一種s-泮託拉唑鈉的製備方法
2023-12-02 15:07:16
一種s-泮託拉唑鈉的製備方法
【專利摘要】本發明提供了一種S-泮託拉唑鈉的製備方法，本方法將不對稱氧化製得的S-泮託拉唑，經重結晶精製後直接成鹽，得高純度的S-泮託拉唑鈉純品。是一種操作簡單、無汙染的、高純度、高e.e值的S-泮託拉唑鈉原料藥的製備方法。
【專利說明】—種s-泮託拉唑鈉的製備方法
【技術領域】
[0001]本發明涉及一種S-泮託拉唑鈉的製備方法，屬於醫藥【技術領域】。
技術背景
[0002]S-泮託拉唑鈉(Levpantoprazole Sodium),化學名 S_(-)_5- 二氟甲氧基-2-[[(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]亞磺醯基]-1H-苯並咪唑鈉，是繼奧美拉唑(omeprazole)、蘭索拉唑(lansoprazole)之後的第三代質子泵抑制劑，美國專利US5888535中描述S-泮託拉唑鈉具有比外消旋體泮託拉唑鈉和R型異構體更強的抑制胃酸分泌的作用。該藥主要用於治療與胃酸分泌紊亂有關的疾病，如胃潰房、十二指腸潰房、反流性食管炎和佐艾氏綜合症等。
[0003]現有技術製備S-泮託拉唑鈉的方法描述於而9208716、109627989和0附02382103中，W09208716是通過拆分的方法合成，此法製得S-泮託拉唑鈉所需成本較大，並不適用於大生產；W0962798是採用手性氧化合成，但後處理繁瑣，未有明確的提純方法；CN102382103提供了詳細的提純及成鹽方法，但提純過程中還需調節酸鹼，過程較繁瑣，成鹽過程中使用大量的有機溶劑，對環境造成影響。
【發明內容】
[0004]本發明的目的是提供一種 簡單、易操作的中間體純化和得到適合工業化生產的、綠色無汙染的、高純度、高e.e.值的S-泮託拉唑鈉原料藥的方法。本發明所述的成鹽方法不需要提純工藝，反應完畢後過濾，產品純度即達99.5%以上，光學純度99.8%以上，產率80%以上。
[0005]技術方案
[0006]本發明採用不對稱氧化所得的S-泮託拉唑，經重結晶純化和成鹽得到高純度、高e.e.值的S-泮託拉唑鈉,純化及成鹽步驟如下:
[0007]1.純化步驟:將S-泮託拉唑粗品，懸浮於丙酮、甲基乙基酮、乙酸乙酯、甲醇、乙醇、異丙醇、正丙醇、甲基異丁酮中的一種或幾種極性有機溶劑中，然後加熱至回流，粗品全部溶解，加入甲基叔丁醚、石油醚、乙醚、異丙醚中的一種或幾種非極性溶劑中緩慢自然降溫至室溫，冰水浴攪拌2小時；過濾後真空乾燥，得S-泮託拉唑精製品。其中極性溶劑優選丙酮:乙醇:甲基異丁酮比例為2: 2: 1，加入總量為S-泮託拉唑的3-6倍，醚類非極性溶劑優選甲基叔丁醚加入量為S-泮託拉唑的5-10倍。上述重結晶步驟中真空乾燥溫度為35-50°C，優選 40°C。
[0008]2.成鹽步驟:反應瓶中加入金屬鹼氫氧化鈉、碳酸鈉、氫化鈉、碳酸氫鈉中的一種或幾種，水和醇類，在攪拌下，加入S-泮託拉唑精製品；反應液在25-40°C下攪拌反應20-60min ;攪拌下自然緩慢降至室溫；冰水浴保持2hrs ;過濾乾燥得白色結晶性粉末，即為S-泮託拉唑鈉。
