製備羅氟司特的新方法
2023-05-22 20:05:36 1
專利名稱：製備羅氟司特的新方法
技術領域：
本發明涉及一種新型的製備N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-3-環丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲醯胺(INN羅氟司特(Roflumilast))的改進方法。
背景技術：
國際專利申請WO95/01338描述了二烷氧基取代的苯甲醯胺(包括羅氟司特)的製備方法及其作為PDE4抑制劑的用途。國際專利申請WO94/02465和WO93/25517也描述了二烷氧基取代的苯甲醯胺的製備。國際專利申請WO03/070279記載了含羅氟司特的口服製劑。國際專利申請WO03/099334描述了含羅氟司特的局部藥用製劑。OrganicProcess Research Development 2，157-168(1998)公開了3-(環戊氧基)-N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-4-甲氧基苯甲醯胺(INN吡拉米司特(Piclamilast))的改進合成法。
在國際專利申請WO94/02465和WO93/25517中，二烷氧基取代的苯甲醯胺由如下通式的苯甲酸活性衍生物與通式為R3NH2的胺反應製得。
所述的活性苯甲酸衍生物為醯滷，尤其是醯氯，或酸酐。該反應可在鹼，如有機鹼，例如三乙胺，在環狀鹼，例如N-甲基嗎啉或吡啶，或者在鹼金屬氫化物，例如氫化鈉的存在下，在惰性溶劑，例如四氫呋喃、二甲基甲醯胺或二氯甲烷中進行。
在WO93/25517中，3-(環戊氧基)-N-(3，5-二氯吡啶-4-)-4-甲氧基苯甲醯胺(INN吡拉米司特)由已經用N-甲基嗎啉去質子化的3-環戊基-4-甲氧基苯甲酸與4-氨基-3，5-二氯吡啶在四氫呋喃中反應得到。在WO94/02465中，3-(環戊氧基)-N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-4-甲氧基苯甲醯胺(INN吡拉米司特)是通過將3-(環戊氧基)-4-甲氧基苯甲醯氯與4-氨基-3，5-二氯吡啶混合併隨後熔融製得的。
在WO95/01338描述的羅氟司特的製備方法中，將0.0275mol 3-環丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲醯氯的四氫呋喃溶液滴加到0.03mol4-氨基-3，5-二氯吡啶和0.066mol NaH(在礦物油中)的四氫呋喃懸浮液中，反應溫度為15-20℃。
在Organic Process Research Development 2，157-168(1998)中所述的3-(環戊氧基)-N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-4-甲氧基苯甲醯胺(INN吡拉米司特)的改進合成法中，首先將0.218mol的KOtBu在90℃下加入到0.22mol的4-氨基-3，5-二氯吡啶中，然後加入0.2mol 3-環戊氧基-4-甲氧基苯甲醯氯的溶液。混合物在回流溫度下沸騰一段時間後，再次冷卻至90℃，再加入0.218mol的KOtBu，然後將混合物再次在回流溫度下沸騰，此後，用本領域技術人員公知的方法對反應混合物進行後處理。
不論是WO93/25517和WO94/02465所述的製備吡拉米司特的方法，還是WO95/01338所述的製備羅氟司特的方法，看起來都不適合於在工業上製備高純度的羅氟司特。
雖然，在Organic Process Research Development 2，157-168(1998)中記載的用於製備3-(環戊氧基)-N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-4-甲氧基苯甲醯胺(INN吡拉米司特)的改進方法已經優化得在工業上具有可操作性，但是將該方法類似地應用於製備羅氟司特時，會導致形成大於3％重量的副產物N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-3環丙基甲氧基-4-羥基苯甲醯胺，該副產物甚至在多次重結晶後都不能減少。
