一種奧扎格雷鈉與聚乙二醇的組合物及其製備方法
2023-11-10 20:21:02 1
專利名稱：：一種奧扎格雷鈉與聚乙二醇的組合物及其製備方法
技術領域：
：本發明屬於醫藥
技術領域：
，具體涉及一種奧扎格雷鈉與聚乙二醇的組合物及其製備方法，以及該組合物在製備用於治療急性血栓性腦梗塞和腦梗塞所伴隨的運動障礙藥物中的用途。
背景技術：
：奧扎格雷鈉(OzagrelSodium)是一種高效、選擇性血栓素合成酶抑制劑，通過抑制血栓烷AJTXA》的產生及促進前列環素(PGI2)的生成而改善兩者間的平衡失調，具有抗血小板聚集和擴張血管作用。能抑制大腦血管痙攣，增加大腦血流量，改善大腦內微循環障礙和能量代謝異常，從而改善蛛網膜下腔出血術後患者的大腦局部缺血症狀和腦血栓(急性期)患者的運動失調。奧扎格雷鈉的pH值為8.09.5，在中性pH條件下穩定性不好，易析出，產生異構體，不利於其長期儲藏，另外其異構體的藥效不好，從而影響了奧扎格雷鈉在體內的藥效。同時作為一個作用於腦部的藥物，血-腦屏障的透過性是藥物活性的重要因素，現有奧扎格雷鈉的腦靶向性並不理想，到達腦部的藥量有限，從而影響了其藥效。聚乙二醇能夠使奧扎格雷鈉穩定存在，不析出，另外我們研究表明奧扎格雷鈉與聚乙二醇組合物有很好的腦靶向性，進而增加了奧扎格雷鈉通過血-腦率和通過速度，達到了增加奧扎格雷鈉藥效的結果。
發明內容本發明提供一種奧扎格雷鈉與聚乙二醇製成的藥物組合物，其穩定性較奧扎格雷鈉要好，提高了用藥穩定性。同時該組合物也比奧扎格雷鈉單獨製成製劑的作用效果更好。本發明的目的在於提供了一種含有奧扎格雷鈉的藥物組合物，該藥物組合物中奧扎格雷鈉和聚乙二醇重量份數比為i:o.oo2o.i，優選為該藥物組合物中奧扎格雷鈉和聚乙二醇的重量份數比為i:o.oi。本發明藥物組合物可以與藥學上可接受的輔料製成注射劑；優選製成注射用凍乾粉針。所述輔料選自乳糖、甘露醇、山梨醇、右旋糖酐、枸櫞酸-枸櫞酸鈉、碳酸氫鈉-碳酸鈉。中的一種或多種；優選為甘露醇。本發明的另一目的在於提供了本發明奧扎格雷鈉和聚乙二醇的藥物組合物注射用凍乾粉針的製備方法(1)奧扎格雷鈉內外包裝進行滅菌處理；(2)按處方量稱取奧扎格雷鈉，聚乙二醇，甘露醇，加入適量滅菌注射用水，攪拌使完全溶解；加入適量針用活性碳，攪拌，過濾脫碳，加注射用水至全量；(3)測定濾液的主藥含量及pH值，入冷凍乾燥機凍幹、扣塞，軋蓋，經檢驗合格後包裝。經過本發明人的長期研究發現，將鹽酸奧扎格雷鈉與聚乙二醇組成藥物組合物聯合應用，聚乙二醇可有效吸收製劑和貯藏過程中引入的水分，形成內水，防止奧扎格雷鈉在體內析出提高了奧扎格雷鈉在體內的穩定性，以達到更好的藥效。與現有技術相比，本發明組合物的優點在於奧扎格雷鈉與聚乙二醇聯合應用，與單用奧扎格雷鈉相比，體內穩定性明顯提高，並具有很好的腦靶向性，提高了臨床用藥的有效性。以下通過實驗例來進一步闡述本發明所述藥物組合物的有益效果，這些實驗例包括本發明藥物組合物的藥效學試驗和穩定性試驗。本發明藥物組合物具有下列有益效果，但不應將此理解為本發明藥物組合物僅具有下列有益效果。以下實驗例中用0J代替奧扎格雷鈉與聚乙二醇製成的藥物組合物。實驗例l聚乙二醇的型號篩詵供試品奧扎格雷鈉與不同型號的聚乙二醇的藥物組合物，配比1:0.01，不同型號的聚乙二醇包括PEG-1500、PEG-2000、PEG-4000、PEG-6000和PEG_8000。實驗方法將供試品置於相對溼度為92.5%的乾燥器內放置10天，在第5天和第10天分別取樣檢測以下檢測項目。