烷基呋喃在製備用於治療肥胖症的藥物和美容性處理超重中的用途的製作方法

2023-12-03 10:25:16

專利名稱：烷基呋喃在製備用於治療肥胖症的藥物和美容性處理超重中的用途的製作方法
技術領域：
本發明涉及一種或多種合成的或天然的烷基呋喃在製備用於預防和/或治療糖尿病、胰島素抗性、肥胖、超重、血脂異常症和由此導致的患有心血管、神經、皮膚、腎、眼和感染疾病危險的藥物中的用途。本發明還涉及一種或多種天然或合成的烷基呋喃用於局部超重和/或蜂窩組織(cellulite)的美容性處理和用於糖尿病患者皮膚病症的用途。
背景技術：
糖尿病為慢性疾病，通常與其它疾病例如超重或血脂異常症有關，或與心血管疾病的危險有關。糖尿病也是25至74歲患者失明的主要原因。患有糖尿病2至4次者更易於患有心臟病，患有5次者更易於患中風。糖尿病定義為慢性高血糖症狀態禁食血糖超過7mmol/l或1.26g/l則確診為糖尿病。如果血糖保持1.1至1.26g/l之間，必須通過口服獲得高血糖。糖尿病分為兩種主要類型胰島素依賴型和非胰島素依賴型。在某些孕婦中也存在另一類型的糖尿病。
I型，或胰島素依賴型糖尿病也稱為兒童期糖尿病，因為它通常在較小年齡就發生，發病峰值為12歲。患這種疾病的患者佔糖尿病患者的10至15％。這種類型的糖尿病的發生很突然且發展快速。一般認為其是一種自身免疫疾病，即，由改變或破壞人體細胞的免疫系統紊亂引起。免疫系統逐漸破壞了胰中胰小島(islets of Langerhans)β細胞，從而導致釋放的胰島素量逐漸減少。當所有β細胞受到破壞後，不再生成胰島素。這意味著儘管可攝取足量葡萄糖，但其卻不能轉運到細胞中產生能量。為了抵消這種不足，注射胰島素來阻止血糖增加是非常重要的。胰島素不能口服攝取，因為它可被胃滅活。這種類型糖尿病的確切病因未知。
II型或非胰島素依賴型糖尿病為最常見的形式(幾乎佔90％病例)，這種形式沒有前述形式嚴重，逐漸發病。常發病於40歲後成年人，通常與超重有關。在大多數II型糖尿病人中，胰腺生成足量甚至過量胰島素。在這種情況下，胰腺確實生成胰島素，但不能及時或不能充分地滿足需要，或者身體產生抗胰島素應答。儘管身體生成足量的胰島素，但細胞通常不能正常應答，因為位於細胞表面的識別位點被修改。胰島素不再被識別，葡萄糖也不能足量進入細胞產生能量。太多的葡萄糖保留在血液中，引起高血糖水平。負責調解葡萄糖代謝的胰腺通過生成更多的胰島素來應答這種紊亂。這引起惡性循環胰腺逐漸生成越來越多的胰島素，以至於不能向提供細胞葡萄糖。這就是為什麼II型糖尿病首先表現出高胰島素水平。必須修改識別位點以便能識別胰島素。大多數II型糖尿病患者可通過減輕體重和增加體力活動而實現這一點。在更多的晚期病例中，藥片形式的治療是必須的。這些病人有發展成心臟病和高血壓病的危險。
另一類存在的糖尿病也稱為妊娠期糖尿病(Gestational diabetesMellitus)(GDM)，僅發現在懷孕婦女中，她們僅在懷孕初期發生或經診斷患有高血糖或葡萄糖耐量受損，而在產後期結束時血糖下降。患有已知糖尿病並懷孕的婦女不屬於這種類型。妊娠期糖尿病發病頻繁，有6％的妊娠婦女會患有此病。這給母親和胎兒帶來了很多危險，例如妊娠期高血壓、先兆子瘤、剖腹產術增加，並且這種病如果發病越早而且對高血糖症處理不當則後果更加嚴重。在兒童中，其會增加新生兒死亡、巨大胎兒、助產損傷、呼吸性窘迫、新生兒低血糖、血膽紅素過多症和低鈣血症的危險。除了短期併發症，患有妊娠期糖尿病的婦女在10至15年後有患II型糖尿病的危險。經過較長時期後，她們的孩子也可能會有患肥胖症和患糖尿病的風險。研究表明，糖尿病母親中血清和羊膜液體中鎂的水平異常低。這一低鎂血症影響胎兒，可導致先天性畸形和早期新生兒低鈣血症。必須採用飲食處理，如果餐後血糖(glycaemia)不能被調節且超過了7.8mmol/l，則必須給藥胰島素。
而且，糖尿病對皮膚有很多後果，尤其是II型糖尿病。已知糖可以通過米拉德反應(Maillard reaction)與蛋白結合，導致形成晚期糖基化終末產物(AGE)，這種產物整體增加了皮膚和組織衰老。最近，經研究證明在這一不可逆反應中，脂質起啟動子作用，而且遺傳因子增加個體的易感性。最高的AGE水平發現在緩慢更新的組織中，例如腱、骨、皮膚、軟骨和澱粉樣組織(amyloidal tissues)。這些AGE產物影響基質的機械性質(減少彈性)和限制組織更新。而且，已證實基質金屬蛋白酶(MMP-2/3)的增加和嚴重的微循環疾病是糖尿病足潰爛發病的主要原因，糖尿病足潰爛為由於缺乏抗慢性炎症的癒合(因子)引起的病症。最近，有證據表明糖尿病患者皮膚屏障中水的含量減少、表皮細胞增生減少和受調節的脫皮會導致在皮膚屏障保護中發生重大疾病，類似於衰老、刺激或乾燥皮膚。糖尿病也限制了抗細菌和真菌感染作用的能力，細菌和真菌感染可將較小的損傷轉化成嚴重的感染，甚至如果不予治療則可能導致截肢。
非胰島素糖尿病(II型糖尿病)的一個主要原因是肥胖，但這一疾病並不是必然導致糖尿病。脂肪細胞增加了胰島素需要量，肥胖人群形成了對胰島素作用的抗性。這樣，血糖或糖含量持續較高，引起糖尿病。肥胖也可加重胰島素依賴型(I型)糖尿病。據估計，肥胖人群患有糖尿病的危險是常規體重人群的兩倍。目前，由Laval大學小組進行的工作證實，iNOS基因(生成一氧化氮的可誘導酶)經遺傳性刪除的小鼠不會發展成與肥胖相關的糖尿病(Nat Med 2001，Oct；7(10)1138-43.Targeted disruption of inducible nitric oxide synthase protects againstobesity-linked insulin resistance in muscle.Perrault M，Marette A)。
目前，除了與II型糖尿病和妊娠期糖尿病有關，肥胖還是慢性病理學的病因學中繼衰老後的第二因素。在2004年，約64％的成年美國人患有超重。據估計，到2008年，34％的成年美國人將患肥胖症。肥胖症指體脂肪指數過高，由每日卡路裡攝取和能量消耗失調引起身體攝取的多於其使用的，因而「貯存」了部分過量的能量。然而，大量因素可加重這一失調，結果導致肥胖或至少體重增加，這些因素包括遺傳、飲食習慣、久坐的生活方式、停止吸菸(discontinued smoking)、激素現象(尤其在婦女和年輕人群中)、藥物和社會職業背景…。不到三年中，在法國記錄有650 000名新的肥胖病例。在歐洲，根據國家不同，肥胖人群數量的增加從10至40％不等。在東歐國家，婦女中這一記錄水平達到了40％，而在突尼西亞，其中年齡超過30歲的人中40％患有肥胖。值得關注的現象是兒童肥胖，其正在急劇增長。在法國，對10個月大至8歲兒童的研究表明肥胖為10％，而不是預期的3％。在日本，兒童肥胖增加了53％，在英國，某些年齡組增加了65％，在USA為60％。
