-28g)用於該實驗。在第0天皮下(1×107/小鼠)和皮內(2×105/小鼠)植入人U373神經膠質瘤細胞。在第7天當皮下腫瘤大小約0,05cm3時開始治療。持續治療直至未治療的對照組中的腫瘤生長在第32天達到大小約0,6cm3。在實驗結束後，測定腦腫瘤的大小(表2)。
在該測定中測試了以下化合物化合物37，11-二羥基-3-(2-甲基苯並噻唑-5-基)-10-(丙-2-烯-1-基)-8，8，12，16-四甲基-4，17-二氧雜二環[14.1.0]十七烷-5，9-二酮。
結果對於用於與未治療的對照的快速生長相比的兩個方案，觀察到化合物3對皮下(圖6)和皮內U373腦腫瘤具有顯著的治療效果(表2B組對A組和C組對A組)。
在治療組B和C中僅觀察到適度的體重減輕(不顯著)(圖7)。
在治療組B中，九隻小鼠中的八隻顯示完全緩解皮內腦腫瘤。
結論從該研究可以作出結論埃坡黴素，例如化合物3在U373腦腫瘤模型中表現出顯著的抗腫瘤效力。
皮下以及皮內U373模型對用化合物3的治療的反應與未治療的對照組相比是明顯的。
因此，埃坡黴素，例如化合物3，提供獨特的有效治療人的腦腫瘤的可能性。
表2

BWC體重改變；RTV相對腫瘤體積*由於不正確的皮內腫瘤植入而不能評價一隻動物。
權利要求
1.埃坡黴素用於製備治療與增殖過程有關的腦病的藥物的用途，埃坡黴素在小鼠靜脈內推注測定中顯示血漿和腦之間的平均分布係數為0.3-1.5。
2.權利要求1的用途，其中該埃坡黴素為內酯或內醯胺分子。
3.權利要求2的用途，其中血漿和腦之間的平均分布係數為0.6-1.2。
4.以下通式的化合物作為單一立體異構體或不同立體異構體的混合物，和/或作為其藥學可接受的鹽用於製備治療與增殖過程有關的腦病的藥物的用途 其中R1a、R1b各自獨立地為氫、C1-C10烷基、芳基、芳烷基，或者一起形成-(CH2)m-基團，其中m為2-5；R2a、R2b各自獨立地為氫、C1-C10烷基、芳基、芳烷基，或者一起形成其中n為2-5的-(CH2)n-基團，或C2-C10鏈烯基，或C2-C10炔基；R3為氫、C1-C10烷基、芳基、芳烷基；R4a、R4b各自獨立地為氫、C1-C10烷基、芳基、芳烷基，或者一起形成-(CH2)p-基團，其中p為2-5；R5為氫、C1-C10烷基、芳基、芳烷基、CO2H、CO2烷基、CH2OH、CH2O烷基、CH2O醯基、CN、CH2NH2、CH2N(烷基、醯基)1，2或CH2Hal；R6、R7各自為氫，或者一起形成附加的鍵，或者一起形成環氧官能團；G為O或CH2；D-E為基團H2C-CH2、HC＝CH、C≡C、CH(OH)-CH(OH)、CH(OH)-CH2、CH2-CH(OH)、CH2O、O-CH2或 W為基團C(＝X)R8，或者為二環或三環芳基或雜芳基；X為O，或兩個基團OR20，或C2-C10亞烷二氧基(其可以是直鏈或支鏈)，或H/OR9，或基團CR10R11；R8為氫、C1-C10烷基、芳基、芳烷基、滷素、CN；R9為氫或保護基PGX；R10、R11各自獨立地為氫、C1-C20烷基、芳基、芳烷基，或者與亞甲基碳一起形成5至7元碳環；Z為O或H/OR12；R12為氫或保護基PGZ；A-Y為基團O-C(＝O)、O-CH2、CH2-C(＝O)、NR21-C(＝O)或NR21-SO2；R20為C1-C20烷基；R21為氫或C1-C10烷基；PGX、PGZ為C1-C20烷基、環中可以含有氧原子的C4-C7環烷基、芳基、芳烷基、C1-C20醯基、芳醯基、C1-C20烷基磺醯基、芳基磺醯基、三(C1-C20烷基)甲矽烷基、二(C1-C20烷基)芳基甲矽烷基、(C1-C20烷基)二芳基甲矽烷基或三(芳烷基)甲矽烷基。