吸溼性根據供試品放置0天、5天和10天的重量，計算供試品的吸溼性。有關物質照高效液相色譜法(中國藥典2005年版二部附錄VD)測定。色譜條件與系統適用性試驗以十八烷基矽烷鍵合矽膠為填充劑，甲醇-乙腈-碳酸銨水溶液(1.57g—lOOOmL)-乙醚(20:55:25:3)為流動相；檢測波長為273nm，理論板數按奧扎格雷鈉峰計應不低於1500。取供試品適量，加流動相製成每lmL中約含0.4mg的溶液，作為供試品溶液；精密量取lmL，置lOOmL量瓶中，加流動相稀釋至刻度，搖勻，作為對照溶液。取對照溶液20yl注入液相色譜儀，調節儀器靈敏度，使主成分峰高為滿量程的10%20%;再精密量取上述兩種溶液各20iU分別注入液相色譜儀，記錄色譜圖至主成分峰保留時間的2倍。根據雜質峰與主峰面積計算有關物質含量。實驗結果表l聚乙二醇型號篩選供試A叫時間性狀吸溼性(％)有關物質(％)奧扎格雷鈉+PEG-15000天白色蠟狀粉末5天白色蠟狀塊狀物10天無色液體25.331.41.311.425.68奧扎格雷鈉+PEG-20000天5天10天白色粉末白色粉末白色塊狀物18.522.61.331.553.86奧扎格雷鈉+PEG-40000天5天10天白色粉末白色粉末白色粉末/13.218.61.351.421.73奧扎格雷鈉+PEG-6000奧扎格雷鈉+PEG-80000天白色粉末5天白色粉末10天白色粘稠塊狀物0天白色粉末5天白色塊狀物10天白色粘稠塊狀物16.326.118.524.31.372.184.161.425.338.65由表1可見，供試品在溼度為92.5%的乾燥器內放置10天(1)奧扎格雷鈉與PEG-1500的藥物組合物放置10天的有關物質明顯升高，吸溼性較強，性狀變化較大；(2)奧扎格雷鈉與PEG-2000的藥物組合物放置5天的有關物質及性狀均無明顯變化，放置10天有關物質稍有升高，性狀有結塊；(3)奧扎格雷鈉與PEG-4000的藥物組合物的有關物質及性狀均無明顯變化；(4)奧扎格雷鈉與PEG-6000的藥物組合物放置5天的有關物質及性狀均無明顯變化，放置10天有關物質稍有升高，性狀為白色粘稠塊狀物；(5)奧扎格雷鈉與PEG-8000的藥物組合物的有關物質顯著升高，性狀也有明顯變化。因此，可選用PEG-2000、PEG-4000或PEG-6000與奧扎格雷鈉聯合應用，優選PEG-4000。實驗例2本發明藥物組合物對大腦中動脈缺血再灌注神經功能的作用受試動物健康Wistar大鼠，雌雄不限，鼠齡34個月，體重250280克，90隻，隨機分為9組，每組10隻。供試品生理鹽水市購。奧扎格雷鈉注射液組自製。50J注射劑組自製，見表1-2。實驗方法大鼠大腦中動脈缺血再灌注模型。尼龍線選市售尼龍魚線，直徑0.26mm，長5.0cm，頭端去稜角使其光滑，酒精清潔後置生理鹽水中備用。以10%水合氯醛(0.3ml/100g)腹腔注射麻醉後，仰臥固定。消毒術野皮膚，行頸部正中切口，鈍性分離左側頸總動脈(CCA)、頸外動脈(ECA)、頸內動脈(ICA)。於CCA近心端CCA分叉15mm處結紮CCA主幹，靠近CCA分叉處結紮ECA(以免尼龍線誤入ECA)。在靠近分叉處以血管夾夾閉CCA，用眼科剪在CCA管壁上剪一斜向遠心端的小口，再以眼科鑷夾起備用的尼龍魚線近圓鈍的一端，自剪好的缺口插入CCA管壁，向前送入血管夾夾閉處，開放血管夾，將尼龍魚線通過CCA分叉處緩慢地向ICA入顱內的方向推進，當有輕微阻力時停止，尼龍魚線插入深度為1920mm可使其頭端通過MCA起始處，阻斷MCA的血流來源，從而達到MCA閉塞(MCAO)的作用。