發明內容
令人驚奇的是，現在已經發現，當3-環丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸的活性衍生物與過量的4-氨基-3，5-二氯吡啶的陰離子反應時，副產物，尤其是以上提到的副產物的形成能夠充分得到避免。
因此，本發明的第一個方面，涉及製備羅氟司特的方法，它是通過使4-氨基-3，5-二氯吡啶的陰離子(1)與3-環丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸的活性衍生物(2)反應得到的，其特徵是所使用的4-氨基-3，5-二氯吡啶陰離子與3-環丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸的活性衍生物的摩爾比為至少1.5且至多為3，優選至少1.8且至多2.7，進一步優選至少2且至多2.5，最優選2.2。
式(1)中A+為陽離子，例如，鹼金屬陽離子，優選鉀離子。式(2)中的LG為合適的離去基團，優選氯原子、溴原子或式OC(O)-C1-4烷基基團。LG特別優選為氯原子。
在式OC(O)-C1-4烷基中，C1-4烷基是指含有1-4個碳原子的直鏈或支鏈烷基基團。可以提及的實例是丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、丙基、異丙基、乙基和甲基。
4-氨基-3，5-二氯吡啶的陰離子(1)與3-環丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸的活性衍生物(2)的反應可在所有常規的惰性溶劑中完成，例如二氯甲烷、甲苯、二甲苯、二甲基甲醯胺或N-甲基吡咯烷酮。優選使用二甲基甲醯胺或N-甲基吡咯烷酮，特別優選使用二甲基甲醯胺。
因此，本發明的另一方面，涉及一種上述的一種製備羅氟司特的方法，其特徵是，使4-氨基-3，5-二氯吡啶的陰離子(1)與3-環丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸的活性衍生物(2)在選自二氯甲烷、甲苯、二甲苯、二甲基甲醯胺或N-甲基吡咯烷酮的溶劑中反應，優選在二甲基甲醯胺或N-甲基吡咯烷酮中反應，特別優選在二甲基甲醯胺中反應。
用於轉化的反應溫度為0℃到所用溶劑的沸點。轉化優選在15-40℃，進一步優選在20-30℃的溫度下進行。
因此，本發明的另一方面，涉及一種上述的製備羅氟司特的方法，其特徵是，使4-氨基-3，5-二氯吡啶的陰離子(1)與3-環丙基甲氧基4-二氟甲氧基苯甲酸的活性衍生物(2)在0℃到所用惰性溶劑的沸點之間的溫度下反應，優選15-40℃，特別優選20-30℃。
在4-氨基-3，5-二氯吡啶的陰離子(1)與3-環丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸的活性衍生物(2)的反應中，可以或者將4-氨基-3，5-二氯吡啶的陰離子(1)、或者將3-環丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸的活性衍生物(2)加到相應的另外一種反應物中。但是，優選將3-環丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸的活性衍生物作為第二反應物加入到4-氨基-3，5-二氯吡啶的陰離子(1)中。
3-環丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸的活性衍生物(2)可以是例如，相應的醯滷，特別是醯氯或酸酐(此時，LG相當於Cl、Br或OC(O)-C1-4烷基)。在此方面，優選醯滷，更進一步優選醯氯。
因此，本發明的另一方面，涉及一種上述的製備羅氟司特的方法，其特徵是，3-環丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸的活性衍生物為3-環丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲醯滷，尤其是3-環丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲醯氯。