5.權利要求1-4之任一項的用途，其中該腦病選自原發性腦腫瘤、繼發性腦腫瘤、阿爾茨海默病和多發性硬化。
6.權利要求4或5之任一項的用途，其中A-Y為O-C(＝O)；D-E為H2C-CH2；G為CH2；Z為O；R1a、R1b均為C1-C10烷基，或者一起形成-(CH2)m-基團，其中m為2或3；R2a、R2b各自獨立地為氫、C1-C10烷基、C2-C10鏈烯基或C2-C10炔基；R3為氫；R4a、R4b各自獨立地為氫或C1-C10烷基；R5為C1-C10烷基。
7.權利要求4-6之任一項的用途，其中R2a、R2b各自獨立地為氫、C2-C10鏈烯基或C2-C10炔基；R6、R7一起形成環氧官能團或附加的鍵；且W為2-甲基苯並噻唑-5-基、2-甲基苯並噁唑-5-基或喹啉-7-基。
8.權利要求7的用途，其中該化合物選自(4S，7R，8S，9S，13E/Z，16S(E))-4，8-二羥基-16-(2-甲基-苯並噁唑-5-基)-1-氧雜-5，5，9，13-四甲基-7-(丙-2-烯-1-基)-環十六碳-13-烯-2，6-二酮；(1S/R，3S(E)，7S，10R，11R，12S，16R/S)-7，11-二羥基-10-(丙-2-烯-1-基)-3-(1-甲基-2-(2-甲基-苯並噁唑-5-基)-8，8，12，16-四甲基-4，17-二氧雜二環[14.1.0]十七烷-5，9-二酮；(4S，7R，8S，9S，13E/Z，16S(E))-4，8-二羥基-16-(2-甲基-苯並噻唑-5-基)-1-氧雜-5，5，9，13-四甲基-7-(丙-2-烯-1-基)-環十六碳-13-烯-2，6-二酮；(1S/R，3S(E)，7S，10R，11R，12S，16R/S)-7，11-二羥基-10-(丙-2-烯-1-基)-3-(1-甲基-2-(2-甲基-苯並噻唑-5-基)-8，8，12，16-四甲基-4，17-二氧雜二環[14.1.0]十七烷-5，9-二酮；(4S，7R，8S，9S，13E/Z，16S(E))-4，8-二羥基-16-(2-甲基-苯並噻唑-5-基)-1-氧雜-9，13-二甲基-5，5-(1，3-亞丙基)-7-(丙-2-烯-1-基)-環十六碳-13-烯-2，6-二酮；(1S/R，3S(E)，7S，10R，11R，12S，16R/S)-7，11-二羥基-10-(丙-2-烯-1-基)-3-(1-甲基-2-(2-甲基-苯並噻唑-5-基)-12，16-二甲基-8，8-(1，3-亞丙基)-4，17-二氧雜二環[14.1.0]十七烷-5，9-二酮；(4S，7R，8S，9S，13E/Z，16S(E))-4，8-二羥基-16-(2-甲基-苯並噻唑-5-基)-1-氧雜-5，5，9，13-四甲基-7-(丙-2-炔-1-基)-環十六碳-13-烯-2，6-二酮；(1S/R，3S(E)，7S，10R，11R，12S，16R/S)-7，11-二羥基-10-(丙-2-炔-1-基)-3-(1-甲基-2-(2-甲基-苯並噻唑-5-基)-8，8，12，16-四甲基-4，17-二氧雜二環[14.1.0]十七烷-5，9-二酮；(4S，7R，8S，9S，13E/Z，16S(E))-4，8-二羥基-16-(喹啉-2-基)-1-氧雜-5，5，9，13-四甲基-7-(丙-2-烯-1-基)-環十六碳-13-烯-2，6-二酮；(1S/R，3S(E)，7S，10R，11R，12S，16R/S)-7，11-二羥基-10-(丙-2-烯-1-基)-3-(1-甲基-2-(喹啉-2-基)-8，8，12，16-四甲基-4，17-二氧雜二環