於CCA剪口遠心端以絲線結紮以防止尼龍魚線滑脫和出血，縫合皮膚，外留約25mm線栓。模型成功後將大鼠側臥置於單獨籠內。假手術組線栓插入深度為lOmm，使其位於ICA而未進入MCA。正常對照組僅以水合氯醛麻醉而不進行手術操作。在缺血90min時，緩慢地輕拉線栓約15mm，使其頭端回撤至CCA內即完成再灌注。各組大鼠於缺血90min/再灌注48h進行神經功能缺損評分。治療組分別於缺血90min再灌注後Oh、再灌注12h、再灌注24h按35mg/kg尾靜脈注射給予奧扎格雷鈉，鹽水對照組按與藥物相同劑量，同一時間點注射同體積生理鹽水。神經功能評定5分制評分標準評分，O分無神經損傷症狀；1分不能伸展對側前爪；2分向對側劃圈；3分向對側傾倒；4分不能自發行走，意識喪失。l分以上(包括l分)即為模型成功。表2缺血再灌注手術後本發明藥物組合物對大鼠神經功能的影響(5C土S，n=10)tableseeoriginaldocumentpage6tableseeoriginaldocumentpage7注與模型組相比較**p<0.01;與奧扎格雷鈉注射液組相比較ap<0.05。實驗結果及結論治療組和鹽水對照組的大鼠均於缺血再灌注後23h甦醒，醒後均出現行動遲緩、站立不穩等神經功能缺損症狀，主要表現有行走時向右側轉圈、傾倒，無自發行走等。由表2可見，各個治療組於再灌注48h進行的神經功能缺損評分較實驗組低，組間的差異有統計學意義(P〈0.01)，並且0J注射劑組(1:0.01)與奧扎格雷鈉注射液組比較神經功能缺損評分較低(P<0.05)。正常組和假手術組兩組未見神經功能障礙。治療組及鹽水對照組均無死亡。奧扎格雷鈉與PEG-4000聯合應用能明顯的增加了奧扎格雷鈉通過血_腦率和通過速度，以達到增加奧扎格雷鈉藥效。實驗例3奧扎格雷鈉與PEG-4000糹目合物的穩定件考察供試品奧扎格雷鈉與PEG-4000的藥物組合物，參見實施例處方3，按市售藥品包裝，簡稱供試品B;注射用奧扎格雷鈉，市購，簡稱供試品A;試驗方法取上述兩種供試品，於溫度為40士2t:、相對溼度為75±5%的條件下放置6個月，分別於第0、1、2、3、6個月末取樣，測定有關物質和含量，方法參考前文。實驗結果表3奧扎格雷鈉與PEG-4000組合物的穩定性考察供試品時間(月)_^_有關物質(％)含量(％)A0白色結晶粉末1.38100.41白色結晶粉末1.59100.8tableseeoriginaldocumentpage8由表3可見，於溫度為40±2°C、相對溼度為75±5%的條件下放置6個月，供試品A的性狀在第3個月和第6個月為白色粉末，有關物質有所增加，含量有所降低；供試品B在6個月內有關物質稍有增加，性狀和含量均無明顯變化，與供試品A相比具有更好的穩定性。奧扎格雷鈉與PEG-4000聯合應用，能有效地提高奧扎格雷鈉的穩定性，有利於藥品長期貯藏。具體實施例方式以下通過實施例形式的具體實施方式，對本發明的上述內容作進一步的詳細說明，但不應將此理解為本發明上述主題的範圍僅限於以下的實施例。凡基於本發明上述內容所實現的技術均屬於本發明的範圍。以下實施例中無菌粉針的輔料可以用藥學上可接受的輔料替換，或者減少、增加。