神經元死亡抑制劑的製作方法
2023-12-01 22:45:46
專利名稱：神經元死亡抑制劑的製作方法
技術領域：
本發明涉及神經元死亡抑制劑、特別涉及針對與編程性細胞死亡相關的神經元死亡的抑制劑和抗腦神經元死亡的抑制劑。
在1972年，Kerr、Wyllie和Currie提出了基於超微結構分析的編程性細胞死亡的概念(細胞膜起泡、核碎裂等)，從而將生理性細胞死亡與壞死區別開來。從此以後，已經揭示出就反覆進行細胞分裂的真核細胞、特別是就其生長期中的那些真核細胞而言，編程性細胞死亡是維持正常組織內環境穩定的相當常規的途徑。
儘管同樣的情況對未分化的神經元細胞並不一定同樣正確，但是據推定神經元細胞編程性細胞死亡的增加是諸如早老性痴呆、帕金森病和亨廷頓舞蹈病這樣的中樞神經變性疾病的致病因素且編程性細胞死亡參與因局部缺血導致的大腦疾病中和大腦出血後腦部障礙中神經元死亡的加速現象。本發明者由此認識到開發神經元死亡抑制劑、特別是針對與編程性細胞死亡相關的神經元死亡的抑制劑且尤其是抗大腦區域中神經元死亡的抑制劑的必要性。
因此，本發明的一個目的是提供用於預防或治療各種神經系統疾病的神經元死亡抑制劑、特別是針對與編程性細胞死亡相關的神經元死亡的抑制劑且尤其是抗大腦神經元死亡的抑制劑。
本發明的公開內容本發明者已經對抗神經元死亡的各種化合物的抑制作用進行了廣泛的研究。結果是已經發現由下述通式(1)代表的2-氧代-1-吡咯烷基烷基羧酸醯胺類對神經元死亡具有極強的抑制作用，從而完成了本發明。
本發明由此提供了一種神經元死亡抑制劑，它包括由下列通式(1)代表的2-氧代-1-吡咯烷基烷基羧酸醯胺或其藥物上可接受的酸加成鹽作為活性組分 [其中，R1代表氫原子或羥基；R2代表氫原子或甲基；且R3代表帶有1-3個相同或不同取代基的吡啶基或苯基，所述苯基上的所述取代基選自滷原子；三氟甲基；硝基；乙醯基；C1-4烷基；C1-4烷氧基；C1-7烷硫基；取代的烷硫基各自由下列通式代表-S-(CH2)n-CH(R4)(R5)[其中，n代表1或2；R4代表氫原子或甲基，且R5代表羥基或由下列通式代表的氨基-N(R9)(R10)(其中，R9代表氫原子或甲基且R10代表甲基、苄基或取代的苄基；或R9和R10可以與相鄰的氮原子一起偶合成取代的吡咯烷環)]；取代的磺醯基各自由下列通式代表-SO2R6(其中，R6代表氨基或C1-3烷基)；和取代的氨基乙氧基羰基各自由下列通式代表-COO(CH2)n-N(R7)(R8)(其中，R7和R8各自獨立地代表氫原子、甲基或乙基)]。
本發明還提供了上述通式(1)的化合物在製備神經元死亡抑制劑中的用途。本發明進一步提供了一種用於抑制神經元死亡的方法，該方法包括給予上述通式(1)的化合物的步驟。
附圖簡述附
圖1顯示了在給予奈非西坦後1天EL小鼠大腦中DNA的斷裂情況；且附圖2顯示了在給予奈非西坦後5天EL小鼠大腦中DNA的斷裂情況。