[14.1.0]十七烷-5，9-二酮；(4S，7R，8S，9S，13E/Z，16S(E))-4，8-二羥基-16-(2-甲基-苯並噻唑-5-基)-1-氮雜-5，5，9，13-四甲基-7-(丙-2-烯-1-基)-環十六碳-13-烯-2，6-二酮；和(1S/R，3S(E)，7S，10R，11R，12S，16R/S)-7，11-二羥基-10-(丙-2-烯-1-基)-3-(1-甲基-2-(2-甲基-苯並噻唑-5-基)-8，8，12，16-四甲基-4-氮雜-17-氧雜二環[14.1.0]十七烷-5，9-二酮。
9.權利要求4-6之任一項的用途，其中R2a、R2b各自獨立地為氫或C1-C10烷基；R6、R7一起形成環氧官能團或附加的鍵；W為基團C(＝X)R8；X為基團CR10R11；R8為氫、滷素或C1-C10烷基；且R10、R11為氫/2-甲基噻唑-4-基或氫/2-吡啶基。
10.權利要求9的用途，其中該化合物選自(4S，7R，8S，9S，13E/Z，16S(E))-4，8-二羥基-16-(1-甲基-2-(2-甲基-4-噻唑基)乙烯基)-1-氧雜-5，5，9，13-四甲基-7-乙基-環十六碳-13-烯-2，6-二酮；(1S/R，3S(E)，7S，10R，11R，12S，16R/S)-7，11-二羥基-10-乙基-3-(1-甲基-2-(2-甲基-4-噻唑基)乙烯基)-8，8，12，16-四甲基-4，17-二氧雜二環[14.1.0]十七烷-5，9-二酮；(4S，7R，8S，9S，13E/Z，16S(E))-4，8-二羥基-16-(1-甲基-2-(2-甲基-4-噻唑基)乙烯基)-1-氧雜-5，5-(1，3-亞丙基)-9，13-二甲基-7-乙基-環十六碳-13-烯-2，6-二酮；(1S/R，3S(E)，7S，10R，11R，12S，16R/S)-7，11-二羥基-10-乙基-3-(1-甲基-2-(2-甲基-4-噻唑基)乙烯基)-8，8-(1，3-亞丙基)-12，16-二甲基-4，17-二氧雜二環[14.1.0]十七烷-5，9-二酮；(4S，7R，8S，9S，13E/Z，16S(E))-4，8-二羥基-16-(1-甲基-2-(2-甲基-4-噻唑基)乙烯基)-1-氧雜-5，5，9，13-四甲基-7-丙基-環十六碳-13-烯-2，6-二酮；(1S/R，3S(E)，7S，10R，11R，12S，16R/S)-7，11-二羥基-10-丙基-3-(1-甲基-2-(2-甲基-4-噻唑基)乙烯基)-8，8，12，16-四甲基-4，17-二氧雜二環[14.1.0]十七烷-5，9-二酮；(4S，7R，8S，9S，13E/Z，16S(Z))-4，8-二羥基-16-(1-氟-2-(2-甲基-4-噻唑基)乙烯基)-1-氧雜-5，5，7，9，13-五甲基-環十六碳-13-烯-2，6-二酮；(1S/R，3S(Z)，7S，10R，11S，12S，16R/S)-7，11-二羥基-3-(1-氟-2-(2-甲基-4-噻唑基)乙烯基)-8，8，10，12，16-五甲基-4，17-二氧雜二環[14.1.0]十七烷-5，9-二酮；(4S，7R，8S，9S，13E/Z，16S(Z))-4，8-二羥基-16-(1-氟-2-(2-甲基-4-噻唑基)乙烯基)-1-氧雜-5，5，9，13-四甲基-7-乙基-環十六碳-13-烯-2，6-二酮；(1S/R，3S(Z)，7S，10R，11S，12S，16R/S)-7，11-二羥基-3-(1-氟-2-(2-甲基-4-噻唑基)乙烯基)-8，8，12，16-四甲基-10-乙基-4，1 