這一令人擔憂的趨勢是許多併發症的起源，所述併發症會帶來內分泌的、心血管的和精神社會後果(歧視、生活質量降低、疼痛)，因而，其需要儘可能早的治療和診斷。例如，超重增加了由心血管疾病導致的死亡的危險(50％至80％)、與高發病率和死亡率相關的疾病(II型糖尿病，其可被降低30％至45％)的危險、動脈高血壓、代謝性疾病、關節和囊狀疾病(vesicular disorders)、及某些癌症(結腸癌、直腸癌、前列腺癌、子宮癌、乳腺癌和小囊泡癌)的危險。因此，今天迫切需要適於治療糖尿病和/或肥胖的藥物。
在本發明範圍內，體重減輕優選指對抗局部超重。這種局部超重是經脂肪形式證實的，其重量和分布根據性別而不同。女性中，脂肪組織佔體重的20％至30％，而在男性中佔10至15％。女性的皮下脂肪比男性厚兩倍。在男性中，脂肪蓄積在腰周圍和腰上部(呈機器人樣分布，代謝危險的因素)，而在女性中，脂肪蓄積在腰部以下臀股區域(女性型分布(gynoid distribution)，與血管危險性無關)。在人體下半部的這些蓄積脂肪的一個特徵是難於除去。這些脂肪是用於提供保證生殖(懷孕，尤其是母乳餵養)所需要的能量，因而形成了身體能量需要的最大貯存器。
在細胞水平，脂肪細胞為球狀細胞，它的細胞內空間被大量填充有甘油三酯的液泡佔據。脂肪細胞可快速改變體積。根據所處環境，這些細胞直徑可達40μm至120μm，相當於體積增大27倍。在某些極限情況下，這一增大可達40倍。因此，脂肪細胞是人體主要的能量操縱者，因為它能快速貯存(捕獲或脂肪生成)或反過來動員(脂解)甘油三酯-人體主要的能量來源。脂肪生成必須通過活化的脂肪酸來酯化甘油-3-磷酸酯，從而合成三乙醯甘油；相反地，脂解相當於將貯存的三乙醯甘油水解成甘油和脂肪酸。已證實了控制脂解和脂肪生成的不同機理，包括受體例如α-2和/或β-1和-2受體，例如A1型腺苷受體、前列腺素E2、YY類型的Y2受體和NPY神經肽，以及性激素。
因此，關於控制脂肪細胞脂解和脂肪生成的機理的知識得到很大進步。然而，仍在研究用於減肥的許多活性成分，因為已知的活性成分不能完全令人滿意。因而，當前真正需要製備能有效幫助減肥的局部用組合物。
蜂窩組織，或局部的脂肪代謝障礙，特徵在於脂肪組織的水腫浸潤，其改變了身體形狀的外觀和協調性。如果因為多種原因例如食物過於豐富、不活動和/或衰老，在人體的脂肪生成和脂解之間形成大量不平衡，即，更準確地說，如果由脂肪生成形成的脂肪量顯著和不斷地高於由脂解消除的量，則在脂肪細胞中會存在甘油三酯的蓄積，如果這種蓄積過度，其可轉變為局部超重和/或通常不規則的表皮進行性增厚，稱為「橙皮效應」，其密度鬆弛或呈凝膠狀，通常導致難看的體形。該蜂窩組織也影響男性，但在女性中更常見，無論是苗條的還是體格勻稱的。脂肪優先集中於人體下半部臀部、大腿、胃部以及膝蓋和踝部。特別地，蜂窩組織由脂肪細胞中甘油三酯的貯存、真皮基本物質的粘度增加導致，進而轉變為水分滯留和細胞交換減少。兩種機理導致血管和淋巴管壓迫和組織充血。

發明內容
令人驚奇地是，本發明人已發現合成的或天然的烷基呋喃可用於治療糖尿病和肥胖症。本發明人也已經發現應用包含這些烷基呋喃的局部用組合物有減肥作用，尤其是用於對抗局部超重和/或蜂窩組織。
因此，本發明的一個主題是一種或多種合成的或天然的烷基呋喃在製備用於預防和/或治療糖尿病，尤其是II型糖尿病的藥物中的用途。
在本發明中，術語「藥物」指對於人類疾病具有治療或預防性質的物質或組合物，和用於預防疾病或治療目的的獸用組合物。
本發明的烷基呋喃可用於降低血糖(glycaemia)和增加葡萄糖耐量。因此，他們可用於製備藥物或食品補充劑，或可用在每天的食物中來預防和/或治療糖尿病，目的在於調節脂血和/或血糖和/或胰島素敏感性。
本發明的另一個方面是一種或多種合成的或天然的烷基呋喃在製備用於調節脂血和/或血糖和/或胰島素敏感性的藥物中的用途。所述藥物也用於減少體脂量。
脂血是指以脂蛋白和游離脂肪酸形式循環的全部脂質的血液水平。血液中存在的這種類型的脂質(也稱為甘油三酯)可能是糖尿病的徵兆。本發明的烷基呋喃也能降低循環中的甘油三酯水平。
血糖是指血液中測定的葡萄糖濃度。低於某些閾值，就會發生低血糖。高於某些閾值，其成為高血糖症。參照血糖通常為早晨測定的禁食水平。然而，測定其它的餐前血糖水平，即午餐或晚餐前，或餐後血糖水平即餐後(通常為1小時30分鐘後)測定的血糖水平也是有益的，其說明了一天中最高的血糖水平。
本發明的烷基呋喃能降低肝和肌肉中的甘油三酯水平，從而能限制脂肪貯存。本發明的烷基呋喃也增加了高密度脂蛋白(HDL)即優良的膽固醇的血液水平。
本發明的烷基呋喃也能增加能量消耗(肌肉中PGC-1的增加-參照本發明的另一個目的是一種或多種合成的或天然的烷基呋喃在製備用於預防和/或治療肥胖症的藥物中的用途。
根據本發明的一個優選的變型，所述的烷基呋喃符合下面通式 其中R1、R2、R3和R4相同或不同，分別代表氫原子、C1-C35烷基，優選C10-C22，更優選C12-C20，進一步優選C13-C17；C1-C35鏈烯基，優選C10-C22，更優選C12-C20，進一步優選C13-C17；或C1-35炔基，優選C10-C22，更優選C12-C20，進一步優選C13-C17，所述的烷基、鏈烯基和炔基可被一個或多個滷素和/或被一個或多個選自下述的功能基團取代環氧基、羥基(-OH)、硫醇(-SH)、醚(OR5)、伯胺(-NH2)、仲胺(-NHR5)、叔胺(-NR5R6)、醛(-CHO)、酮(-COR5)、醯基(-O-CO-R5)功能基，其中R5和R6分別代表氫原子，C1-C35烷基，優選C10-C22，更優選C12-C20，進一步優選C13-C17，或C1-C35烯基，優選C10-C22，更優選C12-C20，進一步優選C13-C17。
在本發明中，優選的烷基呋喃為2位經單取代的那些。因此，所述的烷基呋喃優選為符合下面通式(1)的合成的或天然的2-烷基呋喃，其中R1、R2、R3代表氫原子，R4不代表如前述定義的除氫原子之外的基團。
根據本發明一個優選的變型，所述的烷基呋喃為天然2-烷基呋喃，特別是存在於鱷梨的呋喃非皂化物質(furannic unsaponifiable matter ofavocado)中的，其符合下面通式(1)，其中R1、R2、R3代表氫原子，R4代表選自下列(*-R4)的基團 在鱷梨的呋喃非皂化物質中，以總重量計，2-烷基呋喃佔這種非皂化物的30％至70重量％。以油的總重量計，鱷梨油可包含2至4重量％的2-烷基呋喃。
根據本發明的一個優選的變型，使用鱷梨非皂化物的經純化的呋喃組分製備用於預防和/或治療糖尿病，尤其是II型糖尿病的藥物，其中以所述組分的總重量計，經純化的呋喃組分包含70至100重量％，優選90至100重量％的2-烷基呋喃。