下面將描述由存在於通式(1)中苯基上的R3所代表的取代基。滷原子包括氯原子和氟原子。C1-4烷基包括直鏈或支鏈烷基，諸如甲基、乙基、正丙基、仲丁基和正丁基。C1-4烷氧基包括直鏈或支鏈烷氧基，諸如甲氧基、乙氧基和異丙氧基。C1-7烷硫基包括直鏈或支鏈烷硫基，諸如甲硫基、正丙硫基、異丙硫基、仲丁硫基和正庚硫基。
由R10代表的取代苄基的實例包括被1-3個諸如二甲氧基苄基這樣的C1-4烷氧基取代的苄基；被1-3個諸如二甲基苄基這樣的C1-4烷基取代的苄基；和被諸如甲基-甲氧基苄基這樣的至少一個C1-4烷基和至少一個C1-4烷氧基、但總計不超過3個取代的苄基。由R9和R10與相鄰氮原子一起形成的取代的吡咯烷環的實例包括2-氧代吡咯烷環、3-氧代吡咯烷環和2，5-二氧代吡咯烷環。
由-S-(CH2)n-CH(R4)(R5)代表的取代烷硫基的實例包括2-羥基丙硫基、2-(N，N-二甲氨基)丙硫基、2-(N-甲基-N-苄基氨基)乙硫基、2-N-甲基-N-(3，4-二甲氧基苄基氨基)乙硫基和2-(2-氧代-1-吡咯烷基)乙硫基。
由R6代表的C1-3烷基包括直鏈或支鏈烷基，諸如甲基、乙基和異丙基。由-SO2R6代表的取代的磺醯基包括氨基磺醯基和甲基磺醯基。
各自由-COO(CH2)n-N(R7)(R8)代表的取代的氨基乙氧基羰基包括2-(N，N-二乙氨基)乙氧基羰基。
由R3代表的吡啶基的實例包括3-吡啶基和4-吡啶基。
優選作為本發明藥劑的活性組分的化合物的特殊實例包括(1)2-氧代-1-吡咯烷基乙酸2，6-二甲基N-醯苯胺；(2)4-羥基-2-氧代-1-吡咯烷基乙酸2，6-二乙基N-醯苯胺；(3)4-羥基-2-氧代-1-吡咯烷基乙酸2，6-二甲基N-醯苯胺；(4)2-(2-氧代-吡咯烷基)丙酸N-3-吡啶醯胺；(5)2-氧代-1-吡咯烷基乙酸4-異丙基N-硫代醯苯胺；(6)2-(2-氧代-1-吡咯烷基)-1-丙酸4-(2-丁硫基)N-醯苯胺；(7)2-(2-氧代-1-吡咯烷基)丙酸4-異丙基N-醯苯胺；(8)2-(2-氧代-1-吡咯烷基)丙酸2，4-二甲基N-醯苯胺；(9)2-(2-氧代-1-吡咯烷基)丙酸2，4，6-三甲基N-醯苯胺；(10)2-(2-氧代-1-吡咯烷基)丙酸2-甲氧基-5-甲基N-醯苯胺；(11)2-(2-氧代-1-吡咯烷基)丙酸2，6-二氯N-醯苯胺；(12)2-吡咯烷酮乙醯胺；(13)1-茴香醯-2-吡咯烷酮(pyrrolidinone)；和(14)4-羥基-2-氧代-1-吡咯烷乙醯胺。
此外，優選的是日本專利公開號Hei 3-46466第1019頁上的表3中公開的化合物。
在上述化合物中，特別優選的是2-氧代-1-吡咯烷基乙酸2，6-二甲基N-醯苯胺[N-(2，6-二甲基苯基)-2-(2-氧代-1-吡咯烷基)-乙醯胺，常用名稱為奈非西坦]、2-吡咯烷酮乙醯胺、1-茴香醯-2-吡咯烷酮(pyrrolidinone)和4-羥基-2-氧代-1-吡咯烷乙醯胺。
作為上述化合物(1)，任意一種游離形式或藥物上可接受的酸加成鹽的形式均是可用的。本發明還包括所述化合物的任意水合物或溶劑合物。藥物上可接受的酸加成鹽包括諸如鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸、硝酸和磷酸這樣無機酸的鹽和諸如乙酸、馬來酸、富馬酸、檸檬酸、草酸、琥珀酸、酒石酸、蘋果酸、扁桃酸、甲磺酸、對甲苯磺酸和10-樟腦-磺酸這樣有機酸的鹽。
