一種含茶鹼和沙丁胺醇活性組分的口服複方緩釋製劑及製備工藝的製作方法

2023-11-11 05:39:32

專利名稱：一種含茶鹼和沙丁胺醇活性組分的口服複方緩釋製劑及製備工藝的製作方法
技術領域：
本發明涉及醫藥技術領域，確切地說它是一種含茶鹼與沙丁胺醇兩種活性組分的口服複方緩釋製劑及製備工藝。
本發明涉及一種治療哮喘的複方緩釋製劑，即複方緩釋膠囊。該藥途徑為口服。本發明還特別涉及到一種能使複方各組分在體內過程中能在整個推薦的給藥間隔內始終處於協同狀態的緩釋製劑，本發明還涉及到該複方緩釋製劑的製備方法及活性藥物的組成比例。
背景技術：
複方製劑具有以下幾個方面優點可通過藥物作用機制之間的互補作用來提高療效；因為各單一組分用量減少而使藥物的毒副作用減少；給患者提供了一個很方便的給藥方案(服藥粒數少，給藥間隔長)，從而提高了患者的依從性，這一點對於長期慢性疾病尤為重要。目前，對於一個劑型單元中含有一種活性成份的口服緩控釋製劑研究較多，而且其製備技術及評價方法亦較為成熟。文獻亦有較多研究報導。但有關口服複方及其緩釋製劑的研究文獻報導較少。複方製劑的研究是藥劑學領域中重要的研究課題之一，緩釋製劑製備技術的發展為具不同藥動學特徵但藥效學具協同特徵的藥物製備成複方緩釋製劑提供了有力的技術支持。因為複方製劑的研究中常會遇到這樣的問題，即各藥之間體內過程存在著較大的差異，雖從作用機制及作用環節上具有協同價值，而該協同作用在臨床上亦有重大意義，但實際應用時，卻難以確定其給藥方案，給臨床實際使用帶來極大的不便，也限制了複方製劑的研究和廣泛應用。
茶鹼是臨床上應用已有半個多世紀的常用抗哮喘藥，其作用機理主要是對呼吸道平滑肌有直接松馳作用，同時茶鹼又是嘌呤受體阻滯劑，具有對抗腺嘌呤對呼吸道的收縮作用，沙丁胺醇是一種選擇性β2受體激動劑，作用於支氣管β2腎上腺素受體，具有快速松馳支氣管平滑肌的作用，茶鹼和沙丁胺醇均為常用抗哮喘藥，兩藥作用機制環節不同，並用治療哮喘時，具有顯著的協同作用。目前茶鹼緩釋片已在臨床上廣為應用，沙丁胺醇緩釋膠囊和緩釋片也已在國內上市，劑量為每日16mg。美國先靈堡製藥公司生產的茶鹼緩釋片也在我國上市，劑量為每日800mg，分兩次服。德國專利DE報導了茶鹼和沙丁胺醇複方緩釋膠囊，但本發明和上述發明製備工藝不同。本發明中採用正交試驗以概率單位加和法和方差分析法篩選出二藥的最佳協同劑量比例，並給出了相應的人日用劑量。用微丸或顆粒包衣的方法製備出茶鹼及沙丁胺醇緩釋微丸，再按比例混合，填裝緩釋膠囊。該法為複方緩釋製劑的研究提供了相應的技術和理論支持。

發明內容
本發明的目的在於提供一種含茶鹼與沙丁胺醇兩種活性組分的口服複方緩釋製劑及製備工藝。它包括茶鹼、沙丁胺醇、MCC、乳糖、藥用輔料，其特徵在於由上述組分製備的口服複方緩釋片。
本發明通過藥效學實驗，篩選了茶鹼與沙丁胺醇的比例應控制在茶鹼/沙丁胺醇＝12.0/0.64～48.0/0.12，最佳比例為24.0/0.32，兩者合用時劑量的配比範圍茶鹼75～600mg，沙丁胺醇劑量範圍2～16mg，最佳劑量為茶鹼300mg，+每日服用一次。