選自KOtBu、NaOtBu和LiOtBu的強鹼特別適合於製備4-氨基-3，5-二氯吡啶陰離子，優選使用KOtBu。
因此，本發明的另一方面，涉及一種上述的製備羅氟司特的方法，其特徵是，使用選自KOtBu、NaOtBu或LiOtBu的鹼來製備4-氨基-3，5-二氯吡啶陰離子，優選KOtBu。
在此情況下，所用鹼與4-氨基-3，5-二氯吡啶的摩爾比，有利的是為0.8-1.1，優選0.9-1.0。
因此，本發明的另一方面，涉及一種上述的製備羅氟司特的方法，其特徵是，在形成陰離子時，所用的鹼與4-氨基-3，5-二氯吡啶的摩爾比為0.8-1.1，優選0.9-1.0。
3-環丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸的活性衍生物是通過本領域技術人員熟知的方法製備的。
例如，優選使3-環丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸與亞硫醯氯在催化量的二甲基甲醯胺存在下，在惰性溶劑中反應製備相應的醯氯。惰性溶劑的實例是甲苯或二甲苯；氯化反應通常在70-90℃下進行。
通過上述方法製備的羅氟司特的超群之處在於其純度≥99重量％。經過在異丙醇/水(比例85∶15至100∶0體積％，優選90∶10到95∶5重量％)中結晶後，其純度可進一步達到≥99.8重量％。
因此，本發明的另一方面，涉及一種上述的製備羅氟司特的方法，其特徵是，反應所得的產物在異丙醇和水的混合物(異丙醇∶水的比例為85∶15至100∶0體積％，優選90∶10到95∶5體積％)中重結晶。
應當提及的本發明的再一方面是通過上述方法之一製備的羅氟司特，其特徵是，其純度≥99重量％，優選≥99.8重量％。
通過上述方法之一製備的羅氟司特，其特徵是，副產物N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-3-環丙基甲氧基-4-羥基苯甲醯胺的含量小於0.1重量％，優選小於0.05重量％。
根據本發明所述的羅氟司特的製備方法特別適合於大規模製備羅氟司特，高純度的羅氟司特，其製備規模可達到約5-500kg/批。
由上述方法之一製備的羅氟司特可用在用於治療和預防例如以下疾病的人和獸藥中急性或慢性的(尤其是炎性以及過敏原引起的)不同原因的呼吸道病症(支氣管炎、過敏性支氣管炎、支氣管哮喘、肺氣腫、CPOD)；皮膚病(特別是增殖性、炎性和過敏性類型)，諸如牛皮癬(尋常)、毒性和過敏性接觸性皮炎，播散性神經性皮炎、脂溢性溼疹，單純型苔蘚病，曬斑，肛門與生殖區域騷癢、斑禿、肥厚性瘢痕、盤狀紅斑狼瘡、小囊和廣泛性膿皮病，內源性和外源性痤瘡、紅斑痤瘡及其它增殖性、炎性和過敏性皮膚病；基於TNF和白細胞三烯過度釋放的病症，例如關節炎型疾病(類風溼性關節炎、類風溼性脊椎炎、骨關節炎及其它關節炎症狀)、免疫系統病症(AIDS、多發性硬化)，各種休克(膿毒性休克、內毒素休克、革蘭氏陰性膿血症、中毒性休克綜合症以及ARDS(成人呼吸窘迫綜合症)以及在胃腸區域的彌散性炎症(克羅恩氏病和潰瘍性結腸炎)；在上呼吸道區域(咽、鼻子)和相鄰區(鼻竇、眼睛)基於過敏性和/或慢性、免疫學非正常反應的病症，如過敏性鼻炎/鼻竇炎，慢性鼻炎/鼻竇炎、過敏性結膜炎以及鼻息肉；還有可通過PDE抑制劑治療的心臟疾病，如心力衰竭，或可以由於PDE抑制劑的組織舒張作用而得到治療的病症，如勃起機能不良或腎絞痛以及與腎結石有關的輸尿管絞痛；或中樞神經系統疾病，如憂鬱症或動脈硬化性痴呆。
因此，本發明進一步涉及由上述任一種方法製備的羅氟司特在治療和/或預防疾病，特別是治療和/或預防上述疾病方面的用途。
此外，本發明還涉及由上述任一種方法製備的羅氟司特在製備用於治療和/或預防上述疾病的藥物組合物中的用途。所述疾病優選是急性或慢性呼吸道疾病(例如，哮喘、支氣管炎、過敏性鼻炎、肺氣腫和COPD)，皮膚病以及關節炎(例如，風溼性關節炎、風溼性脊椎炎和骨節炎)。
