伊潘立酮和星狀聚合物的貯庫製劑的製作方法

2023-11-10 01:39:07 1

專利名稱：伊潘立酮和星狀聚合物的貯庫製劑的製作方法
技術領域：
本發明涉及藥物組合物，特別涉及包含作為活性劑的伊潘立酮和生物可降解、生物可相容的聚合物的貯庫製劑(depot formulation)，以及製備微粒貯庫製劑的方法。
伊潘立酮是1-[4-[3-[4-(6-氟-1，2-苯並異噁唑-3-基)-1-哌啶基]丙氧基]-3-甲氧基苯基]乙酮。本文所用的「伊潘立酮」包括其任何可藥用的鹽、水合物、溶劑化物和/或立體異構體，以及其任何代謝物，包括所述代謝物的任何鹽、水合物、溶劑化物和/或立體異構體。
美國專利No.5,364,866述及化合物伊潘立酮可用作抗精神病劑和鎮痛劑。美國專利No.5,955,459述及含有脂肪酸和伊潘立酮的偶聯物、用於治療精神分裂症的組合物。
本發明者已發現包含伊潘立酮的貯庫製劑，所述伊潘立酮包埋於生物可降解、生物可相容的聚合物中，優選星狀聚合物，例如d，l-丙交酯-乙交酯共聚物。因此本發明憑藉這種貯庫製劑可提供伊潘立酮在例如2至6周內的控制釋放。
本發明的包含伊潘立酮和生物可降解、生物可相容的聚合物的貯庫製劑可以是微粒的形式。
本文所用的「生物可相容」意指聚合物對人體無毒、可藥用且不致癌。本文所用的「生物可降解」意指經體內過程應降解為身體易於處理的產物且不在體內蓄積的材料。
本發明所用的適宜的星狀聚合物通常為支鏈聚酯。本文所用的「星狀聚合物」應理解為聚酯的結構是星形的。這些聚酯具有單一的多元醇殘基作為中心部分，周圍包圍著酸性殘基鏈。多元醇部分可以是例如葡萄糖或例如甘露醇。這些酯是已知的且在GB 2,145,422和美國專利No.5,538,739中述及。
使用多羥基化合物、例如多元醇例如葡萄糖或甘露醇作為引發劑可製備星狀聚合物。多元醇含有至少3個羥基且分子量高達約20,000道爾頓，多元醇的羥基中至少1個、優選至少2個、例如平均3個是酯基形式，其含有聚交酯或共聚交酯鏈。通常使用0.2％葡萄糖引發聚合。支鏈聚酯例如d，l-丙交酯-乙交酯共聚物具有中心葡萄糖部分，該部分具有輻射狀直鏈聚交酯鏈。本發明優選使用的星狀聚合物化合物中的聚酯鏈優選為α羧酸部分、乳酸和乙醇酸的共聚物或內酯二聚體的共聚物。交酯∶乙交酯的摩爾比可為約75∶25至25∶75，例如60∶40至40∶60，更優選55∶45至45∶55，例如55∶45至50∶50。
優選地，支鏈聚酯，例如具有中心葡萄糖部分、中心葡萄糖部分具有輻射狀直鏈聚交酯鏈的d，l，-丙交酯-乙交酯共聚物的平均分子量(Mn)為約10,000至200,000道爾頓、優選25,000至100,000道爾頓、特別是35,000至60,000道爾頓，且多分散性為例如1.7至3.0，例如2.0至2.5。Mn35,000和Mn60,000的星狀聚合物在氯仿中的特性粘度分別為0.36和0.51dl/g。例如Mn52,000的星狀聚合物在氯仿中的粘度為0.475dl/g。
就本發明而言，術語微球、微囊和微粒視為可以互換，表示活性劑被聚合物包埋、優選活性劑分布於整個聚合物中，從而聚合物成為活性劑的骨架。在此情況下優選使用術語微球或更常見的微粒。