當上述化合物(1)帶有不對稱碳原子時，不對稱碳原子的空間構型並不受到特別限制。可以使用所需的旋光活性物質、所需的其旋光異構體混合物和外消旋混合物中的任意一種。還可以使用帶有至少兩個不對稱碳原子的所需非對映異構體的混合物。
上述化合物(1)或其酸加成鹽用作神經元死亡抑制劑，可明顯抑制由小鼠大腦中神經元死亡導致的DNA斷裂，對其稍後進行描述。因此，上述化合物(1)或其酸加成鹽用作與神經元死亡增加相關的疾病、特別是與涉及編程性細胞死亡的神經元死亡增加相關的疾病、更具體地說是與大腦神經元死亡增加相關的疾病的預防藥或藥物，所述的與大腦神經元死亡增加相關的疾病例如有諸如早老性痴呆、帕金森病和亨廷頓舞蹈病這樣的中樞神經變性疾病和因局部缺血導致的大腦疾病和大腦出血後腦部障礙。
對本發明藥劑的給藥途徑沒有特定的限制且可以通過口服方式或非腸道方式給予本發明的藥劑。作為本發明的藥物，可以給予用作其活性組分的上述化合物(1)或其鹽，但優選將它製成含有化合物(1)和藥物上可接受的添加劑的藥物組合物。作為藥物上可接受的添加劑，使用的有賦形劑、崩解劑、崩解助劑、粘合劑、潤滑劑、包衣劑、著色劑、稀釋劑、基質、加溶劑、加溶助劑、等滲劑、pH調節劑、穩定劑、推進劑和壓敏粘合劑。適合於口服給藥的製劑包括片劑、膠囊、粉劑、微粒(fine subtilaes)、顆粒劑、液體和糖漿劑。適合於非腸道給藥的製劑包括注射劑、滴劑、栓劑、吸入劑和硬膏劑。在本發明的藥劑中，可以混入一種或多種活性組分。
對本發明藥劑的劑量沒有特別限制且可以根據諸如治療或預防目的、疾病類型、患者的年齡或症狀以及給藥途徑這樣的不同情況的需要對其進行選擇。通常的每日劑量約為每位成年患者19mg-1000mg、優選約60-900mg。已經證實本發明中特別優選的2-氧代-1-吡咯烷基乙酸2，6-二甲基N-醯苯胺[常用名稱奈非西坦]是一種顯示出2,005mg/kg急性毒性的高度安全的化合物(雄性大鼠，口服)(日本未審公開專利申請(kokai)號Hei 5-163144)。
結果，從30周齡(成年)和用作陰性對照的40周齡(有衰老的影響)的DDY小鼠中均沒有檢測到DNA的斷裂。在具有癲癇發作的EL小鼠(EL[s])中，無論是30周齡的小鼠還是40周齡的小鼠均從其海馬和頂骨皮質中確定了DNA斷裂。在沒有癲癇發作的EL小鼠(EL[ns])中，無論是30周齡的小鼠還是40周齡的小鼠均以比(EL[s])低的頻率僅在較窄的區域內確定了DNA斷裂。在其海馬中，沒有觀察到DNA斷裂。
EL小鼠用作區域特異性繼發性全身性癲癇的模型。儘管沒有嚴重的組織損傷，但是已知它們可在構成部分複雜的發作的海馬和頂骨皮質中加速了自由基的產生、在獲得致癲癇過程中NO升高和立即早期基因(c-fos，zif)的位點特異性表達。在海馬和頂骨皮質中DNA斷裂的定位明顯提示神經元細胞在小鼠海馬和頂骨皮質中的編程性細胞死亡過程得到了發展。