本發明進一步涉及治療遭受到上述疾病之一的哺乳動物，包括人的方法。該方法的特徵在於將有效治療量的由上述方法之一製備的羅氟司特和常規助劑和/或賦形劑一起對患病的哺乳動物給藥。所述疾病優選是急性或慢性呼吸道疾病(例如，哮喘、支氣管炎、過敏性鼻炎、肺氣腫和COPD)，皮膚病以及關節炎(例如，風溼性關節炎、風溼性脊椎炎和骨節炎)。
根據本發明的藥物組合物的給藥可以用本領域普遍接受的任何給藥形式進行。適合的給藥形式的示範性例子包括靜脈注射、口服、經鼻、腸胃外給藥、局部、透皮以及直腸給藥。優選口服。
所述的藥物組合物通過本身已知的且本領域技術人員熟悉的方法製備。作為藥物組合物，根據上述任一方法製備的羅氟司特可原樣使用，或優選與合適的藥物助劑和/或賦形劑結合，例如以片劑、包衣片、膠囊、囊形包衣片、栓劑、乳劑、混懸液、凝膠或溶液的形式使用，活性物質含量有利地在0.1至95％之間，並且，其中通過適當選擇助劑和/或賦形劑，可以獲得正好適合於活性物質和/或適合於所需的開始作用的藥物給藥形式(例如緩釋或腸溶形式)。在國際專利申請WO03/070279中描述過包括羅氟司特的口服製劑。
所屬領域的技術人員基於他/她的專業知識熟悉適合於所需藥物製劑的助劑或賦形劑。除溶劑外，可以使用凝膠形成劑、軟膏基質和其它活性化合物賦形劑，例如抗氧化劑、分散劑、乳化劑、防腐劑、增溶劑、著色劑、螯合劑或透皮促進劑。
對於呼吸道病症的治療，根據上述方法之一製備的羅氟司特還優選通過吸入氣霧劑形式給藥；固體、液體或混合組合物中的氣霧劑粒子優選其直徑為0.5-10μm，有利的是2-6μm。
氣霧劑的生成可以通過例如壓力驅動的噴射霧化器或超聲霧化器進行，但有利的是，推進劑驅動的計量氣霧劑或不含推進劑的從吸入膠囊釋放微粒化活性物質的給藥方式。
根據使用的吸入劑體系，除活性物質外，給藥形式還含有需要的賦形劑，諸如推進劑(例如在計量氣霧劑情況下使用氟利昂)、表面活性物質、乳化劑、穩定劑、防腐劑、香味劑、填料(例如在粉末吸入劑的情況下使用乳糖)，或者如有必要，還有其它活性物質。
為了吸入目的，可使用許多裝置來生成最佳粒徑的氣霧劑並給藥，所使用的吸入技術對於患者而言應儘可能地恰當。除了使用控制閥(隔環、膨脹器)和梨形容器(例如Nebulator、Volumatic)以及放出氣霧的自動裝置(Autohaler)以外，對於計量的氣霧劑，特別是在粉末吸入劑的情況下，可採用多種技術方案(例如Diskhaler、Rotadisk、Turbohaler或歐洲專利申請EP0505321中所述的吸入器)，使用它們可以實現活性物質的最佳給藥。
為了治療皮膚病，根據上述方法之一製備的羅氟司特特別是以適合於局部施用的藥劑形式給藥。為了製備藥物組合物，根據上述任一方法製備的羅氟司特優選與合適的藥物助劑混合，並進一步加工得到合適的藥物製劑。合適的藥物製劑有例如粉末、乳狀液、混懸液、噴劑、油劑、軟膏、油膏、霜劑、糊劑、凝膠劑或溶液。在國際專利申請WO03/099334中，描述了含羅氟司特的可局部施用的藥物製劑。
根據上述任一方法製備的羅氟司特的劑量是通常用於PDE抑制劑的數量級，對於日劑量而言，可以分一個或多個單元劑量。羅氟司特的通常劑量參見例如WO95/01338。通常情況下，口服劑量為每一劑量單位包含0.01mg-5mg，優選0.05mg-2.5mg，進一步優選0.1mg-0.5mg的羅氟司特。局部用藥的劑量為每一劑量單位包含0.005mg-5mg，優選0.01mg-2.5mg，特別優選0.1mg-0.5mg的羅氟司特。本發明的藥物組合物，每一劑量單位包含0.01mg，0.1mg，0.125mg，0.25mg或0.5mg的羅氟司特。
以下實施例用於進一步舉例說明本發明，而不是對本發明的限制。羅氟司特的合成——偶合步驟將處於DMF中的4-氨基-3，5-二氯吡啶的鉀鹽懸浮液(2-2.5當量)加入到反應容器中。向該懸浮液中加入3-環丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲醯氯(1當量)的DMF溶液，與此同時在15-40℃，優選20-30℃的溫度下劇烈攪拌。反應完全後，在15-25℃攪拌下緩慢加入水，用鹽酸將pH值調節到2-3之間。
