水飛薊賓複合物及其製法和應用的製作方法

2023-12-05 16:20:06

專利名稱：水飛薊賓複合物及其製法和應用的製作方法
技術領域：
本發明涉及藥物製劑和高分子領域，具體說是一種水飛薊賓複合物及其製備方法和應用。
背景技術：
水飛薊賓(silybin)是從植物藥水飛薊(SilybumMarianumL S. L)果實中提取的有效成分，是一種肝細胞膜穩定劑，能有效保護及增強肝細胞黏膜。臨床上主要用於治療急慢性肝炎、肝硬變、脂肪肝、酒精引起的肝損害、代謝中毒性肝損傷、膽結石和脾臟病等。由於藥效高、毒性低，水飛薊賓從發現至今一直備受關注，但其水溶性、脂溶性均很差，口服吸收差，有較大的首過效應，且體內的半衰期短這些性質嚴重削弱了水飛薊賓口服製劑藥效的發揮。樹狀聚合物(dendrimers)是一種人工合成的大分子物質，最早由美國化學家 Tomalia博士於20世紀80年代初發明合成，因其呈樹枝狀而得名。樹狀聚合物(dendrimers)由中心核、內層重複單元和表面端基3部分組成。與傳統的線性大分子相比有以下特點(1)有確切的分子量和結構規則，分子體積、形狀結構和功能基本都可在分子水平精確控制；(2) —般由核心出發，不斷向外分支，代數 (generation，樹狀聚合物在合成過程中，反應每循環1次，就在原聚合物基礎上增加一代， 記為GO、Gl. . . Gn)較低時，一般為開放的分子構型，隨代數增加增加，分支增多，分子由鬆散狀態轉變為外緊內松的球形三維結構，分子內部具有廣闊的空穴，分子表面官能團密度較大；C3)有較大的反應活性及包容能力，在分子中心核分子表面可導入大量功能基團。自1985年聚醯胺-胺樹狀聚合物首次出現以來，有關聚醯胺-胺樹狀聚合物的研究工作十分活躍，尤其是近10年來，關於聚醯胺-胺樹狀聚合物合成和應用研究的報導更是快速增長，隨著樹狀聚合物研究的深入，人們的注意力已經從合成各種不同類型的樹狀聚合物逐步擴展到樹狀聚合物的功能化及其應用開發上。許多藥物由於水溶性很差而無法得到有效的應用，如採用乳劑、環糊精包合物、脂質體等等，取得了一定的成果，但是其系統本身存在著穩定性不足等缺點。而聚醯胺-胺樹狀聚合物是聚電解質，在水中末端基的伯胺和內腔中的次級胺均可質子化，質子化的程度取決於溶液的PH，聚電解質的質子化程度強烈地影響其構象。Chen等人研究發現在5. 5 <pH< 10. 0時，PAMAM樹狀聚合物與5- 二甲氨基-1-萘磺酸(DNS)發生靜電結合作用。 Milhem等人將樹狀聚合物(G4. 0)用作脂溶性弱酸性藥物布洛芬的增溶劑，研究發現與傳統的增溶劑十二烷基硫酸鈉(SDS)相比具有更強的增溶效果。Watkins等人也證明了 PAMAM 樹狀聚合物在PH = 7時，對染料nile red的結合量最大。

發明內容
發明目的針對現有技術中存在的不足，本發明的目的是提供一種水飛薊賓複合物，以使其具有水溶性大、易吸收、生物利用度高等特點。
本發明的另一目的是提供一種上述水飛薊賓複合物的製備方法，以實現使該複合物可直接製備或二次加工製備得到固體和液體劑型。本發明還有一目的是提供一種上述水飛薊賓複合物的應用。技術方案為了實現上述發明目的，本發明採用的技術方案為一種水飛薊賓複合物，包括水飛薊賓和聚醯胺-胺樹狀聚合物。一種製備水飛薊賓複合物的方法，包括以下過程取水飛薊賓溶於乙醇，後加入聚醯胺-胺樹狀聚合物，攪拌均勻；蒸發除去乙醇；在剩餘物質中加入雙蒸水，攪拌，混合物溶液過濾後取濾液凍幹即得所述水飛薊賓複合物。一種包含水飛薊賓複合物的製劑，所述製劑包括液體製劑和固體製劑，其中液體製劑可以為口服液、注射劑，固體製劑可以為緩釋片、膠囊。一種水飛薊賓複合物口服液，其組成為水飛薊賓-聚醯胺-胺複合物10-40份， 檸檬酸15份，小蘇打5份，食用糖100份。