本發明還提供了一種含茶鹼與沙丁胺醇兩種組分的複方緩釋製劑的製備工藝。複方緩釋膠囊是通過如下方案實現的，首先製備40-60目的顆粒作母核，以微晶纖維素、糖粉、澱粉或其混合物為輔料，工藝參數如下主機轉速150～300rpm，鼓風流量15～25L/min，噴氣流量15～25L/min，噴氣壓力0.5Mpa，噴漿泵轉速25～65rpm。以水溶液或3％HPMC水溶液為粘合劑，噴漿時間4分鐘，拋光時間2min，拋光時維持漿速2rpm，出鍋後60℃烘乾，篩分選取40-60目顆粒作母核。然後分別製備茶鹼微丸和沙丁胺醇微丸。茶鹼稱取40-60目母核400～500g，置離心包衣造粒機的料室內，將茶鹼粉末(120目)與微晶纖維素、糖粉混合(3∶1.6∶0.4)置固體加料鬥內，以3％HPMC水溶液為粘合劑，按下列參數開動離心包衣造粒機主機轉速150-200rpm，噴漿泵轉速15-25rpm，供粉速度25-45rpm，拋光時間6分鐘，其餘參數同起模，待藥丸生長至合適大小時出鍋60℃烘乾，即得含藥微丸，含藥微丸粒徑控制在26～14目。沙丁胺醇稱取40-60目母核400～500g，置離心包衣造粒機的料室內，將沙丁胺醇粉末(120目)與微晶纖維素混合(1∶17)置固體加料鬥內。按下列參數開動離心包衣造粒機主機轉速150-200rpm，噴漿泵轉速15-25rpm，供粉速度25-45rpm，拋光時間6分鐘，其餘參數同起模，待藥丸生長至合適大小時出鍋60℃烘乾，即得含藥微丸，含藥微丸粒徑控制在26～14目。製備完含藥微丸後分別對其進行包衣，茶鹼稱取18-24目茶鹼素丸700g，置離心包衣造粒機內。另取Eudrugit NE 30D水分散體250g，加滑石粉76.7g，十二烷基硫酸鈉0.6g，加水305ml。攪拌均勻作為包衣液。按下列參數開動離心包衣鍋，進行包衣。噴漿泵轉速15-25rpm，主機轉速150rpm，其它操作參數同起模工藝。待包衣液噴完時即停止。出鍋後於40℃烘箱中老化24小時即可。沙丁胺醇稱取18-24目茶鹼素丸500g，置離心包衣造粒機內。另取Eudrugit NE 30D水分散體200g，加滑石粉61.4g，十二烷基硫酸鈉0.48g，加水244ml。攪拌均勻作為包衣液。按下列參數開動離心包衣鍋，進行包衣。噴漿泵轉速15-25rpm，主機轉速150rpm，其它操作參數同起模工藝。待包衣液噴完時即停止。出鍋後於40℃烘箱中老化24小時即可。最後，將上述含藥包衣微丸，測定含量後，填裝普通膠囊即得。所述包衣材料為緩釋包衣材料，可以是丙烯酸樹脂水分散體(Eudragit NE30D、Eudragit RS、Eudragit RL)、EC水分散體(Aquacoat、Sulease)及上述材料的有機溶劑溶液等。製備微丸的方法為離心造粒法、擠出滾圓法，流化層制粒法等，離心造粒法製備微丸的方法可以為粉末層積法、液相層積法等。所用膠囊囊殼為普通明膠囊殼，內容物為兩種活性藥物的緩釋微丸。
本發明的優點是(1)茶鹼雖和其它類抗哮喘藥相比仍有不可取代的優勢。但長期臨床應用還有以下缺點①缺乏皮質激素類藥物的抗炎作用和β2受體激動劑的快速支氣管擴張作用。②副作用發生率高，嚴重，治療安全濃度範圍窄。沙丁胺醇長期單獨反覆使用，則會產生耐受性，使療效下降。茶鹼和沙丁胺醇均為常用抗哮喘藥，兩藥作用機制環節不同，並用治療哮喘時，具有顯著的協同作用二藥並用可使哮喘病人呼氣流速產生更快和更持續的改善，較低劑量即可達到治療作用，而茶鹼劑量及與血藥濃度有關的毒副作用又得到了降低，二者並用可以取長補短。
(2)本品中二組分以同步釋放速度釋放進入體內達到最佳協同，維持療效24小時，臨床上用於治療哮喘，和現行的治療方法相比，本品生產成本低，價格便宜，相應治療成本低，維持療效時間長，副作用低，提高了病人的順應性。