以植入劑或微粒的總重為基準，包含於植入劑或微粒中的伊潘立酮的量為約1至約90的重量百分比。
優選地，包含於植入劑或微粒中的伊潘立酮的量為50至80的重量百分比、更優選60至75的重量百分比。
在本發明的一項實施方案中，微粒還含有賦形劑如表面活性劑或溶劑，例如固體溶劑。該賦形劑可加速或進一步延遲活性劑的釋放。
本發明組合物的組分在例如Fiedler，H.P.「Lexikon der Hilfsstoffe fürPharmazie，Kosmetik und angrenzende Gebiete」，Editio Cantor VerlagAulendorf，Aulendorf，Aulendorf，第4修訂和增補版(1996)中述及，其內容在此引入作為參考。
儘管微粒可以是不規則形的，但本發明的微粒通常由球形微粒組成。它們可顯示光滑至粗糙的表面且可以是緻密或多孔樣的。微粒的平均粒徑為3至300微米、優選10至200微米、更優選10至100微米。
另一方面，本發明提供了製備包含伊潘立酮或其可藥用鹽和生物可降解、生物可相容的星狀聚合物的微粒的方法。所述微粒可通過多種方法製備，例如凝聚法，例如噴霧乾燥法或例如溶劑蒸發法。溶劑蒸發法為優選方法，其包括以下步驟i)將聚合物和伊潘立酮溶於有機溶劑例如二氯甲烷中，ii)將表面活性劑例如聚乙烯醇的水溶液和緩衝劑例如磷酸氫二鈉混合，iii)使用靜態混合器將步驟i)和步驟ii)的溶液混合以形成乳液，iv)任選地將乳液加熱至升高的溫度，例如約30℃至約60℃、優選40℃至50℃，v)經沉降收集生成的微粒，vi)任選地洗滌微粒，和vii)在真空下乾燥微粒。
步驟iii)中合併的溶液i)和ii)的比例可以是1∶20至5∶1、優選1∶20至1∶5。
多種溶劑可用於內相如滷代和/或脂肪族或芳香族烴類以及它們與水混溶性液體的混合物。優選地，溶劑為二氯甲烷。
外相中可以使用聚(乙烯醇)、羧甲基纖維素、明膠、聚(乙烯吡咯烷酮)、聚氧乙烯20山梨糖醇酐單油酸酯和聚氧乙烯20山梨糖醇酐單月桂酸酯作為表面活性劑。
本發明的微粒可用於治療中樞神經系統病症，例如精神病性精神障礙，例如精神分裂症，或例如可用作鎮痛劑。
本發明微粒的貯庫製劑可經肌內或皮下注射施用。經注射施用的本發明的貯庫製劑可在延長的一段時間內、例如2至6周內提供疾病的有效治療。所述微粒使伊潘立酮得以通過擴散控制釋放，因此在延長的一段時間內獲得了穩態藥物水平。
包埋於聚合物中的活性劑的準確施用量，即貯庫製劑例如微粒製劑的準確施用量取決於多個因素，例如待治療病症、期望的治療持續時間、活性劑的釋放速度和聚合物骨架的可降解性。所需的活性劑的量可基於已知的體外或體內技術確定。當藥物充分釋放時可重複施用本發明的貯庫製劑。
實施本發明的方法所需的劑量可根據例如施用方式和待治療病症的嚴重性而改變。例如混懸液形式的大量活性劑，例如高達750或1000mg的活性劑，可單次施用，例如一次注射施用。
本發明方法所製備的微粒以粉末形式貯存。注射施用時將微粒混懸於適宜的介質中。
可在貯庫製劑滅菌前或滅菌後進行灌裝。本發明製劑和初級包裝的滅菌可例如通過例如能量為25-35kGy的γ輻射實現，活性劑和/或微粒不降解。
以下實施例闡述了本發明。
實施例1至4藥物載荷為20至75重量百分比的微粒