一種水飛薊賓複合物注射液，其製備方法為將水飛薊賓-聚醯胺-胺複合物溶於注射用水，調節PH6. 0-6. 5，過濾，灌封，滅菌。一種水飛薊賓複合物腸溶緩釋片，其片芯處方包括水飛薊賓-聚醯胺-胺複合物5mg、微晶纖維素15-20mg、乳糖5_8mg、甘露醇5_8mg、羥丙甲纖維素65_75mg、硬脂酸鎂 2-5mg、粘合劑 3-5mL。一種水飛薊賓複合物腸溶緩釋片的製備方法，包括以下步驟(1)按處方量稱取水飛薊賓-聚醯胺-胺複合物、微晶纖維素、乳糖、甘露醇、羥丙甲纖維素，混合均勻，加入粘合劑制軟材，過M目標準篩制粒，於50°C鼓風乾燥2小時，過 20目篩整粒，加入硬脂酸鎂，混勻，用小7mm淺凹衝模於單衝壓片機上壓片，即得片芯；(2)將製備好的片芯噴上腸溶包衣液包衣，即得。水飛薊賓複合物在製備治療急、慢性肝炎及脂肪肝的肝功能異常的恢復的藥物中的應用。有益效果本發明所得水飛薊賓複合物顯著增加藥物水飛薊賓的水溶解度，在一定條件下能調節水飛薊賓的釋放，促進水飛薊賓在小腸的吸收，提高水飛薊賓的生物利用度。
具體實施例方式實施例1水飛薊賓-聚醯胺-胺複合物的製備取50mg水飛薊賓溶於IOml乙醇，加入5mg G2代聚醯胺-胺。攪拌過夜後，旋轉蒸發除去乙醇，蒸發後剩餘物質真空乾燥，以完全去除乙醇。在剩餘物質中加入IOml雙蒸水， 混合物溶液攪拌12小時以提取水飛薊賓-聚醯胺-胺複合物，後混合物溶液通過0. 22 μ m 纖維素膜過濾，濾液凍幹即得水飛薊賓-聚醯胺-胺聚合物。實施例2水飛薊賓-聚醯胺-胺複合物口服液的製備本水飛薊賓-聚醯胺-胺口服液的組分及含量為水飛薊賓-聚醯胺-胺複合物 log、檸檬酸15g、小蘇打5g、葡萄糖100g。將各組分混合均勻，用蒸餾水溶解即得。實施例3水飛薊賓-聚醯胺-胺複合物口服液的製備
本水飛薊賓-聚醯胺-胺口服液的組分及含量為水飛薊賓-聚醯胺-胺複合物 40g、檸檬酸15g、小蘇打5g、葡萄糖100g。將各組分混合均勻，用蒸餾水溶解即得。實施例4水飛薊賓-聚醯胺-胺複合物口服液的製備本水飛薊賓-聚醯胺-胺口服液的組分及含量為水飛薊賓-聚醯胺-胺複合物 20g、檸檬酸15g、小蘇打5g、葡萄糖100g。將各組分混合均勻，用蒸餾水溶解即得。實施例5水飛薊賓-聚醯胺-胺複合物注射液的製備在配置容器中，加SOOmL注射用水，通二氧化碳至飽和，加入2. Og水飛薊賓_G2聚醯胺-胺複合物，攪拌30min使充分溶解，調節pH至6. 0-6. 5，添加二氧化碳飽和的注射用水至IOOOmL,用垂熔玻璃濾器與膜濾器過濾，並在二氧化碳氣流下灌封，最後於100°C流通蒸汽15min滅菌。實施例6水飛薊賓-聚醯胺-胺複合物腸溶緩釋片的製備稱取水飛薊賓-聚醯胺-胺複合物5mg、微晶纖維素15mg、乳糖5mg、甘露醇5mg、 羥丙甲纖維素65mg，混合均勻，加入3mL粘合劑制軟材，過M目標準篩制粒，於50°C鼓風乾燥2小時，過20目篩整粒，加入硬脂酸鎂ang，混勻，用小7mm淺凹衝模於單衝壓片機上壓片，即得片芯。用包衣鍋對片芯噴上腸溶包衣液，增重8%，包衣完畢後在烘箱中40°C固化 1 1，即得。實施例7水飛薊賓-聚醯胺-胺複合物腸溶緩釋片的製備稱取水飛薊賓-聚醯胺-胺複合物5mg、微晶纖維素20mg、乳糖8mg、甘露醇8mg、 羥丙甲纖維素75mg，混合均勻，加入5mL粘合劑制軟材，過M目標準篩制粒，於50°C鼓風乾燥2小時，過20目篩整粒，加入硬脂酸鎂5mg，混勻，用小7mm淺凹衝模於單衝壓片機上壓片，即得片芯。用包衣鍋對片芯噴上腸溶包衣液，增重8%，包衣完畢後在烘箱中40°C固化 1 1，即得。實施例8水飛薊賓-聚醯胺-胺複合物腸溶緩釋片的製備稱取水飛薊賓-聚醯胺-胺複合物5mg、微晶纖維素18mg、乳糖7mg、甘露醇7mg、 羥丙甲纖維素70mg，混合均勻，加入4mL粘合劑制軟材，過M目標準篩制粒，於50°C鼓風乾燥2小時，過20目篩整粒，加入硬脂酸鎂:3mg，混勻，用小7mm淺凹衝模於單衝壓片機上壓片，即得片芯。