(3)工藝上採用離心造粒法製備成緩釋膠囊更為安全有效，生物利用度更高，個體差異小，且有較好的流動性和機械強度，在包衣和填充過程中便於質量控制。


圖1為本發明不同包衣量時茶鹼的釋放度表圖2為本發明不同包衣量沙丁胺醇釋放度表從上表結果中可知當包衣量達到10.7％時，茶鹼可得到較好的控制。當包衣量達到12.0％時，沙丁胺醇可得到較好的控制。
具體實施例方式實施例1(複方緩釋膠囊)首先製備60～40目的母核，然後在母核的基礎上生長放大，用離心造粒法製備茶鹼、沙丁胺醇含藥微丸。最後，對茶鹼、沙丁胺醇微丸分別用Eudrugit NE 30D進行包衣，測定含量後填裝膠囊。
實施例2同實施例1工藝相同，只不過用擠出滾圓法或流化層制粒法製備茶鹼、沙丁胺醇含藥微丸。
權利要求
1.一種含有茶鹼與沙丁胺醇的口服複方緩釋製劑，它包括茶鹼、沙丁胺醇、MCC、乳糖、藥用輔料，其特徵在於由上述組分製備的口服複方緩釋片。
2.如權利要求1所述的一種含有茶鹼與沙丁胺醇的口服複方緩釋製劑，其特徵在於茶鹼與沙丁胺醇的比例應控制在茶鹼/沙丁胺醇＝12.0/0.64～48.0/0.12，兩者合用時劑量的配比範圍茶鹼75～600mg，沙丁胺醇劑量範圍2～16mg。
3.如權利要求1所述的一種含有茶鹼和沙丁胺醇的口服複方緩釋製劑，其特徵在於所述輔料為微晶纖維素、糖粉、澱粉或其混合物。
4.一種如權利要求1所述的一種含有茶鹼和沙丁胺醇的口服複方緩釋製劑的製備工藝，其特徵在於先製備40～60目的母核，然後在母核的基礎上進行生長放大，用離心造粒法分別製備兩種含藥微丸，微丸粒徑範圍在26～14目，最後，將兩種含藥微丸分別用緩釋包衣材料包衣，按比例混合後填裝膠囊。
5.如權利要求4所述的一種含有茶鹼和沙丁胺醇口服複方緩釋製劑的製備工藝，其特徵在於所述包衣材料為緩釋包衣材料。
6.如權利要求5所述的一種含有茶鹼和沙丁胺醇口服複方緩釋製劑的製備工藝，其特徵在於緩釋包衣材料可以是丙烯酸樹脂水分散體(Eudragit NE30D、Eudragit RS、Eudragit RL)、EC水分散體(Aquacoat、Sulease)及上述材料的有機溶劑溶液等。
7.如權利要求4所述的一種含有茶鹼和沙丁胺醇口服複方緩釋製劑的製備工藝，其特徵在於製備微丸的方法為離心造粒法、擠出滾圓法，流化層制粒法等，離心造粒法製備微丸的方法可以為粉末層積法、液相層積法等。
8.如權利要求4所述的一種含有茶鹼和沙丁胺醇口服複方緩釋製劑的製備工藝，其特徵在於所用膠囊囊殼為普通明膠囊殼，內容物為兩種活性藥物的緩釋微丸。
全文摘要
本發明是一種含茶鹼和沙丁胺醇活性組分的口服複方緩釋製劑及製備工藝，它降低了茶鹼和毒副作用，實現了兩者共用，具有顯著的協同作用，維持療效時間長。它包括茶鹼、沙丁胺醇、MCC、乳糖、藥用輔料，由上述組分製備的口服複方緩釋片。茶鹼與沙丁胺醇的比例應控制在茶鹼/沙丁胺醇＝12.0/0.64～48.0/0.12。先製備40～60目的母核，然後在母核的基礎上進行生長放大，用離心造粒法分別製備兩種含藥微丸，微丸粒徑範圍在26～14目，最後，將兩種含藥微丸分別用緩釋包衣材料包衣，按比例混合後填裝膠囊。本發明的工藝路線簡單，便於實現。
文檔編號A61K9/52GK1449758SQ0311164
公開日2003年10月22日 申請日期2003年5月13日 優先權日2003年5月13日
發明者唐星, 丁婉萍, 於葉玲, 陶秀梅 申請人:瀋陽藥科大學