[0009]上述S-泮託拉唑成鹽步驟中溶劑為水、甲醇、乙醇、異丙醇中的一種或幾種，優選水和乙醇。其中水加入量為S-泮託拉唑的1-3倍，醇加入量為水加入量的1/20-1/8倍。
[0010]上述S-泮託拉唑成鹽步驟中加入的鹼優選氫氧化鈉，其加入量為S-泮託拉唑摩爾數的0.9-1.3倍。[0011]上述S-泮託拉唑成鹽步驟中反應溫度為25-40°C，反應時間為20-60min。
[0012]下面通過實施例來進一步說明本發明。應該正確理解的是:本發明的實施例中的方法僅僅是用於說明本發明而給出，而不是對本發明的限制。
【具體實施方式】
[0013]實施例1 S-泮託拉唑粗品的純化
[0014]於2L三口瓶中，將S-泮託拉唑粗品250g懸浮於丙酮:400mL，乙醇:400mL，MIBK:200mL中。加熱至回流，粗品全部溶解，熱過濾；轉移至5L三口瓶，加入TBME:2000mL，緩慢自然降溫至室溫；冰水浴下攪拌2hours ;過濾，35-50°C真空乾燥得到205.3gS_泮託拉唑精製品。HPLC純度:99.8%
[0015]實施例2 S-泮託拉唑粗品的純化
[0016]於2L三口瓶中，將S-泮託拉唑粗品100g懸浮於丙酮:120mL，乙醇:120mL，MIBK:60mL中。加熱至回流，粗品全部溶解，熱過濾；轉移至5L三口瓶，加入石油醚:1500mL，緩慢自然降溫至室溫；冰水浴下攪拌2hours ;過濾,35-50°C真空乾燥得到80.5gS_泮託拉唑精製品。HPLC純度:99.0%
[0017]實施例3 S-泮託拉唑粗品的純化
[0018]於2L三口瓶中，將S-泮託拉唑粗品250g懸浮於丙酮:120mL，乙醇:120mL，MIBK:60mL中。加熱至回流，粗品全部溶解，熱過濾；轉移至5L三口瓶，加入異丙醚:3000mL，緩慢自然降溫至室溫；冰水浴下攪拌2hours ;過濾,35-50°C真空乾燥得到213.8gS_泮託拉唑精製品。HPLC純度:99.2%
[0019]實施例4 S-泮託拉唑粗品的純化
[0020]於2L三口瓶中，將S-泮託拉唑粗品220g懸浮於丙酮:400mL，甲醇:400mL，MIBK:200mL中。加熱至回流，粗品全部溶解，熱過濾；轉移至5L三口瓶，加入TBME:2000mL，緩慢自然降溫至室溫；冰水浴下攪拌2hours ;過濾,35-50°C真空乾燥得到185.9gS_泮託拉唑精製品。HPLC純度:99.5%
[0021 ] 實施例5 S-泮託拉唑精製品的成鹽
[0022]於500mL 三口反應瓶中加入 NaOH:27.0gjjC:320.0mL,乙醇:16.0mL，攪拌下一次性加入S-泮託拉唑精製品:215g，控溫30-35°C攪拌反應30min ;停止加熱，攪拌下自然緩慢降至室溫；加冰水浴降溫，攪拌保持2hrs ;過濾，得到253.0g溼品；25_35°C下，減壓乾燥20hrs，得白色結晶性粉末230.0g,即為S-泮託拉唑鈉純品。HPLC純度:99.9%，光學純度:99.9%
[0023]實施例6 S-泮託拉唑精製品的成鹽
[0024]於500mL 三口反應瓶中加入 NaOH:27.0gjjC:320.0mL,甲醇:16.0mL，攪拌下一次性加入S-泮託拉唑精製品:215g，控溫30-35°C攪拌反應30min ;停止加熱，攪拌下自然緩慢降至室溫；加冰水浴降溫，攪拌保持2hrs過濾，得到211.0g溼品；30-40°C下，減壓乾燥20hrs，得白色結晶性粉末190.0g,即為S-泮託拉唑鈉純品。HPLC純度:99.5%，光學純度:99.8%