用包衣鍋對片芯噴上腸溶包衣液，增重8%，包衣完畢後在烘箱中40°C固化 1 1，即得。實施例9水飛薊賓-G2聚醯胺-胺複合物大鼠體內藥動學研究取雄性SD大鼠12隻，隨機分為2組，按照Umg/kg分別口服給予水飛薊賓混懸液和水飛薊賓-PAMAM 複合物溶液。於 Omin、5min、lOmin、15min、30min、60min、120min、 180min、240min、360min、420min、480min、720min 眼眶後靜脈叢取血約 300 μ L，置於肝素化離心管中，以4000r/min的速度離心lOmin，分離血漿。採用高效液相色譜法，對12隻大鼠體內血藥濃度進行了實際測定，結果顯示水飛薊賓、水飛薊賓-G2聚醯胺-胺複合物口服給藥的 Cmax 分別為(134. 2士 17. 6)ng/mL,和(182. 4士37. 3)ng/mL, AUCchoo分別為(654. 6士 120. 7) (ng h)/mL 和(1298. 7士206. 4) (ng h)/mL，兩者的相對生物利用度為 178% ；聚醯胺-胺能夠提高水飛薊賓口服給藥的生物利用度。
權利要求
1.一種水飛薊賓複合物，其特徵在於所述水飛薊賓複合物包括水飛薊賓和聚醯胺-胺樹狀聚合物。
2.一種製備權利要求1所述的水飛薊賓複合物的方法，其特徵在於，包括以下過程取水飛薊賓溶於乙醇，後加入聚醯胺-胺樹狀聚合物，攪拌均勻；蒸發除去乙醇；在剩餘物質中加入雙蒸水，攪拌，混合物溶液過濾後取濾液凍幹即得所述水飛薊賓複合物。
3.一種包含權利要求1的水飛薊賓複合物的製劑，其特徵在於所述製劑包括液體製劑和固體製劑，其中液體製劑可以是口服液、注射劑，固體製劑可以是緩釋片、膠囊。
4.一種如權利要求3所述的水飛薊賓複合物口服液，其特徵在於，其組成為水飛薊賓-聚醯胺-胺複合物10-40份，檸檬酸15份，小蘇打5份，食用糖100份。
5.一種如權利要求3所述的水飛薊賓複合物注射液，其特徵在於，其製備方法為將水飛薊賓-聚醯胺-胺複合物溶於注射用水，調節PH6. 0-6. 5，過濾，灌封，滅菌。
6.一種如權利要求3所述的水飛薊賓複合物腸溶緩釋片，其特徵在於，其片芯處方包括水飛薊賓-聚醯胺-胺複合物5mg、微晶纖維素15-20mg、乳糖5_8mg、甘露醇5_8mg、羥丙甲纖維素65-75mg、硬脂酸鎂2-5mg、粘合劑3_5mL。
7.根據權利要求6所述的水飛薊賓複合物腸溶緩釋片，其特徵在於，其製備方法包括以下步驟(1)按處方量稱取水飛薊賓-聚醯胺-胺複合物、微晶纖維素、乳糖、甘露醇、羥丙甲纖維素，混合均勻，加入粘合劑制軟材，過M目標準篩制粒，於50°C鼓風乾燥2小時，過20 目篩整粒，加入硬脂酸鎂，混勻，用小7mm淺凹衝模於單衝壓片機上壓片，即得片芯；(2)將製備好的片芯噴上腸溶包衣液包衣，即得。
8.權利要求1所述的水飛薊賓複合物在製備用於治療急、慢性肝炎及脂肪肝的肝功能異常的恢復的藥物中的應用。
全文摘要
本發明公開了一種水飛薊賓複合物及其製備方法和應用，該水飛薊賓複合物包括水飛薊賓和聚醯胺-胺樹狀聚合物，其製備方法為取水飛薊賓溶於乙醇，後加入聚醯胺-胺樹狀聚合物，攪拌均勻，蒸發除去乙醇，在剩餘物質中加入雙蒸水，攪拌，混合物溶液過濾後取濾液凍幹即得所述水飛薊賓複合物。水飛薊賓複合物顯著增加藥物水飛薊賓的水溶解度，在一定條件下能調節水飛薊賓的釋放，促進水飛薊賓在小腸的吸收，提高水飛薊賓的生物利用度。
文檔編號A61K47/34GK102266322SQ20111016553
公開日2011年12月7日 申請日期2011年6月20日 優先權日2011年6月20日
發明者吳正紅, 顧琳, 黃欣 申請人:中國藥科大學