實施例O.T凍乾粉針製劑的製備1、處方處方1:奧扎格雷鈉20gPEG-40000.008g甘露醇4g注射用水加至lOOOmL_共製成1000瓶處方2:奧扎格雷鈉20gPEG-40000.02g甘露醇4g注射用水加至lOOOmL共製成1000瓶處方3:奧扎格雷鈉40gPEG-40000.08g甘露醇8g注射用水加至lOOOmL共製成1000瓶處方4:奧扎格雷鈉40gPEG-40000.4g甘露醇8g注射用水加至lOOOmL共製成1000瓶處方5:奧扎格雷鈉80gPEG-4000l』g甘露醇16g注射用水加至lOOOmL共製成1000瓶2、製備方法(1)玻璃瓶處理容積為10mL的管制抗生素瓶，經飲用水內，外刷洗，再用純化水(去離子水)反覆漂洗，最後用滅菌注射用水衝洗乾淨，送隧道烘箱35(TC，6min乾燥。(2)膠塞處理用0.4%鹽酸液加熱煮沸30min，漂洗後90-10(TC矽化lh，先用純水再用注射用水衝洗，12(TC2.5h乾燥消毒。(3)鋁蓋處理先用50-6(TC肥皂水洗滌，再分別用飲用水衝洗、純水和注射用水漂洗，120。C乾燥4h。(4)將奧扎格雷鈉、甘露醇按處方量置滅菌容器中加適量滅菌注射用水，攪拌使完全溶解，加入適量活性炭攪拌約20min，過濾脫炭，再用0.22y的微孔濾膜過濾至澄明。(5)濾液測定含量及pH值，根據含量分裝(裝量差異20mg控制在士10X、40mg控制在±7%、80mg控制在±5%)，用冷凍乾燥機凍幹、扣塞。(6)凍幹後出箱、軋蓋，檢驗合格包裝入庫。權利要求一種含有奧扎格雷鈉的藥物組合物，其特徵在於，該藥物組合物由奧扎格雷鈉和聚乙二醇製成，其中奧扎格雷鈉和聚乙二醇重量份數比為1∶0.002～0.1。2.如權利要求2所述的奧扎格雷鈉和聚乙二醇的組合物，其特徵在於，奧扎格雷鈉和聚乙二醇的重量份數比為i:o.oi。3如權利要求12任一權利要求所述的藥物組合物，其特徵在於，聚乙二醇為PEG-2000、PEG-4000或PEG_6000。4.如權利要求3所述的藥物組合物，其特徵在於，聚乙二醇為PEG-4000。5.如權利要求12任一權利要求所述的藥物組合物，其特徵在於，製成注射劑。6.如權利要求5所述的藥物組合物，其特徵在於，製成凍乾粉針。7.如權利要求6所述的一種奧扎格雷鈉和聚乙二醇的組合物的凍乾粉針，其特徵在於，其輔料選自乳糖、甘露醇、山梨醇、右旋糖酐、枸櫞酸_枸櫞酸鈉、碳酸氫鈉_碳酸鈉。8.如權利要求7所述的一種奧扎格雷鈉和聚乙二醇的組合物的凍乾粉，其特徵在於，所述的輔料為甘露醇。9.如權利要求6所述的一種奧扎格雷鈉和聚乙二醇的組合物的凍乾粉針，其特徵在於，其製備方法為(1)奧扎格雷鈉內外包裝進行滅菌處理；(2)按處方量稱取奧扎格雷鈉，聚乙二醇，甘露醇，加入適量滅菌注射用水，攪拌使完全溶解；加入適量針用活性碳，攪拌，過濾脫碳，加注射用水至全量；(3)測定濾液的主藥含量及pH值，入冷凍乾燥機凍幹、扣塞，軋蓋，經檢驗合格後包裝。10.如權利要求13任一權利要求所述的藥物組合物，其特徵在於該藥物組合物在製備用於治療急性血栓性腦梗塞和腦梗塞所伴隨的運動障礙藥物中的應用。全文摘要本發明屬於醫藥
技術領域：
，公開了一種奧扎格雷鈉與聚乙二醇的組合物及其製備方法，該藥物組合物中奧扎格雷鈉和聚乙二醇的重量比為1∶0.002～0.1。該藥物組合物與藥學上可接受的輔料製成注射劑，其輔料選自乳糖、甘露醇、山梨醇、右旋糖酐、枸櫞酸-枸櫞酸鈉和碳酸氫鈉-碳酸鈉的一種或多種。該藥物組合物用於治療急性血栓性腦梗塞和腦梗塞所伴隨的運動障礙。文檔編號A61K31/4174GK101780072SQ200910001260公開日2010年7月21日申請日期2009年1月16日優先權日2009年1月16日發明者孟憲慧,賈中新,車馮升,郭維城,霍彩霞申請人:北京四環製藥有限公司;海南四環醫藥有限公司