根據本發明的另一個優選的變型，使用鱷梨非皂化物的經純化的呋喃組分製備用於預防和/或治療肥胖症的藥物，其中以所述組分的總重量計，經純化的呋喃部分包含70至100重量％，優選90至100重量％的2-烷基呋喃。
根據本發明的另一個優選的變型，使用鱷梨非皂化物的經純化的呋喃組分製備用於調節脂血和/或血糖和/或胰島素敏感性的藥物，其中以所述組分的總重量計，經純化的呋喃組分包含70至100重量％，優選90至100重量％的2-烷基呋喃。
所述非皂化物為在鹼長時間作用後仍不溶在水中的脂肪部分，其可通過有機溶劑提取。在植物油的大多數非皂化物中主要存在五組物質飽和的或不飽和烴、脂肪醇或萜醇、甾醇、生育酚、類胡蘿蔔素和葉黃素顏料。鱷梨油的呋喃衍生物為本領域技術人員已知的化合物，描述在例如Farines.M等人，1995，J.of Am.Oil Chem.Soc.74；473中。對鱷梨的非皂化物質(富含呋喃脂質)在製備具有對結締組織有益和治療作用的，尤其是用於治療炎症疾病例如關節炎、牙周炎和硬皮症的藥物中的用途已經有所描述了。在本發明中，對於鱷梨的呋喃非皂化物質而言，″烷基呋喃(類)″和″烷基脂質(類)″兩種表述是相同的。
所述鱷梨通常選自下述種類哈斯(Hass)、Fuerte、Ettinger、Bacon、Nabal、Anaheim、Lula、Reed、Zutano、Queen、Criola Selva、Mexicana Canta、Region Dschang、Hall、Booth、Peterson、CollinsonRed，更優選地，選自Hass、Fuerte和Reed種類。優選地，選自Hass、Fuerte、Ettinger或Bacon種類。進一步優選為Hass和Fuerte類。
在鱷梨非皂化物的經純化的呋喃部組分中，例如由LaboratoiresExpanscience(參照國際申請WO 01/21605)開發出的那種，2-烷基呋喃佔該組分總重量的70至100重量％，每種確定的呋喃相對重量百分比在下表1中列出
表I在國際申請WO 01/21605中，Laboratoires Expanscience申請了一種特別的製備方法，使有該方法可以獲得呋喃脂質含量超過80重量％，甚至接近100重量％的鱷梨呋喃脂質的選擇性提取物。該製備方法包括以下步驟製備非皂化的鱷梨物質，和使這種非皂化物質經過分子蒸餾的步驟，調節使用的溫度和壓力獲得主要包含鱷梨呋喃脂質的餾出物質。
優選地，非皂化鱷梨物質為在用油處理和皂化之前，由前述的經加熱處理的果實製備的，特別地如在專利申請FR-91 08301中描述的那樣。這種加熱處理包含在至少80℃的優選溫度，優選80至120℃的溫度，控制性乾燥果實(優選新鮮的果實)至少4小時，優選24小時至48小時；溫度和乾燥時間互相依賴。在將油皂化前，可以將其預先通過分離非皂化物質的大部分成分(以濃縮物形式收集)的方式用非皂化物強化(riched)。可使用不同的方法冷凍結晶、液液萃取、分子蒸餾。特別優選分子蒸餾，優選在約180至約230℃進行，保持壓力為10-3至10-2mmHg。然後，將如上得到的非皂化鱷梨物進行分子蒸餾步驟。這種分子蒸餾步驟是通過利用將溫度調節至100至160℃的溫度方法和將壓力調節至10-3至5.10-2mmHg的壓力方法進行的。特別地，溫度方法為將溫度調節到100至140℃，壓力方法為將壓力調節到10-3至5.10-2mmHg，以得到主要包含鱷梨呋喃脂質的餾出物。
在國際申請WO04/016106中，Laboratoires Expanscience研發了一種以高收率獲得富含呋喃脂質的非皂化鱷梨物的方法，即含有50％至80％，並且含有低含量的重產物(heavy products)和過氧化物。該方法包含下述連續步驟(1)將新鮮的或預先製備的鱷梨進行控制脫水步驟，在-50℃至75℃的溫度進行；(2)從脫水果實中提取油的提取步驟，(3)下述可選擇的步驟-a.在80至150℃的溫度內加熱處理經提取的油，任選地，在惰性氣體中進行，然後將油濃縮成其非皂化組分，或
-b.將油濃縮成其非皂化組分，然後在80至150℃溫度內加熱處理，任選地，在惰性氣體進行，然後(4)非皂化物的皂化和提取步驟。
在該方法步驟(1)中的脫水通常指本領域技術人員已知的所有可從化合物中提取水的技術。在這些技術中，優選在通風的乾燥器中在薄層上和通入熱氣體流的情況下乾燥，乾燥溫度為70至75℃，乾燥8至36小時。在步驟(3)a.或(3)b.中應用的加熱處理步驟可在含有或不含有酸性催化劑，優選酸性氧化鋁的情況下進行。在步驟(3)a.或(3)b.中的濃縮步驟可使用冷凍乾燥或分子蒸餾。
或者，包含烷基呋喃的鱷梨非皂化物組分的製備可使用從鱷梨油提取物方法中得到的副產物作為原料。特別是從新鮮果實中提取得到的油類，沒有預先將果實幹燥。在這些副產物中，非詳盡地包括i)脂肪相，和ii)從所謂的離心法中得到的水相，或從所謂的「酶」的方法中得到的那些，該酶的方法特別地包含果肉植物細胞的酶預消化步驟以便於脂質從果實中釋放出來。脫去粗油類後的離心固體殘餘物(離心沉積物)也可用作某些用途的原料。而且，再次可選擇地，可使用以前剝皮的冷凍果肉和結籽果實。類似地，對來自鱷梨油的除臭釋放物也可作為鱷梨非皂化物質和烷基呋喃的來源。同樣，在果實(新鮮的或乾燥的)機械冷壓過程中共生產的鱷梨餅或使用溶劑進行的鱷梨油液-液提取過程中形成的鱷梨餅也可作為另外的原料。最後，儘管鱷梨種子具有低油含量，其也可作為鱷梨脂質的原料，尤其是烷基呋喃的原料。
在本發明中，優選地，經純化的烷基呋喃的使用比例為佔藥物總重量的0.001至100重量％，優選總重的0.5至60％，進一步優選佔2％至25重量％。本發明藥物的給藥量取決於受治療疾病的嚴重度，和其發病的時間。顯然，醫師也可根據患者調節劑量。根據本發明的一個優選變型，本發明烷基呋喃的每日治療劑量有利地為10mg至30g/天，優選為60mg/g至10g/天，更特別地為100mg/天至6g/天，或約0.160至500mg/kg/天，優選1mg/kg/天至160mg/kg/天，更優選16mg/kg/天至100mg/kg/天。
可使用能與本發明的藥物聯合使用，並優選具有協同作用的降血脂治療劑，例如甾醇螯合劑(考來烯胺)、氯貝特類(非諾貝特PPAR-α激動劑)、hmg-coA還原酶抑制劑(洛伐他汀、辛伐他汀)、EPA/DHA(包含ω3的魚油、EPA＝二十碳五烯酸、DHA＝二十二碳六烯酸)，基因治療，針對多種起源的高膽固醇血症(原發的、單基因的、多基因的、α-脂蛋白血症)的治療劑，用於混合型高脂血症的治療劑，用於高三酸甘油脂血症的治療劑、用於血脂異常症的治療劑。通常使用的治療劑可以是營養物(地中海式飲食(Mediterranean diet)和控制攝入)、通過離子交換樹脂的藥物、氯貝特類、他汀類、魚油、抗氧化劑、植物固醇或甾烷醇。