固體經離心或過濾分離，水洗，再懸浮在NaOH溶液中(pH＝9-10)，再離心或過濾分離並水洗。如果需要，所得的粗溼產物可以在異丙醇/水混合物(比例為85∶15至100∶0，優選95∶5體積％)中重結晶，所得產物由離心或過濾分離，並在不超過60℃下真空乾燥。3-環丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲醯氯的合成在反應容器中加入甲苯，催化量的DMF(佔所使用的亞硫醯氯的1-5重量％)和1當量的3-環丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸。在攪拌下，在70-90℃下，緩慢加入1-4當量的亞硫醯氯。
反應完成後，反應混合物在45-60℃下真空濃縮，用DMF代替甲苯作溶劑，所得3-環丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲醯氯溶液不需純化就直接用於隨後的偶合步驟。4-氨基-3，5-二氯吡啶鉀鹽的合成在反應容器中加入DMF和4-氨基-3，5-二氯吡啶(1當量)，在劇烈攪拌下，把KOtBu(0.8-1.1，優選0.9-1.0當量)在15-30℃的溫度下分批加到反應體系中。由此得到4-氨基-3，5-二氯吡啶陰離子的鉀鹽懸浮液，無需純化即直接用於隨後的偶合步驟。
方法A使用上述標準方法即，用1當量的4-氨基-3，5-二氯吡啶與1當量的KotBu合成4-氨基-3，5-二氯吡啶的鉀鹽。
方法B與方法A不同的是用1當量的4-氨基-3，5-二氯吡啶與0.91當量的KotBu製備4-氨基-3，5-二氯吡啶的鉀鹽。
方法C與標準方法不同的是在偶合步驟和4-氨基-3，5-二氯吡啶鉀鹽的製備步驟中使用N-甲基吡咯烷酮代替DMF作溶劑。
方法D與標準方法不同的是，在偶合步驟中使用1.8當量而不是2-2.5當量的4-氨基-3，5-二氯吡啶鉀鹽。
方法E與標準方法不同的是，在偶合步驟中使用2.7當量而不是2-2.5當量的4-氨基-3，5-二氯吡啶鉀鹽。
方法F與標準方法不同的是，使用1當量的4-氨基-3，5-二氯吡啶與1.83當量的KOtBu製備4-氨基-3，5-二氯吡啶鉀鹽。
方法G用類似Organic Process Research Development 2，157-168(1998)中記載的合成吡拉米司特的方法(偶合步驟)製備羅氟司特。
權利要求
1.製備羅氟司特的方法，其是通過使4-氨基-3，5-二氯吡啶的陰離子(1)與3-環丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸的活性衍生物(2)反應而製備， 其中，式(1)中的A+為陽離子，優選鹼金屬陽離子，特別優選鉀離子，式(2)中的LG為合適的離去基團，優選氯原子、溴原子或式OC(O)-C1-4烷基的基團，特別優選氯原子，其特徵是所使用的4-氨基-3，5-二氯吡啶陰離子(1)與3-環丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸的活性衍生物(2)的摩爾比為至少1.5和至多3。
2.根據權利要求1的方法，其特徵是，所使用的4-氨基-3，5-二氯吡啶陰離子(1)與3-環丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸的活性衍生物(2)的摩爾比為至少1.8和至多2.7。
3.根據權利要求1的方法，其特徵是，所使用的4-氨基-3，5-二氯吡啶陰離子(1)與3-環丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸的活性衍生物(2)的摩爾比為至少2和至多2.5。
4.根據權利要求1的方法，其特徵是，所使用的4-氨基-3，5-二氯吡啶陰離子(1)與3-環丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸的活性衍生物(2)的摩爾比為2.2。
5.根據權利要求1-4任一項的方法，其特徵是，4-氨基-3，5-二氯吡啶的陰離子(1)與3-環丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸的活性衍生物(2)的反應在選自二氯甲烷、甲苯、二甲苯、二甲基甲醯胺或N-甲基吡咯烷酮的溶劑中進行。