通過單一給予奈非西坦確定海馬和頂骨皮質中的DNA斷裂情況(附圖1)。
在給予奈非西坦後5天，在頂骨皮質中沒有觀察到改變，而在海馬中DNA斷裂消失(附圖2)。由此認識到奈非西坦抑制了神經元細胞的編程性細胞死亡。
工業實用性化合物(1)或其酸加成鹽選擇性地抑制了神經元死亡、特別是編程性細胞死亡且由此用作諸如早老性痴呆、帕金森病和亨廷頓舞蹈病這樣的中樞神經變性疾病和與局部缺血相關的大腦疾病和大腦出血後腦部障礙的預防藥或治療藥。
權利要求
1.一種神經元死亡抑制劑或其藥物上可接受的酸加成鹽，它包括由下列通式(1)代表的2-氧代-1-吡咯烷基烷基羧酸醯胺作為其活性組分 [其中，R1代表氫原子或羥基；R2代表氫原子或甲基；且R3代表帶有1-3個相同或不同取代基的吡啶基或苯基，所述苯基上的所述取代基選自滷原子；三氟甲基；硝基；乙醯基；C1-4烷基；C1-4烷氧基；C1-7烷硫基；取代的烷硫基各自由下列通式代表-S-(CH2)n-CH(R4)(R5)[其中，n代表1或2；R4代表氫原子或甲基，且R5代表羥基或由下列通式代表的氨基-N(R9)(R10)(其中，R9代表氫原子或甲基且R10代表甲基、苄基或取代的苄基；或R9和R10可以與相鄰的氮原子一起偶合成取代的吡咯烷環)]；取代的磺醯基各自由下列通式代表-SO2R6(其中，R6代表氨基或C1-3烷基)；和取代的氨基乙氧基羰基各自由下列通式代表-COO(CH2)n-N(R7)(R8)(其中，R7和R8各自獨立地代表氫原子、甲基或乙基)]。
2.一種根據權利要求1的神經元死亡抑制劑，其中所述的活性組分是一種選自下列化合物組成的組的化合物(1)2-氧代-1-吡咯烷基乙酸2，6-二甲基N-醯苯胺；(2)4-羥基-2-氧代-1-吡咯烷基乙酸2，6-二乙基N-醯苯胺；(3)4-羥基-2-氧代-1-吡咯烷基乙酸2，6-二甲基N-醯苯胺；(4)2-(2-氧代-吡咯烷基)丙酸N-3-吡啶醯胺；(5)2-氧代-1-吡咯烷基乙酸4-異丙基N-硫代醯苯胺；(6)2-(2-氧代-1-吡咯烷基)-1-丙酸4-(2-丁硫基)N-醯苯胺；(7)2-(2-氧代-1-吡咯烷基)丙酸4-異丙基N-醯苯胺；(8)2-(2-氧代-1-吡咯烷基)丙酸2，4-二甲基N-醯苯胺；(9)2-(2-氧代-1-吡咯烷基)丙酸2，4，6-三甲基N-醯苯胺；(10)2-(2-氧代-1-吡咯烷基)丙酸2-甲氧基-5-甲基N-醯苯胺；(11)2-(2-氧代-1-吡咯烷基)丙酸2，6-二氯N-醯苯胺；(12)2-吡咯烷酮乙醯胺；(13)1-茴香醯-2-吡咯烷酮；和(14)4-羥基-2-氧代-1-吡咯烷乙醯胺。
3.一種根據權利要求1的神經元死亡抑制劑，其中所述的活性組分是一種選自下列化合物組成的組的化合物2-氧代-1-吡咯烷基乙酸2，6-二甲基N-醯苯胺；2-吡咯烷酮乙醯胺；1-茴香醯-2-吡咯烷酮；和4-羥基-2-氧代-1-吡咯烷乙醯胺。
4.一種根據權利要求1的神經元死亡抑制劑，其中所述的活性組分是2-氧代-1-吡咯烷基乙酸2，6-二甲基N-醯苯胺。