[0025]實施例7 S-泮託拉唑精製品的成鹽
[0026]於500mL 三口反應瓶中加入 NaOH:20.0gjjC:320.0mL,乙醇:16.0mL，攪拌下一次性加入S-泮託拉唑精製品:215g，控溫30-35°C攪拌反應20min ;停止加熱，攪拌下自然緩慢降至室溫；加冰水浴降溫，攪拌保持2hrs ;過濾，得到206.0g溼品；30-40°C下，減壓20hrs，得白色結晶性粉
末185.0g,即為S-泮託拉唑鈉純品。HPLC純度:99.6%，光學純度:99.8%
[0027]實施例8 S-泮託拉唑精製品的成鹽
[0028]於500mL 三口反應瓶中加入 NaOH:30.0gjjC:640.0mL,乙醇:80.0mL，攪拌下一次性加入S-泮託拉唑精製品:215g，控溫30-35°C攪拌反應60min ;停止加熱，攪拌下自然緩慢降至室溫；加冰水浴降溫，攪拌保持2hrs ;過濾，得到230.2g溼品；20-30°C下，減壓乾燥20hrs，得白色結晶性粉 末209.0g,即為S-泮託拉唑鈉純品。HPLC純度:99.7%，光學純度:99.9%。
【權利要求】
1.一種S-泮託拉唑鈉的製備方法，其特徵在於採用不對稱合成製得的S-泮託拉唑粗品，經重結晶純化後直接成鹽獲得高純度的S-泮託拉唑鈉。
2.如權利要求1所述S-泮託拉唑粗品，其特徵在於通過不對稱合成製備得到。
3.如權利要求1所述純化方法，其特徵在於純化S-泮託拉唑採用如下步驟:取S-泮託拉唑粗品，懸浮於極性有機溶劑中，然後加熱至回流，粗品全部溶解，加入非極性溶劑緩慢自然降溫至室溫，冰水浴攪拌2小時；過濾乾燥得S-泮託拉唑精製品。
4.如權利要求1所述成鹽方法，其成鹽步驟如下:反應瓶中加入鹼、水和醇，在攪拌下，加入S-泮託拉唑精製品；反應液在25-40°C下攪拌反應20-60min ;攪拌下自然緩慢降至室溫；冰水浴保持2小時；過濾乾燥得S-泮託拉唑鈉。
5.如權利要求3所述純化方法，其特徵在於重結晶步驟中有機溶劑為丙酮、甲基乙基酮、乙酸乙酯、甲醇、乙醇、異丙醇、正丙醇、甲基異丁酮、甲基叔丁醚、石油醚、乙醚、異丙醚中的一種或幾種，其中極性溶劑加入量為S-泮託拉唑的3-6倍，非極性溶劑加入量為S-泮託拉唑的5-10倍。
6.如權利要求4所述成鹽方法，其特徵在於成鹽步驟中溶劑為水、甲醇、乙醇、異丙醇中的一種或幾種。
7.如權利要求4所述成鹽方法，其特徵在於中水加入量為S-泮託拉唑的1-3倍，醇加入量為水的1/20-1/8。
8.如權利要求4所述成鹽方法，其特徵在於成鹽步驟中加入的鹼為氫氧化鈉、碳酸鈉、氫化鈉、碳酸氫鈉中的一種或幾種，其加入量為S-泮託拉唑摩爾數的0.9-1.3倍。
9.如權利要求4所述成鹽方法，其特徵在於成鹽步驟中反應溫度為25-40°C，反應時間為 20_60min。
【文檔編號】C07D401/12GK103570682SQ201210266919
【公開日】2014年2月12日 申請日期:2012年7月31日 優先權日:2012年7月31日
【發明者】秦引林, 張國華 申請人:江蘇柯菲平醫藥有限公司