6.根據權利要求1-4任一項的方法，其特徵是，4-氨基-3，5-二氯吡啶的陰離子(1)與3-環丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸的活性衍生物(2)的反應在二甲基甲醯胺中進行。
7.根據權利要求1-6任一項的方法，其特徵是，4-氨基-3，5-二氯吡啶的陰離子(1)與3-環丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸的活性衍生物(2)的反應在0℃到所用惰性溶劑的沸點之間的溫度下進行。
8.根據權利要求1-6任一項的方法，其特徵是，4-氨基-3，5-二氯吡啶的陰離子(1)與3-環丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸的活性衍生物(2)的反應在20℃到30℃之間的溫度下進行。
9.根據權利要求1-8任一項的方法，其特徵是，3-環丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸的活性衍生物(2)為3-環丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲醯氯。
10.根據權利要求1-8任一項的方法，其特徵是，3-環丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸的活性衍生物(2)為3-環丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲醯溴。
11.根據權利要求1-8任一項的方法，其特徵是，3-環丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸的活性衍生物(2)為3-環丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸C1-4烷基酯。
12.根據權利要求1-11任一項的方法，其特徵是，使用選自KOtBu、NaOtBu或LiOtBu的強鹼來製備4-氨基-3，5-二氯吡啶陰離子。
13.根據權利要求12的方法，其特徵是，使用KOtBu來製備4-氨基-3，5-二氯吡啶陰離子(1)。
14.根據權利要求1-13任一項的方法，其特徵是，該方法所得的產物在異丙醇和水的混合物(異丙醇/水的比例為85∶15至100∶0體積％，優選90∶10到95∶5體積％)中重結晶。
15.用權利要求1-14任一項的方法製備得到的羅氟司特。
16.用權利要求1-14任一項的方法製備的羅氟司特，其特徵是，純度為≥99重量％，優選≥99.8重量％。
17.根據權利要求1-14任一項的方法製備的羅氟司特，其特徵是，副產物N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-3-環丙基甲氧基-4-羥基苯甲醯胺的含量小於0.1重量％，優選小於0.05重量％。
18.根據權利要求15，16或17製備的羅氟司特在治療疾病中的用途。
19.包含根據權利要求15，16或17製備的羅氟司特與常用的藥物助劑和/或賦形劑的藥物組合物。
20.根據權利要求15，16或17製備的羅氟司特在製備用於治療急性或慢性呼吸道疾病、皮膚病或關節炎疾病的藥物組合物中的用途。
21.治療患有急性或慢性呼吸道疾病、皮膚病或關節炎疾病的哺乳動物，包括人的方法，其特徵是，將治療有效量的根據權利要求15，16或17製備的羅氟司特與常用的藥物助劑和/或賦形劑一起對患病的哺乳動物給藥。
全文摘要
本發明涉及一種製備高純度的羅氟司特的方法。該方法包括用4－氨基－3，5－二氯吡啶的陰離子(I)與3－環丙基甲氧基－4－二氟甲氧基苯甲酸的活性衍生物(II)反應，其特徵是所述的4－氨基－3，5－二氯吡啶陰離子與3－環丙基甲氧基－4－二氟甲氧基苯甲酸的活性衍生物的摩爾比為1.5至3，優選1.8－2.7，進一步優選2－2.5，最優為2.2。
文檔編號C07D213/75GK1701062SQ200480001216
公開日2005年11月23日 申請日期2004年3月8日 優先權日2003年3月10日
發明者B·科爾, B·米勒, W·帕洛施 申請人:奧坦納醫藥公司