內相是通過將伊潘立酮和d，l，-丙交酯-乙交酯共聚物溶於二氯甲烷中而製備。製備了含磷酸氫二鈉(Na2HPO4)的聚乙烯醇水溶液(外相)。
將(內相和外相)溶液過濾並通過靜態混合器(實施例1，2，4)泵入盛有聚乙烯醇和磷酸氫二鈉水溶液的攪拌容器中(實施例2-4)。攪拌下於90分鐘內將製得的溶液加熱至40℃至45℃。冷卻後使混懸液沉降20分鐘。真空下除去水性上清液。任選地，將微粒重新混懸於磷酸氫二鈉水溶液中並如上進行處理(加熱、冷卻、沉降、除去上清液)。用水洗滌微粒約30分鐘。沉降20分鐘後，除去溶液並用Ultipor過濾器過濾微粒，用水洗滌並在真空下乾燥。經測定由此獲得的微粒的平均粒徑為50至150微米。以上製劑顯示了在動物和人中、在超過2周的時間內伊潘立酮在血漿中的持續釋放。
雖然已參考一些實施方案對本發明進行了描述，但應理解在以下權利要求的範圍和精神內本領域技術人員可進行改變和修飾。
權利要求
1.包含伊潘立酮和生物可降解、生物可相容的聚合物的貯庫製劑。
2.權利要求1的貯庫製劑，其中的聚合物選自直鏈聚合物、星狀聚合物及它們的組合。
3.權利要求1的貯庫製劑，其中的聚合物為星狀聚合物。
4.權利要求1的貯庫製劑，其中的聚合物為多元醇的丙交酯-乙交酯共聚物。
5.權利要求1的貯庫製劑，其為微粒的形式。
6.權利要求5的貯庫製劑，其中微粒的形狀為球形。
7.權利要求4的貯庫製劑，其中的聚合物為多元醇的40/60至60/40的丙交酯-乙交酯共聚物。
8.權利要求1的貯庫製劑，其中伊潘立酮的載荷不超過80％。
9.權利要求1的貯庫製劑，其還包含表面活性劑。
10.權利要求1的貯庫製劑，其還包含溶劑。
11.權利要求1的貯庫製劑，其中在注射前將微粒混懸於適宜的賦形劑中。
12.權利要求1的貯庫製劑，其中的聚合物自選自以下的聚合物製備(a)直鏈或支鏈聚酯，其為自多元醇部分射出的直鏈；(b)聚酯；(c)有機醚、酐、醯胺和原酸酯的聚合物；(d)有機酯、醚、酐、醯胺和原酸酯自身或其與其它單體組合的共聚物；和(e)聚乙烯醇。
13.權利要求12的貯庫製劑，其中的聚合物選自三羧酸循環中的酸的葡萄糖酯、聚乳酸酯、聚羥基乙酸酯、聚羥基丁酸酯、聚己內酯、聚亞烷基草酸酯、聚烷撐二醇酯。
14.包含伊潘立酮和生物可降解、生物可相容的星狀聚合物的微粒。
15.製備包含伊潘立酮和生物可降解、生物可相容的星狀聚合物的微粒的方法，所述方法包括i)將聚合物和伊潘立酮溶於有機溶劑中，ii)將表面活性劑的水溶液和緩衝劑混合，iii)用靜態混合器將步驟i)和步驟ii)中的溶液混合以形成乳液，iv)任選地在升高的溫度下加熱乳液，v)經沉降收集生成的微粒，vi)任選地洗滌微粒，和vii)在真空下乾燥微粒。
16.一種包裝，其包括盛有權利要求1的貯庫製劑的容器以及使用所述貯庫製劑以治療患者的精神分裂症的說明書。
全文摘要
本發明涉及藥物組合物，尤其涉及包含作為活性劑的伊潘立酮和生物可降解、生物可相容聚合物的貯庫製劑，以及製備微粒貯庫製劑的方法。
文檔編號A61P25/28GK1578664SQ02821426
公開日2005年2月9日 申請日期2002年10月29日 優先權日2001年10月30日
發明者M·阿爾海姆, R·勒夫勒 申請人:諾瓦提斯公司