7-二氧雜二環[14.1.0]十七烷-5，9-二酮；(4S，7R，8S，9S，13E/Z，16S(Z))-4，8-二羥基-16-(1-氟-2-(2-甲基-4-噻唑基)乙烯基)-1-氧雜-5，5-(1，3-亞丙基)-7，9，13-三甲基-環十六碳-13-烯-2，6-二酮；(1S/R，3S(Z)，7S，10R，11S，12S，16R/S)-7，11-二羥基-3-(1-氟-2-(2-甲基-4-噻唑基)乙烯基)-8，8-(1，3-亞丙基)-10，12，16-三甲基-4，17-二氧雜二環[14.1.0]十七烷-5，9-二酮；(4S，7R，8S，9S，13E/Z，16S(Z))-4，8-二羥基-16-(1-氟-2-(2-甲基-4-噻唑基)乙烯基)-1-氧雜-5，5-(1，3-亞丙基)-9，13-二甲基-7-乙基-環十六碳-13-烯-2，6-二酮；(1S/R，3S(Z)，7S，10R，11S，12S，16R/S)-7，11-二羥基-3-(1-氟-2-(2-甲基-4-噻唑基)乙烯基)-8，8-(1，3-亞丙基)-12，16-二甲基-10-乙基-4，17-二氧雜二環[14.1.0]十七烷-5，9-二酮；(4S，7R，8S，9S，13E/Z，16S(Z))-4，8-二羥基-16-(1-氯-2-(2-甲基-4-噻唑基)乙烯基)-1-氧雜-5，5，7，9，13-五甲基-環十六碳-13-烯-2，6-二酮；(1S/R，3S(Z)，7S，10R，11S，12S，16R/S)-7，11-二羥基-3-(1-氯-2-(2-甲基-4-噻唑基)乙烯基)-8，8，10，12，16-五甲基-4，17-二氧雜二環[14.1.0]十七烷-5，9-二酮；(4S，7R，8S，9S，13E/Z，16S(Z))-4，8-二羥基-16-(1-氯-2-(2-甲基-4-噻唑基)乙烯基)-1-氧雜-5，5，9，13-四甲基-7-乙基-環十六碳-13-烯-2，6-二酮；(1S/R，3S(Z)，7S，10R，11S，12S，16R/S)-7，11-二羥基-3-(1-氯-2-(2-甲基-4-噻唑基)乙烯基)-8，8，12，16-四甲基-10-乙基-4，1 7-二氧雜二環[14.1.0]十七烷-5，9-二酮；(4S，7R，8S，9S，13E/Z，16S(Z))-4，8-二羥基-16-(1-氯-2-(2-甲基-4-噻唑基)乙烯基)-1-氧雜-5，5，9，13-四甲基-7-丙基-環十六碳-13-烯-2，6-二酮；(1S/R，3S(Z)，7S，10R，11S，12S，16R/S)-7，11-二羥基-3-(1-氯-2-(2-甲基-4-噻唑基)乙烯基)-8，8，12，16-四甲基-10-丙基-4，17-二氧雜二環[14.1.0]十七烷-5，9-二酮；(4S，7R，8S，9S，13E/Z，16S(E))-4，8-二羥基-16-(1-甲基-2-(2-吡啶基)乙烯基)-1-氧雜-5，5，9，13-四甲基-7-丙基-環十六碳-13-烯-2，6-二酮；(1S/R，3S(E)，7S，10R，11R，12S，16R/S)-7，11-二羥基-10-丙基-3-(1-甲基-2-(2-吡啶基)乙烯基)-8，8，12，16-四甲基-4，17-二氧雜二環[14.1.0]十七烷-5，9-二酮；(4S，7R，8S，9S，13E/Z，16S(E))-4，8-二羥基-16-(1-甲基-2-(2-吡啶基)乙烯基)-1-氧雜-5，5-(1，3-亞丙基)-9，13-二甲基-7-乙基-環十六碳-13-烯-2，6-二酮；(1S/R，3S(E)，7S，10R，11R，12S，16R/S)-7，11-二羥基-10-乙基-3-(1-甲基-2-(2-吡啶基)乙烯基)-8，8-(1，3-亞丙基)-12，16