可使用能與本發明的藥物聯合使用，並有利地具有協同作用的抗糖尿病治療劑，例如口服糖尿病治療劑、針對II型糖尿病的胰島素治療劑和/或各種治療劑，例如葡萄糖捕獲劑(glucose captors)和人工胰腺。作為口服糖尿病治療劑的實例，可提及的包括刺激胰島素分泌劑(降血糖藥磺醯胺)或類似藥物(甲苯磺丁脲、氨磺丁脲、格列齊特、格列美脲、格列吡嗪、二甲雙胍的衍生物、苯氟雷司)、抑制α-糖苷酶的藥物(阿卡波糖和米格列醇)、胰島素抗性的治療劑(噻唑烷二酮類或噻唑烷二酮類)例如羅格列酮和吡格列酮，或肥胖症的治療劑，例如5-羥色胺攝取抑制劑(西布曲明)、脂質消化抑制劑(奧利司他)、腎上腺素β3受體激動劑(增加脂解和熱生成)或者增加葡萄糖的外周應用(減少脂肪酸的氧化)，或增加胰島素分泌劑，包含GPI、普蘭林肽、IGFI和釩的衍生物、格列萘類。
可使用能與本發明的藥物聯合使用的，並優選具有協同作用的可用於治療心血管疾病(動脈的、冠狀的和大腦高血壓和繼發的動脈病)和/或支氣管肺的和風溼病性併發症，癌症、肝損傷的藥物。
以下物質可與本發明的藥物聯合使用，並優選具有協同作用降血糖植物或食物、微量元素尤其是有機鉻(chromium pidolate)、抗氧化劑、PPAR激動劑—無論是否是天然的、甾醇非皂化物或可能包含同樣物質的產品(植物油非皂化物，尤其是大豆油非皂化物、植物奶油或奶油非皂化物及其混合物、天然蠟的非皂化物、油提取物的非皂化物、工業油副產物的非皂化物、動物脂肪提取物的非皂化物、海產油的非皂化物、乳化脂肪提取物的非皂化物、從單細胞生物體中提取的脂質的非皂化物、從藻類和海產生物體中提取得到的脂質的非皂化物，等)、甾醇類、甾烷醇(stanols)、植物甾醇類、植物甾烷醇(phytostanols)、維生素E類、向日葵濃縮物、油菜籽和/或棕櫚油、ω3、6或9脂肪酸、防胖營養素。「甾醇」非皂化物為其中甾醇、甲基甾醇和三萜醇含量範圍為佔非皂化物總重量20至95％重量，優選45-65％重量的非皂化物。在本發明中，可與烷基呋喃聯合使用的降血糖植物優選選自葫蘆巴(fenugreek)(Trigonella graenum)、科羅索酸(corosolic acid)(大葉紫薇(Lagestroemia speciosa)樹葉子的活性化合物)、匙羹藤(Gymnemasylvestra)、苦瓜果實(Momormodica charantia)的汁液、桉樹(eucalyptis)(藍桉(Eucalyptus globulus))、人參(Panax ginseng)、藍莓葉(blueberryleaves)(越桔(Vaccinium myrtillus))。
可使用與烷基呋喃聯合使用的，並優選具有協同作用的高糖食品或修復血糖平衡的治療劑，例如抗逆轉錄病毒劑、糖皮質激素、免疫抑制劑、IFN-α、性甾醇、THS、藥丸(the pill)、生長激素、逆交感神經劑、心血管藥物、利尿劑、β-受體阻斷劑、鈣抑制劑、精神藥物。
可使用與烷基呋喃聯合使用的，並優選具有協同作用的能引起體重增加的高脂血症藥物或食物，從而降低其整體的危險，和/或與降血脂藥物或食物聯合使用以降低體重，並對血糖起作用，獲得更寬的功效範圍。
粘質植物(Mucilage plants)在治療高血糖症中起重要作用，因為他們對超重和胰腺過量分泌具有良好的功效。粘質纖維的親水性，(通過形成凝膠)減少了碳水化合物和脂質的攝取。
在本發明中，與烷基呋喃聯合使用的微量元素選自鎂、鉻、硒或其混合物。在本發明中，與烷基呋喃聯合使用的抗氧劑優選選自鋅、硫辛酸(單獨使用或與維生素B12聯合使用)、維生素C、黃酮類(綠茶…)、β胡蘿蔔素、番茄紅素或葉黃素、抗糖化物質例如肌肽、N-乙醯基-半胱氨酸、大豆異黃酮、大豆蛋白。
已通過多種機制證明糖尿病患者體內由血糖水平增加誘導的氧化應激的增加。此外，一般認為氧化應激的增加促進了糖尿病併發症，例如大血管和小血管的損害(大血管病和微血管病)的發生。
包含磺醯脲和格列萘類的藥物有助於胰腺生成更多的胰島素。磺醯脲增加胰島素水平達幾小時。在進餐同時攝取的格列萘類使胰島素增加的時間比磺醯脲短。低血糖為這些治療的一種可能效果。包含α-糖苷酶抑制劑的藥物降低了澱粉和糖的消化和吸收，導致餐後血糖降低。
在這些治療的常見副作用中，可提及氣體和腸胃氣脹；然而，可逐漸增加劑量以降低這些副作用。包含雙胍(甲福明)的藥物主要對肝起作用。他們實質上阻止了肝在不必要時生成新糖。雙胍藥物可引起副作用，最常見的是胃痛和噁心。為了降低這些副作用，可適當地在進餐過程中攝取雙胍。
包含胰島素敏感度激活劑或PPAR激動劑噻唑烷二酮類(TZD、吡格列酮、羅格列酮)的藥物是新類型的治療劑。這種口服治療的新類型被稱為胰島素敏感度激活劑或TZD。這些藥物治療胰島素抗性(這是引起糖尿病的一個主要原因)。胰島素抗性(insulin resistance)為身體不能適當地使用其生成的胰島素的一種病症。TZD通過降低胰島素抗性，使胰島素(無論是生成的還是給藥的)更加有效的起作用，從而有助於降低存在危險的血糖增加。在TZDs引起的可能的副作用中，可提及的包括體重增加、生成水腫(水分滯留)和輕微貧血。
在本發明中，可與烷基呋喃聯合使用的降血脂藥優選選自他汀類或貝特類(PPARα激動劑)降血脂藥。在本發明中，可與烷基呋喃聯合使用的減肥藥物優選選自奧利司他(Xenical)和西布曲明(Reductyl)或Sibutral)。不再使用以前的食慾抑制劑藥物(苯異丙胺、芬氟拉明)，因為他們有太多的副作用。在法國，僅有兩種用於治療肥胖的藥物被授權可銷售，它們是奧利司他((Xenical)和西布曲明(Reductyl或Sibutral)。奧利司他(Xenical)具有阻止在消化道中負責脂肪吸收的酶的效果，因此，其阻止了約30％食物脂肪(甘油三酯)的吸收，其相當於每天攝取1800卡路裡時減少150至200卡路裡/天。未吸收的脂肪由糞便排出。西布曲明(Reductyl或Sibutral)是對腦神經遞質起作用的分子，該腦神經遞質在控制食物攝取中起作用。其具有加強飽脹感和減少食物攝取的性質。
在本發明中，可與烷基呋喃聯合使用，並優選具有協同作用的防胖營養劑(anti-fat nutrients)優選選自阻斷脂肪吸收的營養劑，例如殼聚糖，其為從介蟲的外骨骼提取得到的纖維、能增加熱生成的營養素(″脂肪燃燒劑″)例如麻黃鹼(中藥麻黃)、咖啡因、茶素和柑桔酪氨酸、CLA(共軛的亞油酸，優選衍生白紅花油)、富含ω3的魚油、仙人掌中得到的脂質、能調節食慾的營養素的乾燥提取物(「食慾抑制劑」)例如L-苯丙氨酸和L-酪氨酸、能調節血糖的營養劑例如礦物，例如鉻、釩、鎂或天然草藥匙羹藤(Gymnena sylvestra)、脂肪生成抑制劑例如從藤黃果(Garcinia cainbogia)中提取的羥基檸檬酸和能運輸脂肪的物質，例如L-肉毒鹼。
本發明的另一個主題是包含一種或多種天然的或合成的烷基呋喃的美容組合物和/或營養組合物在美容處理與超重有關的疾病中的用途.