5.一種根據權利要求1的神經元死亡抑制劑，其中所述的神經元死亡是由編程性細胞死亡導致的細胞死亡。
6.一種根據權利要求1的神經元死亡抑制劑，其中神經元死亡是腦神經元死亡。
7.由下列通式(1)代表的2-氧代-1-吡咯烷基烷基羧酸醯胺或其藥物上可接受的酸加成鹽在製備神經元死亡抑制劑中的用途 [其中，R1代表氫原子或羥基；R2代表氫原子或甲基；且R3代表帶有1-3個相同或不同取代基的吡啶基或苯基，所述苯基上的所述取代基選自滷原子；三氟甲基；硝基；乙醯基；C1-4烷基；C1-4烷氧基；C1-7烷硫基；取代的烷硫基各自由下列通式代表-S-(CH2)n-CH(R4)(R5)[其中，n代表1或2；R4代表氫原子或甲基，且R5代表羥基或由下列通式代表的氨基-N(R9)(R10)(其中，R9代表氫原子或甲基且R10代表甲基、苄基或取代的苄基；或R9和R10可以與相鄰的氮原子一起偶合成取代的吡咯烷環)]；取代的磺醯基各自由下列通式代表-SO2R6(其中，R6代表氨基或C1-3烷基)；和取代的氨基乙氧基羰基各自由下列通式代表-COO(CH2)n-N(R7)(R8)(其中，R7和R8各自獨立地代表氫原子、甲基或乙基)。
8.根據權利要求7的用途，其中由通式(1)代表的化合物是一種選自下列化合物組成的組的化合物(1)2-氧代-1-吡咯烷基乙酸2，6-二甲基N-醯苯胺；(2)4-羥基-2-氧代-1-吡咯烷基乙酸2，6-二乙基N-醯苯胺；(3)4-羥基-2-氧代-1-吡咯烷基乙酸2，6-二甲基N-醯苯胺；(4)2-(2-氧代-吡咯烷基)丙酸N-3-吡啶醯胺；(5)2-氧代-1-吡咯烷基乙酸4-異丙基N-硫代醯苯胺；(6)2-(2-氧代-1-吡咯烷基)-1-丙酸4-(2-丁硫基)N-醯苯胺；(7)2-(2-氧代-1-吡咯烷基)丙酸4-異丙基N-醯苯胺；(8)2-(2-氧代-1-吡咯烷基)丙酸2，4-二甲基N-醯苯胺；(9)2-(2-氧代-1-吡咯烷基)丙酸2，4，6-三甲基N-醯苯胺；(10)2-(2-氧代-1-吡咯烷基)丙酸2-甲氧基-5-甲基N-醯苯胺；(11)2-(2-氧代-1-吡咯烷基)丙酸2，6-二氯N-醯苯胺；(12)2-吡咯烷酮乙醯胺；(13)1-茴香醯-2-吡咯烷酮(pyrrolidinone)；和(14)4-羥基-2-氧代-1-吡咯烷乙醯胺。
9.根據權利要求7的用途，其中由通式(1)代表的化合物是一種選自下列化合物組成的組的化合物2-氧代-1-吡咯烷基乙酸2，6-二甲基N-醯苯胺；2-吡咯烷酮乙醯胺；1-茴香醯-2-吡咯烷酮(pyrrolidinone)；和4-羥基-2-氧代-1-吡咯烷乙醯胺。
10.根據權利要求7的用途，其中由通式(1)代表的化合物是2-氧代-1-吡咯烷基乙酸2，6-二甲基N-醯苯胺。
11.根據權利要求7的用途，其中所述的神經元死亡是由編程性細胞死亡導致的細胞死亡。
12.根據權利要求7的用途，其中神經元死亡是腦神經元死亡。