-二甲基-4，17-二氧雜二環[14.1.0]十七烷-5，9-二酮；(4S，7R，8S，9S，13E/Z，16S(E))-4，8-二羥基-16-(1-甲基-2-(2-吡啶基)乙烯基)-1-氧雜-5，5-(1，3-亞丙基)-7，9，13-三甲基-環十六碳-13-烯-2，6-二酮；(1S/R，3S(E)，7S，10R，11R，12S，16R/S)-7，11-二羥基-3-(1-甲基-2-(2-吡啶基)乙烯基)-8，8-(1，3-亞丙基)-10，12，16-三甲基-4，17-二氧雜二環[14.1.0]十七烷-5，9-二酮；(4S，7R，8S，9S，13E/Z，16S(E))-4，8-二羥基-16-(1-甲基-2-(2-吡啶基)乙烯基)-1-氧雜-5，5，9，13-四甲基-7-丙基-環十六碳-13-烯-2，6-二酮；(1S/R，3S(E)，7S，10R，11R，12S，16R/S)-7，11-二羥基-10-丙基-3-(1-甲基-2-(2-吡啶基)乙烯基)-8，8，12，16-四甲基-4，17-二氧雜二環[14.1.0]十七烷-5，9-二酮；(4S，7R，8S，9S，13E/Z，16S(Z))-4，8-二羥基-16-(1-氟-2-(2-甲基-4-噻唑基)乙烯基)-1-氧雜-5，5-(1，3-亞丙基)-7，9，13-三甲基-環十六碳-13-烯-2，6-二酮；(1S/R，3S(Z)，7S，10R，11S，12S，16R/S)-7，11-二羥基-3-(1-氟-2-(2-甲基-4-噻唑基)乙烯基)-8，8-(1，3-亞丙基)-10，12，16-二甲基-4，17-二氧雜二環[14.1.0]十七烷-5，9-二酮；(4S，7R，8S，9S，13E/Z，16S(Z))-4，8-二羥基-16-(1-氯-2-(2-甲基-4-噻唑基)乙烯基)-1-氧雜-5，5，9，13-四甲基-7-乙基-環十六碳-13-烯-2，6-二酮；(1S/R，3S(Z)，7S，10R，11S，12S，16R/S)-7，11-二羥基-3-(1-氯-2-(2-甲基-4-噻唑基)乙烯基)-8，8，12，16-四甲基-10-乙基-4，17-二氧雜二環[14.1.0]十七烷-5，9-二酮；(4S，7R，8S，9S，13E/Z，16S(Z))-4，8-二羥基-16-(1-氟-2-(2-甲基-4-噻唑基)乙烯基)-1-氧雜-5，5，9，13-四甲基-7-乙基-環十六碳-13-烯-2，6-二酮；和(1S/R，3S(Z)，7S，10R，11S，12S，16R/S)-7，11-二羥基-3-(1-氟-2-(2-甲基-4-噻唑基)乙烯基)-8，8，12，16-四甲基-10-乙基-4，17-二氧雜二環[14.1.0]十七烷-5，9-二酮。
11.權利要求4-6之任一項的用途，其中R2a、R2b各自獨立地為氫、C2-C10鏈烯基或C2-C10炔基；R6、R7一起形成環氧官能團或附加的鍵；W為基團C(＝X)R8；X為基團CR10R11；R8為氫、滷素或C1-C10烷基；且R10、R11為氫/2-甲基噻唑-4-基或氫/2-吡啶基。
12.權利要求11的用途，其中該化合物選自(4S，7R，8S，9S，13E/Z，16S(E))-4，8-二羥基-16-(1-甲基-2-(2-吡啶基)乙烯基)-1-氧雜-5，5，9，13-四甲基-7-(丙-2-炔-1-基)-環十六碳-13-烯-2，6-二酮；(1S/R，3S(E)，7S，10R，11R，12S，16R/S)-7，11-二羥基-10-(丙-2-炔-1-基)-3-(2-(2-吡啶基)乙烯基)-8，8，12，16-四甲基-4，17-二氧雜二環[14.1.0]十七烷