本發明的另一個目的是包含一種或多種天然的或合成的烷基呋喃的美容組合物和/或營養組合物在美容處理蜂窩組織中的用途。
在本發明中，超重的特徵在於相對於非病理學「理想體重」而言的體重超過。本發明的美容性處理可減少或消耗局部過量脂肪，但不能認為這是治療處理。
已證實局部應用包含一種或多種天然的或合成的烷基呋喃的美容組合物對孕婦或分娩小於6個月的婦女特別有效。本發明還有一個方面是促進減肥的美容性處理方法，尤其是對抗孕婦或分娩小於6個月的婦女的局部超重。本發明範圍內所用組合物的一個優點是不需要用醇來製劑，因為其具有的毒性對孕婦或授乳婦女是禁忌的。咖啡因，當前經常使用的減肥製劑，需要醇來增溶，因此本發明避免使用。
在本發明中，″減肥″或″對抗局部超重″指可預防或至少減少皮下脂肪形成的作用，如上所述。特別地，這一作用可理解為減少難看的過量或貯備的脂肪、理解為使體型苗條、理解為加速消除過量脂肪、理解為較好地限制身體外形或重塑體型。在本發明中，″美容處理以對抗局部超重″意思是指明顯可用其目測上述作用的美容處理的應用。例如，將根據本發明使用的包含一種或多種合成的或天然的烷基呋喃的局部美容組合物應用在有可能形成這些脂肪局部蓄積的皮膚區域，即這些蓄積已經形成或正在形成的區域。
在本發明中，在美容和/或營養組合物中作為活性成分使用的所述烷基呋喃為例如前述定義的那些。
在本發明中，烷基呋喃的使用比例優選佔美容組合物總重的0.001至25重量％，進一步優選佔1至10重量％。
食品補充劑可包含0.001至100重量％的本發明烷基呋喃。在食品中，可使用的純烷基呋喃的含量為佔食品總重的0.001至10重量％。
本發明的美容和/或營養組合物也可與下列物質聯合使用並且優選具有協同作用降血糖植物、微量元素、抗氧化劑、防胖營養素、甾醇非皂化物或包含相同物質的產品、甾醇、甾烷醇、植物甾醇、植物甾烷醇、維生素E類、向日葵濃縮物、油菜籽和/或棕櫚油、ω3、6或9脂肪酸，例如如上描述的那些。
本發明的藥物和美容組合物也可配製成適於口服或局部給藥的多種製劑形式。本發明的營養組合物可配製成適於口服給藥的多種製劑形式，或食品形式。
當藥物、美容組合物或營養組合物經口給藥時，他們可以以與本領域技術人員公知的適用於藥用、美容用或食品用賦形劑混合的單元劑量或多劑量形式給藥。合適的劑型特別地包含片劑、任選經刻痕的片劑、膠囊、粉末、顆粒和口服溶液或懸浮液。合適的多劑量形式特別地包含可飲用滴狀物、乳劑和糖漿劑。當製備片劑時，將本發明的烷基呋喃與可接受的賦形劑例如明膠、滑石、澱粉、乳糖、硬脂酸鎂、阿拉伯膠或它們的類似物混合。片劑可任選地經包衣，即，用多層各種物質例如蔗糖包衣，以使它們更容易被攝取或更便於貯存。片劑也可以是具有較大或較小複雜性(complexity)的製劑，目的在於調節活性物質的釋放速率。根據想要得到的吸收，可加速、減慢或延遲所述片劑活性物質的釋放。通過混合本發明的烷基呋喃與稀釋劑可得到膠囊製劑。將得到的混合物灌注於軟和硬膠囊中。糖漿形式的製劑可包含本發明的烷基呋喃和甜味劑(優選不含卡路裡的)、調味劑和合適的著色劑。水分散粉末或顆粒可包含本發明的烷基呋喃與分散劑或潤溼劑、懸浮劑例如聚乙烯吡咯烷酮或甜味劑或味道矯正劑的混合物。
根據本發明的一個變型，所述藥物和美容組合物可用於外部局部應用。他們也可包含藥學或美容可接受的賦形劑。本發明的藥物或美容組合物可以採用任意一種通常用於外部局部應用的蓋侖形式(galenic forms)。有利地，根據本發明，藥物或美容組合物可以採用以下形式水、含水酒精或油溶液、水包油乳劑或油包水乳劑或多重乳劑、水或油凝膠、液體、糊劑或固體無水產品、或油利用球狀物在水相中的分散液，所述球狀物可以是聚合物納米顆粒，例如納米球，和納米膠囊或甚至較好地為離子或非離子類型的脂質顆粒。藥物和美容組合物可以包含大量或少量液體，形式為白色或彩色乳膏、軟膏、乳狀物、洗劑、油膏劑、漿劑、糊劑、泡沫劑、氣霧劑或棒狀物(stick)。
本發明的藥物和美容組合物也可包含通常用於藥物和/或美容領域的添加劑，例如親水或親脂的膠凝劑、親水或親脂的活性成分、防腐劑、抗氧化劑、溶劑、香料、填充劑、化學或礦物過濾劑(filters)、顏料、螯合劑、氣味吸附劑、礦泉水和著色劑。這些不同添加劑的量為常規用於藥物和/或美容品的量，例如佔藥物和美容組合物總重的0.01至20重量％。根據他們的類型，這些添加劑可被加入到脂肪相、脂質載體和/或納米顆粒中。
當本發明的藥物和美容組合物為乳劑時，脂肪相的比例可以為佔組合物總重的5至80重量％，優選5％至50重量％。以乳劑形式用在組合物中的油、乳化劑、輔助乳化劑可選自在本領域考慮範圍內那些常規使用的物質；組合物中乳化劑和輔助乳化劑的含量為佔組合物總重的0.3％至30重量％，優選0.5％至20重量％。在本發明可使用的油中，特別提及的包括礦物油、其它植物油(杏油、向日葵油、李子油)、動物源的油、合成油、矽氧烷化油和氟化油(全氟聚醚)。脂肪醇例如十六烷醇(ketyl alcohol)，脂肪酸或蠟類例如蜂蠟也可用作本發明的脂肪。在本發明可使用的乳化劑和輔助乳化劑中，特別提及的是脂肪酸酯和聚乙二醇酯，例如PEG-40硬脂酸酯或PEG-100硬脂酸酯，脂肪酸和多元醇酯例如硬脂酸甘油酯和三硬脂酸山梨醇酯。在本發明可使用的親水膠凝劑中，特別提及的包括羧基乙烯基共聚物(卡泊姆)，丙烯酸共聚物例如丙烯酸酯/烷基丙烯酸酯共聚物、聚丙烯醯胺、多糖、天然樹膠和粘土。在親脂性凝膠劑中，特別提及的是改性粘土，例如膨潤土、脂肪酸金屬鹽、疏水性二氧化矽和聚乙烯。
本發明化合物和組合物的給藥方法、劑量和最佳的蓋侖形式可以通過適用於病人或動物的用於確定藥用、獸醫、美容用或營養治療時的常用標準進行確定，例如患者或動物的年齡或體重、他們一般狀況、治療的耐受性、遇到的副作用、皮膚類型。
根據本發明組合物的一個變型，本發明的烷基呋喃可不受任何限制地加入到食品、飲料和營養製品中，包括乳製品(乳酪、奶油、牛奶和牛奶飲料、包含牛奶產品的果醬(spreads)、冰淇淋和酸乳酪)、脂肪基產品(人造奶油、果醬、蛋黃醬、烹調油、油炸油(frying oils)和油醋汁(vinaigrettes))、包含穀物的穀類基產品例如麵包、麵團(無論這些食品是否經製備的、烘箱烘焙的或加工的)、糕餅(巧克力、糖、口香糖、點心、糖漿、冰糕、上光劑和其它糖漿)、醇類或非醇類飲料(蘇打和其它非醇類飲料、果汁、食品補充劑、飲料形式的膳食取代物例如以商品名BOOStTM和EnsureTM出售的那些)和多種產品(雞蛋、經加工的食物例如湯、用於麵團的即用調味料、即用菜品和其它相同類型的產品)。本發明的組合物可採用如下技術直接且不需要任何其它改變地加入到食品、營養品或飲料中，所述技術為例如共混、輸注、注射、混合、吸收、捏合和噴霧。對消耗者而言，也可在食品或飲料消耗前，直接將組合物應用至其中。這些給藥方式容易且經濟。