13.一種用於抑制神經元死亡的治療方法，該方法包括給予由下列通式(1)代表的2-氧代-1-吡咯烷基烷基羧酸醯胺或其藥物上可接受的酸加成鹽的步驟 [其中，R1代表氫原子或羥基；R2代表氫原子或甲基；且R3代表帶有1-3個相同或不同取代基的吡啶基或苯基，所述苯基上的所述取代基選自滷原子；三氟甲基；硝基；乙醯基；C1-4烷基；C1-4烷氧基；C1-7烷硫基；取代的烷硫基各自由下列通式代表-S-(CH2)n-CH(R4)(R5)[其中，n代表1或2；R4代表氫原子或甲基，且R5代表羥基或由下列通式代表的氨基-N(R9)(R10)(其中，R9代表氫原子或甲基且R10代表甲基、苄基或取代的苄基；或R9和R10可以與相鄰的氮原子一起偶合成取代的吡咯烷環)]；取代的磺醯基各自由下列通式代表-SO2R6(其中，R6代表氨基或C1-3烷基)；和取代的氨基乙氧基羰基各自由下列通式代表-COO(CH2)n-N(R7)(R8)(其中，R7和R8各自獨立地代表氫原子、甲基或乙基)]。
14.一種根據權利要求13的方法，其中所述的化合物是一種選自下列化合物組成的組的化合物(1)2-氧代-1-吡咯烷基乙酸2，6-二甲基N-醯苯胺；(2)4-羥基-2-氧代-1-吡咯烷基乙酸2，6-二乙基N-醯苯胺；(3)4-羥基-2-氧代-1-吡咯烷基乙酸2，6-二甲基N-醯苯胺；(4)2-(2-氧代-吡咯烷基)丙酸N-3-吡啶醯胺；(5)2-氧代-1-吡咯烷基乙酸4-異丙基N-硫代醯苯胺；(6)2-(2-氧代-1-吡咯烷基)-1-丙酸4-(2-丁硫基)N-醯苯胺；(7)2-(2-氧代-1-吡咯烷基)丙酸4-異丙基N-醯苯胺；(8)2-(2-氧代-1-吡咯烷基)丙酸2，4-二甲基N-醯苯胺；(9)2-(2-氧代-1-吡咯烷基)丙酸2，4，6-三甲基N-醯苯胺；(10)2-(2-氧代-1-吡咯烷基)丙酸2-甲氧基-5-甲基N-醯苯胺；(11)2-(2-氧代-1-吡咯烷基)丙酸2，6-二氯N-醯苯胺；(12)2-吡咯烷酮乙醯胺；(13)1-茴香醯-2-吡咯烷酮(pyrrolidinone)；和(14)4-羥基-2-氧代-1-吡咯烷乙醯胺。
15.一種根據權利要求13的方法，其中由通式(1)代表的化合物是一種選自下列化合物組成的組的化合物2-氧代-1-吡咯烷基乙酸2，6-二甲基N-醯苯胺；2-吡咯烷酮乙醯胺；1-茴香醯-2-吡咯烷酮(pyrrolidinone)；和4-羥基-2-氧代-1-吡咯烷乙醯胺。
16.一種根據權利要求13的方法，其中由通式(1)代表的化合物是2-氧代-1-吡咯烷基乙酸2，6-二甲基N-醯苯胺。
17.一種根據權利要求13的方法，其中所述的神經元死亡是由編程性細胞死亡導致的細胞死亡。
18.一種根據權利要求13的方法，其中神經元死亡是腦神經元死亡。
全文摘要
一種含有通式(1)的化合物或其酸加成鹽作為活性組分的神經元死亡抑制劑，其中R
文檔編號A61K31/5025GK1368882SQ00808363
公開日2002年9月11日 申請日期2000年5月31日 優先權日1999年5月31日
發明者村島善也, 渡部繁男, 吉井光信 申請人:第一製藥株式會社