-5，9-二酮；(4S，7R，8S，9S，13E/Z，16S(E))-4，8-二羥基-16-(1-甲基-2-(2-吡啶基)乙烯基)-1-氧雜-5，5，9，13-四甲基-7-(丙-2-烯-1-基)-環十六碳-13-烯-2，6-二酮；(1S/R，3S(E)，7S，10R，11R，12S，16R/S)-7，11-二羥基-10-(丙-2-烯-1-基)-3-(1-甲基-2-(2-吡啶基)乙烯基)-8，8，12，16-四甲基-4，17-二氧雜二環[14.1.0]十七烷-5，9-二酮；(4S，7R，8S，9S，13E/Z，16S(E))-4，8-二羥基-16-(1-甲基-2-(2-吡啶基)乙烯基)-1-氧雜-5，5，9，13-四甲基-7-(丁-3-炔-1-基)-環十六碳-13-烯-2，6-二酮；(1S/R，3S(E)，7S，10R，11R，12S，16R/S)-7，11-二羥基-10-(丁-3-炔-1-基)-3-(1-甲基-2-(2-吡啶基)乙烯基)-8，8，12，16-四甲基-4，17-二氧雜二環[14.1.0]十七烷-5，9-二酮；(1S/R，3S(E)，7S，10R，11R，12S，16R/S)-7，11-二羥基-10-(丁-3-烯-1-基)-3-(1-甲基-2-(2-吡啶基)乙烯基)-8，8，12，16-四甲基-4，17-二氧雜二環[14.1.0]十七烷-5，9-二酮；(1S/R，3S(E)，7S，10R，11R，12S，16R/S)-7，11-二羥基-10-(丁-3-烯-1-基)-3-(2-(2-吡啶基)乙烯基)-8，8，12，16-四甲基-4，17-二氧雜二環[14.1.0]十七烷-5，9-二酮；(4S，7R，8S，9S，13E/Z，16S(Z))-4，8-二羥基-16-(1-氟-2-(2-甲基噻唑-4-基)乙烯基)-1-氧雜-5，5，9，13-四甲基-7-(丙-2-炔-1-基)-環十六碳-13-烯-2，6-二酮；(1S/R，3S(Z)，7S，10R，11R，12S，16R/S)-7，11-二羥基-10-(丙-2-炔-1-基)-3-(1-氟-2-(2-甲基噻唑-4-基)乙烯基)-8，8，12，16-四甲基-4，17-二氧雜二環[14.1.0]十七烷-5，9-二酮；(4S，7R，8S，9S，13E/Z，16S(Z))-4，8-二羥基-16-(1-氟-2-(2-甲基噻唑-4-基)乙烯基)-1-氧雜-5，5，9，13-四甲基-7-(丙-2-烯-1-基)-環十六碳-13-烯-2，6-二酮；和(1S/R，3S(Z)，7S，10R，11R，12S，16R/S)-7，11-二羥基-10-(丙-2-烯-1-基)-3-(1-氟-2-(2-甲基噻唑-4-基)乙烯基)-8，8，12，16-四甲基-4，17-二氧雜二環[14.1.0]十七烷-5，9-二酮。
13.治療與增殖過程有關的腦病的方法，所述方法包括給予需要其的個體治療有效量的權利要求1-12之任一項中定義的埃坡黴素。
14.根據權利要求1-12之任一項的用途或方法，其中該藥物或埃坡黴素要口服、腸胃外、直腸或局部給藥。
全文摘要
本發明提供埃坡黴素用於製備治療與增殖過程有關的腦病的藥物的用途，埃坡黴素在小鼠靜脈內推注測定中顯示血漿和腦之間的平均分布係數為0.3－1.5。
文檔編號A61P35/00GK1649587SQ03809761
公開日2005年8月3日 申請日期2003年2月28日 優先權日2002年3月1日
發明者羅斯瑪麗·利希特納, 安德烈亞·羅特蓋裡, 烏爾裡希·克拉爾, 延斯·赫夫曼, 貝恩德·布赫曼, 沃爾夫岡·施韋德, 維爾納·斯庫巴爾拉 申請人:舍林股份公司