給出下述實施例意在闡述本發明，但其並不限制本發明的範圍。
實施例實施例1糖尿病患者去斑面部用美容品(總量100g)％水 64.83羽扇豆肽7鱷梨的呋喃非皂化物 2丁二醇 3十六烷醇6烷基乳酸酯C12-132礦物油 7鯨蠟硬酯醇醚-20(Ceteareth 20) 2硬脂酸 1白桑椹的提取物 1
維生素E0.50丙二醇 0.56EDTA二鈉 0.52三乙醇胺 0.80防腐劑 0.30檸檬酸 0.25尼泊金甲酯 0.11硬脂醇醚-2 1焦亞硫酸鈉 0.05亞硫酸鈉 0.05尼泊金丙酯 0.03實施例2用於糖尿病患者皮膚護理的乳膏(總量100g)％醫用凡士林 6.00氫化棕櫚油 4.00辛基癸酸甘油酯 2.00(glycerol caprylo caprate)蔗糖酯7(Sucro ester 7) 6.00(二硬脂酸蔗糖酯)角鯊烷 1.00小燭樹蠟 2.00蔗糖酯11(硬脂酸蔗糖酯) 0.502-烷基呋喃 2.00向日葵濃縮物 2.00甘油 5.00葡萄糖糊精(Glucodextrin) 1.00氨基丁三醇(Tromethamine) 0.01黃原膠 0.20羥甲基甘氨酸酯A0.60
檸檬酸 0.32環狀聚二甲基矽氧烷(Cyclomethiconol) 5.00神經醯胺/膽固醇 0.60純淨水 5.00實施例3用於糖尿病患者皮膚的保護性乳膏(總量100g)％角鯊烷 1.00硝酸戊四醇酯 4.00癸基戊酸酯 4.00十六烷基糖苷 2.00月桂基醚23OE 1.00Cutina CBSV 1.00蜂蠟 0.50肉豆蔻基肉豆蔻酸酯 1.00防腐劑 0.30稠凡士林 5.00膠化的角鯊烷 3.00鱷梨的呋喃油 10.00純淨水 56.51苯氧乙醇 0.80EDTA鈉 0.10檸檬酸 0.14山梨酸鉀 0.45甘油 5.00增稠劑 0.50氫氧化鈉 0.30聚丙烯醯胺凝膠60° 1.00維生素E醋酸酯35°0.50香料 0.50
羽扇豆肽1.00環狀聚二甲基矽氧烷 7.00二氧化矽T1021.00染料木黃酮85％ 0.10PEG 300 0.90實施例4足部乳膏(總量100g)％Montanov68.3氨苯唑K 0.50Miglyol 812 6防腐劑 0.30乳木果油(Shea butter) 1鱷梨的呋喃油12-烷基呋喃 5Na2EDTA0.10檸檬酸 0.01防腐劑 0.40丁二醇 1膠凝劑 0.25氫氧化鈉0.4葡糖酸錳0.05鋅鹽0.10純淨水 至終體積實施例5調節血糖和高膽固醇血症的製劑 高膽固醇血症和高甘油三酯血症非諾貝特200mg鱷梨的呋喃非皂化物 100mg用於帶狀(banded)膠囊的賦形劑至終體積
調節體重增加和血糖的營養軟膠囊多不飽和魚脂肪酸1000mg鱷梨的呋喃油500鉻 1菠蘿50蘋果膠質50賦形劑 至終體積 降血脂藥和抗糖尿病藥阿伐他汀10至40mg2-烷基呋喃 33至100mg賦形劑 至終體積 肥胖症的治療劑粘質(海藻酸鈉) 500mg魚油500mg鱷梨的呋喃非皂化物 100mg鋅鹽1mg雞腳參 325mg巖藻50mg用於軟膠囊的賦形劑 至終體積實施例6營養粉末(總量100g)吸附於環糊精上的鱷梨的呋喃非皂化物50.00澱粉1500 49.40硬脂酸鎂 0.60實施例7減肥乳膏(總量100mg)％丙稀酸脂交聚物(Carbopol Etd 2020) 0.6黃原膠0.15染料木黃酮85％0.1醇+咖啡因 3.6
NaOH0.001防腐劑 0.9鱷梨的非皂化物 2Glucodextrin2香料0.7二氧化矽0.3純淨水 至終體積實施例8用於糖尿病患者足部的擦劑(總量100g)％泊洛沙姆184 1.0000香料0.2000純淨水 91.1550PEG-32z 4.0000防腐劑 1.0000氯己定 0.1500苯氧乙醇0.1000尿囊素 0.20002-烷基呋喃 1.0000增溶劑 1.0000氨基丁三醇 0.1950實施例92-烷基呋喃對代謝的影響研究1)測試產品測試用非皂化鱷梨的純呋喃成份購自Laboratoires Expanscience，商品名為Avocadofurane(AV102)，包含98重量％的8-11-順式-順式-十七烷二烯基-2-呋喃。
2)試驗設計我們使用了用高脂肪/高糖飲食(HF/HS)養肥的雄性成年小鼠(6周齡)。小鼠6周齡後開始餵養HF/HS飲食，並在研究期間繼續按這種食物餵養。研究進行兩輪
-預防一開始餵養HF/HS飲食就給藥產品-處理(治癒)在HF/HS飲食開始12周後給藥產品。
總處理時間(預防和治療)23周。
每個試驗組包含10隻小鼠。對該試驗而言，設定8個試驗組-2個對照組·陰性對照給予小鼠正常飲食·陽性對照給予小鼠HF/HS飲食-2個標準組·HF/HS+TZD飲食(噻唑烷二酮類(羅格列酮-PPARα激動劑)10mg/kg/天·HF/HS飲食，然後在12周後以10mg/kg/天給藥TZD-2個處理組·HF/HS飲食+佔飲食總量0.1wt.％的AV102·HF/HS飲食+重量含量為0.25％的AV102各個研究在D-7(即，在開始HF/HS飲食前7天)開始，通過對某些動物(n＝5)使用腹膜內葡萄糖耐量試驗，或對其它動物(n＝5)進行靜脈注射胰島素敏感度試驗進行葡萄糖耐量分析。在D＝0，採集血樣，得到所有脂質和脂蛋白參數的基礎狀況值，然後不考慮體重，隨機分配小鼠。每周兩次測定每隻小鼠的體重和吸收的食物量。在第3、8、15和23周，禁食過夜後採集血樣。在第12和18周，某些動物(n＝5)接受腹膜內葡萄糖耐量試驗，其它的(n＝5)接受靜脈注射胰島素敏感性試驗。在第19周，採集糞便物，分析脂質組成(甘油三酯測定法)。在第14周(預防)和第20周(預防和治療)，對麻醉的動物進行Dexascan分析來測定骨鹽密度、骨骼重量和脂肪含量。在第21和22周，通過間接測熱法來測定能量消耗。研究結束時(第23周)，處死動物，回收它們的肝、腸、脂肪組織和肌肉，稱重，冷凍，貯存在-80℃，用於另外的分析。準備肝和脂肪組織也用於組織學分析。
在第3、8、15和23周，進行下述血液測試血脂(總膽固醇、甘油三酯、高密度脂蛋白(HDL)″優良″膽固醇、低密度脂蛋白(LDL)″不良″膽固醇、游離脂肪酸)；葡萄糖和胰島素；瘦蛋白(leptin)、TNF-α；轉氨酶和鹼性磷酸酶(肝毒性)。隨後，進行下述分析脂蛋白特徵(通過分子篩色譜)；載脂蛋白A1；肝的脂質組成(肝臟甘油三酯、膽固醇和游離脂肪酸)；肝和脂肪組織的組織學分析；肝中蓄積的脂質的染色。
3)結果理論上被小鼠吸收的AV102劑量為0.1％AV102的160mg/kg/天(25g小鼠，進食4g食物/天)和400mg/kg/天(25g小鼠，進食4g食物/天)。在治療期和預防期可有效地被小鼠吸收的劑量在下表2中列出

表2小鼠攝入的AV102劑量(治療和預防)1.食物攝取和體重增加據證實，對正常餵養的小鼠而言，不同的治療劑沒有影響。也發現，用含有AV102(0.1％或0.25％)的HF/HS飲食餵養的小鼠體重減輕。結果在下表3中列出

表3進行HF/HS飲食的小鼠的食物攝取-體重在下表4中，給出了進行不同HF/HS飲食(正常飲食/僅HF/HS飲食/含有TZD的HF/HS飲食和含有0.1％或0.25％AV102的HF/HS飲食)的小鼠在處理20周後的體重與這些小鼠在處理前的體重的比例(預防0周，治療12周)。

表4進行HF/HS飲食的小鼠體重食物攝取預防組觀察到進行含0.1％AV102(±3.7克)HF/HS飲食的小鼠的消耗接近正常。在進行含0.25％AV102的HF/HS飲食的小鼠中，觀察到正常消耗一直至D56，然後緩慢降低，在處理結束髮現恢復到正常值，對結果沒有影響(平均消耗3G同上TZD)。
治療組發現活性成分特別是0.25％AV102(4g對照組，3g TZD0.1％AV102，2.5g 0.25％AV102)的影響，體重增加預防組在進行含0.1％AV102的HF/HS飲食的小鼠中，發現所述小鼠體重降低11％；即，恢復到正常體重。在進行含0.25％AV102的HF/HS飲食的小鼠中，發現所述小鼠體重降低32％；在治療結束時，這些小鼠的體重低於正常飲食小鼠的體重。
→濃度為0.25％的AV102對抗體重增加，可引起進行HF/HS飲食小鼠體重的實質性降低，早在治療第一天就開始起效。
治療組僅HF/HS飲食，小鼠體重增加12％。給食物中加入TZD不能引起超重小鼠體重減少。給食物中加入0.1％AV102引起體重降低11％，恢復至正常值。加入0.25％AV102使小鼠體重的降低提高至33％，即與正常相比，體重實質上減輕了。
→在一定的劑量/時間(幾乎立即)作用下，AV102使最初超重小鼠體重減輕，其可引起小鼠體重實質上減輕。
2.血液參數
·脂質使用HPLC法分析各種膽固醇血液濃度和各種成分。

W＝周TG＝甘油三酯FFA＝游離脂肪酸表5預防組在用TZD處理3、8、15和23周後觀察到總膽固醇、HDL膽固醇水平的顯著降低。在該組中，LDL膽固醇水平也顯示出下降趨勢。在血漿脂蛋白特徵中也發現了這種降低，其顯示在第8和15周時，HDL、LDL和VLDL(極低濃度脂蛋白)膽固醇成分減少。
用0.1％AV102處理小鼠3和15周後，和用0.25％AV120處理小鼠3、15和23周後，小鼠總膽固醇增加。在第8和15周，用兩種劑量的AV102處理的小鼠中，脂蛋白的特徵顯示出HDL膽固醇成分增加，LDL和VLDL膽固醇成分減少。
用TZD和0.1％AV102處理8周後，發現血漿甘油三酯水平顯著降低，而在用這些產品處理15和23周後，沒有觀察到另外的降低。用0.25％AV102處理3、8、15和23周後，觀察到膽固醇水平的顯著降低。
游離脂肪酸水平沒有顯示出顯著的改變。
治療組用TZD處理3周和11周後，觀察到總膽固醇、HDL和LDL膽固醇水平的降低。處理3周後，這些小鼠的脂蛋白特徵也顯示出HDL和VLDL膽固醇成分的減少。
用兩種劑量的AV102處理的小鼠3周和11周後，總膽固醇趨向於增加。用0.25％AV102處理小鼠11周，其脂蛋白特徵顯示出LDL膽固醇成分增加，HDL和VLDL膽固醇成分減少。
用0.25％AV102處理小鼠3周和11周，甘油三酯水平顯著降低。而用TZD和0.1％AV102處理，沒有觀察到甘油三酯水平的改變。
用兩種劑量的AV102處理10周後，游離脂肪酸的水平降低。
因此，鱷梨呋喃，特別地，0.25％的鱷梨呋喃·能預防性地或治療性地阻止甘油三酯的升高，引起其非常顯著的降低，·增加了總膽固醇、HDL，減少了LDL、VLDLTZD對TGs幾乎沒有或沒有作用，但其減少了總膽固醇。
·葡萄糖A-血糖分析預防組3周後，每組的葡萄糖水平都降低了。在第8、15和23周，用兩種劑量的AV102處理的小鼠中都能觀察到這種減少；另一方面，用TZD處理的小鼠中不再觀察到這種減少。
TZD減少「結構型(constitutive)」高血糖症，使其恢復到正常值。劑量為0.25％的AV102作用非常顯著，比TZD更有效。
與正常飲食組血糖相比，就各組中血糖在第3周和第23周的百分比變化而言，則所有的活性成分對油脂性飲食引起的高血糖症都有作用。AV102為其劑量-效應活性可以以非常明顯的方式保持整個研究期間都是如此的化合物。
治療組用TZD和0.25％AV102處理3周和11周後，葡萄糖水平明顯降低。
B-葡萄糖抗性(IPGTT)IPGTT＝腹膜內葡萄糖抗性試驗(禁食)在肥胖兒童中可發現非常高的葡萄糖失調耐量(disturbed tolerance)佔優勢。而且，這種佔優勢的耐受性通常伴有胰島素抗性。
實驗設計-禁食小鼠，-測定T0時的血糖-腹膜內注射葡萄糖-測定注射後15、30、45、60、90、120和180分鐘時的血糖-對預防組在1、12和18周和對治療組在第18周進行動力學研究預防組IPGTT試驗結果顯示在第12和18周HF/HS飲食+0.25％AV102的小鼠的曲線下面積(AUC)減少。進行含TZD的HF/HS飲食的小鼠的AUC沒有顯著性減少。
HF/HS飲食增加了葡萄糖耐量。TZD降低了葡萄糖耐量在第12周，AUC值介於HF/HS和正常飲食的中間值。在第18周，TZD完全抵償了HF/HS飲食的影響，恢復到正常動力學。在第12周和18周，與HF/HS相比，0.1％和0.25％AV102顯著降低了葡萄糖耐量，作用強於TZD。在這一天，曲線位於正常動力學下。
治療組IPGTT試驗的結果具有與在預防組觀察到的結果相同的特徵觀察到用0.25％AV102處理6周的小鼠的AUC減少。
HF/HS飲食誘導較強的葡萄糖耐量。TZD對已經建立的、飲食誘導的葡萄糖耐量沒有作用。0.1％和0.25％AV102對這種耐量最有效，具有劑量效應。
C-胰島素敏感度(預防組)糖尿病患者患有會導致高血糖症的胰島素抗性增加。使用的試驗為腹膜內胰島素敏感性試驗-IPIST。
實驗設計-禁食小鼠，-測定T0時的血糖-腹膜內注射葡萄糖-測定注射後0、15、30、45、60和90分鐘時的血糖-對預防組在1和12周進行動力學研究HF/HS飲食減少了對胰島素的敏感度。TZD恢復對胰島素的敏感度(15分鐘)。在用0.1％和0.25％AV102處理的小鼠中觀察到敏感度顯著增加。
在下表6中概述了各種結果

W＝周表6葡萄糖對代謝的影響最後，(葡萄糖對代謝的影響)，可使用鱷梨二呋喃-降低預糖尿病小鼠的血糖，-治療由HF/HS飲食誘導的受損的葡萄糖耐量，和-恢復胰島素敏感度。
在預糖尿病和肥胖小鼠中，鱷梨呋喃對葡萄糖代謝的調節比TZD更好。
·肝代謝轉氨酶(ALAT和ASAT)不能通過各種處理來改變。所有組中都可觀察到鹼性磷酸酶(ALP)的增加。在0.25％AV102組中特別高。還注意的是，在對照組中，在整個研究過程中，ALP顯示出非常顯著地減少，毫無疑問，這反映出與動物衰老有關的骨轉化減少。
在TZD和AV102組中，可認為血漿ALP的增加非常適度，沒有表現出肝毒性，因為其它的肝酶(ALAT和ASAT)沒有被各種處理改變。這種結果可能更多地與如Dexascan證實的骨密度減少相關。
3.脂肪預防組用AV102以314±72mg/kg/天(14和20周)和以136±24mg/kg/天(20周)處理後，動物體的脂肪指數顯著降低。TZD對這一參數沒有影響。用這兩種劑量的AV102也觀察到瘦蛋白減少。
治療組用AV102以183±42mg/kg/天處理8周後，體脂肪指數降低，但是以94±10mg/kg/天處理，不會降低。沒有觀察到對瘦蛋白有影響。
4.其它參數·骨密度在第14周和第20周，在預防組(兩種劑量)和治療組中(0.25％AV102)減少；·體溫預防組中沒有改變。用TZD和AV102的治療組中有少量升高。
·能量消耗(量熱法)沒有改變。
·甘油三酯用AV102，肝和肌肉中的甘油三酯顯著減少(預防組0.25％AV102，和治療組0.25％AV102)。在預防組中，糞便中含有的0.1％AV102增加。
5.組織重量預防組用AV102，觀察到棕色脂肪組織重量的顯著減少(＞TZD)(劑量依賴效果)，在絕對條件(absolute terms)下，觀察到肝重量沒有改變。同樣在絕對條件下，用TZD和AV102(AV102＞TZD)，觀察到肌肉重量減少。
治療組用0.25％AV102處理的小鼠中，觀察到棕色脂肪組織的重量顯著減少。在絕對條件下，觀察到肝重量沒有改變。如果比較肌肉質量的絕對值，各組沒有顯著性不同。
6.組織學在預防組和治療組中，用0.25％AV102處理的小鼠的肝臟中觀察到脂質蓄積的減少。
線粒體的標記與HF/HS組比較，在所有處理組中觀察到顯示增加的標記。在用0.25％AV102的治療組中，觀察到最強的效應。
7.mRNAs的分析在肝中，使用實時Q-RT-PCR分析確定每組5隻小鼠中8種基因的mRNA表達。結果在表7中給出。
ACO＝乙醯輔酶A氧化酶PEPCK＝磷酸烯醇丙酮酸羧基激酶GSH-S-轉移酶＝穀胱甘肽-S-轉移酶CYP7A1＝細胞色素P4507A1ME＝蘋果酸酶，FAS＝脂肪酸合成ACC＝乙醯輔酶A羧化酶


表7肝中mRNAs的分析0.25％AV102活化了體內的PPARα和PPARγ激動劑。同TZD一樣，0.25％AV102也活化了PXR。最後，0.25％AV102增加了參與脂質和葡萄糖代謝的酶的表達，使由HF/HS飲食誘導的病理學效應正常化。
在棕色脂肪組織(BAT)和在肌肉中，使用實時Q-RTR-PCR分析確定每組5隻小鼠中3種基因的mRNA表達。結果在表8中給出。
UCP-1-PGC-1＝解偶聯蛋白-1PGC-1＝輔助激活因子-1 PPARyMCPT-1＝肌肉型肉鹼棕櫚醯轉移酶-1

表8肌肉和BAT中mRNAs的分析0.25％AV102促進了BAT中的β氧化。而且，肌肉中PGC-1的表達的增加可有助於肌肉中線粒體的增加。
4)結論AV102阻止了HF/HS飲食導致的體重增加，減少了進行HF/HS飲食的肥胖小鼠的體重，減少了肝和肌肉中的TGs，減少了血糖，增加了葡萄糖耐量，對膽固醇有相反的作用，但增加了優良膽固醇而減少了不良膽固醇，誘導肝和褐脂肪組織中靶向PPARα和γ基因的表達。在肌肉中，傾向於增加PGC-1，其解釋了肌肉中線粒體標記的增加。而且，AV102具有良好耐受性。
結論為，高呋喃飲食可限制II型糖尿病和血脂異常症中的超重和肥胖的危險；這將轉化為並發的心血管危險的降低。
在男性中，認為可以使用的劑量為AV102約60mg/天，即約0.86mg/kg/天的AV102或約2.8.10-6摩爾/kg/天的AV102。
權利要求
1.一種或多種通式(I)所示的合成的或天然的烷基呋喃在製備用於預防和/或治療肥胖症的藥物中的用途 其中R1、R2、R3和R4相同或不同，分別獨立地代表氫、C1-C35烷基，優選C10-C22烷基，C1-C35鏈烯基，優選C10-C22鏈烯基，或C1-35炔基，優選C10-C22炔基，其中所述的烷基、鏈烯基和炔基可被一個或多個滷素和/或被一個或多個選自下述的功能基取代環氧基、羥基(-OH)、硫醇(-SH)、醚(-OR5)、伯胺(-NH2)、仲胺(-NHR5)、叔胺(-NR5R6)、醯基(-O-CO-R5)功能基，其中R5和R6互相獨立地代表氫，C1-C35烷基，優選C10-C22烷基，或C1-C35鏈烯基，優選C10-C22鏈烯基。
2.一種美容組合物和/或營養組合物用於美容性處理與超重有關病症中的用途，所述組合物包含一種或多種通式(I)所示的合成的或天然的烷基呋喃 其中R1、R2、R3和R4相同或不同，分別獨立地代表氫、C1-C35烷基，優選C10-C22烷基，優選C12-C20烷基，C1-C35鏈烯基，優選C10-C22鏈烯基，或C1-35炔基，優選C10-C22炔基，其中所述的烷基、鏈烯基和炔基可被一個或多個滷素和/或被一個或多個選自下述的功能基取代環氧基、羥基(-OH)、硫醇(-SH)、醚(-OR5)、伯胺(-NH2)、仲胺(-NHR5)、叔胺(-NR5R6)、醯基(-O-CO-R5)功能基，其中R5和R6互相獨立地代表氫，C1-C35烷基，優選C10-C22烷基，或C1-C35鏈烯基，優選C10-C22鏈烯基。
3.根據權利要求1或2所述的用途，其特徵在於所述烷基呋喃為通式(I)所描述的2-烷基呋喃，其中R1、R2、R3代表氫，R4代表C1-C35烷基，優選C10-C22烷基、C1-C35鏈烯基，優選C10-C22鏈烯基，或C1-C35炔基，優選C10-C22炔基，所述的烷基、鏈烯基和炔基可被一個或多個滷素和/或被一個或多個選自下述的功能基取代環氧基、羥基(-OH)、硫醇(-SH)、醚(-OR5)、伯胺(-NH2)、仲胺(-NHR5)、叔胺(-NR5R6)、醯基(-O-CO-R5)功能基，其中R5和R6分別獨立地代表氫，C1-C35烷基，優選C10-C22烷基，或C1-C35鏈烯基，優選C10-C22鏈烯基。
4.根據權利要求3所述的用途，特徵在於所述烷基呋喃為天然2-烷基呋喃，特別是存在於鱷梨呋喃非皂化物中的那些，如通式(I)所描述，其中R1、R2、R3代表氫，R4代表選自下述的基團(*-R4)
5.根據權利要求4所述的用途，其特徵在於所述天然2-烷基呋喃衍生自鱷梨非皂化物的經純化的呋喃組分。
全文摘要
本發明涉及一種或多種合成或天然烷基呋喃在製備用於預防和/或治療肥胖或超重的藥物中的用途。本發明也公開了一種或多種合成或天然呋喃烷基用於美容性處理局部超重的用途。所述烷基呋喃優選符合通式(I)，其中R
文檔編號A61P3/00GK1960723SQ200580017372
公開日2007年5月9日 申請日期2005年5月27日 優先權日2004年5月28日
發明者A·皮奇裡利, P·姆西卡, N·皮卡爾迪 申請人:科學發展實驗室