一種苦參泡騰片的製備工藝的製作方法
2023-11-01 12:03:52 1
專利名稱：一種苦參泡騰片的製備工藝的製作方法
技術領域：
本發明屬於醫藥製劑領域，涉及一種以苦參總鹼為主要原料藥的泡騰片的新的製備工藝，特別一種陰道用苦參泡騰片的製備工藝。
背景技術：
苦參總鹼是從豆科植物苦參(Sophora flavescens Ait)乾燥根中提取而得的總生物鹼。含苦參鹼、氧化苦參鹼、羥基苦參鹼、槐果鹼(脫氫苦參鹼)、野靛鹼等生物鹼和苦參醇、苦參啶醇等黃酮類化合物。藥理研究表明苦參生物鹼能升高白細胞數，加強機體免疫力，具有抗痢疾桿菌、皮膚真菌、阿米巴原蟲、滴蟲等感染的作用。還有利尿、平喘、催眠、抗心律失常等作用。苦參總鹼外用可治療滴蟲病、婦女外陰瘙癢、宮頸炎、溼疹等病症。苦參總鹼外觀深棕色膏狀物，氣味微臭，味極苦；有引溼性。主要用於活血止血， 婦女白帶等。目前陰道用藥中多以栓劑和泡騰片劑的劑型出現，苦參栓為棕褐色鴨嘴形栓劑； 功能主治為抗菌消炎，用於宮頸糜爛、赤白帶下、細菌性陰道炎、滴蟲性陰道炎、陰道黴菌感染等婦科慢性炎症的治療。苦參總鹼加入適宜的輔料製成的苦參泡騰片。具有良好的抗菌消炎作用，且有生肌、收斂、保護陰道黏膜和促進上皮細胞的生長等作用，臨床上用於治療慢性宮頸炎及宮頸糜爛、細菌性陰道炎、黴菌性陰道炎、滴蟲性陰道炎、老年性陰道炎。尤其對重度宮頸糜爛療效顯著。可使疾病症狀在短期內得到迅速緩解，從而達到迅速祛除患者疾苦的目的。陰道用苦參泡騰片是苦參栓的一種改變劑型，如發明名稱《苦參鹼陰道泡騰片》， 申請號CN03106239.3 ；該泡騰片是以主藥苦參鹼，加酸鹼系統崩解劑及填充劑或直接壓片，或制粒後壓片，或用聚乙二醇將鹼包容後壓片而成。採用遇水即能產生二氧化碳氣體的酸鹼系統作為崩解劑，它可使該種片劑在陰道吸水後迅速發泡崩解把主藥快速分散到陰道的每一部位和角落，包括子宮頸等感染菌可到之處，相比之於同樣劑量藥效更明顯；還具有不易失效，儲存、運輸方便等優點。又如發明名稱《苦參鹼陰道泡騰片的製備方法及其應用》，申請號 CN200710179170. 0 ；該泡騰片的有效成份是含苦參鹼單體或含有苦參鹼的其他生物鹼混合物和酸鹼系統崩解劑及填充劑製成的片劑。用於治療各種菌引起的陰道炎、慢性宮頸炎、宮頸糜爛，預防和治療宮頸癌，亦可用於老年性陰道炎、盆腔炎等藥物製劑及其製備方法。儘管如此，苦參泡騰片的藥用效果還有待進一步提高，如能研發出一種工藝更加合理、可行，所制產品的質量符合國家藥品標準，且產品穩定性好的陰道用苦參泡騰片的新的製備工藝，將對提高苦參泡騰片的藥用效果具有促進作用。
發明內容
本發明的目的在於提供一種將產氣的酸和鹼分別制粒、具有良好的質量，作用持久，崩解速度快、吸收完全、不傷黏膜、乾淨衛生等特點的苦參泡騰片的製備工藝。
本發明的目的是這樣實現的，各原料中主料苦參總鹼。輔料碳酸氫鈉，枸櫞酸，乳糖，微晶纖維，微粉矽膠，和硬脂酸鎂。各原料按重量份計，其製備工藝如下
(1)將輔料分別乾燥後粉碎，過100目篩，密封備用；
(2)取所述苦參總鹼180—220份，分別加入所述乳糖總量180—220份的二分之一，和所述微晶纖維27—33份、微粉矽膠54—66份、及碳酸氫鈉180—220份充分混勻後，過20 目篩制粒，在50士2°C乾燥，測定顆粒水分小於3%後，過20目篩整粒得苦參總鹼顆粒，密封
(3)取所述枸櫞酸450—550份，加入所述乳糖總量180—220份的二分之一，充分混勻後，過20目篩制粒，在50 士 2°C乾燥，測定顆粒水分小於3%後，過20目篩整粒得枸櫞酸顆粒，密封備用；
(4)將所述苦參總鹼顆粒和枸櫞酸顆粒按重量比1:1 1 :3比例混合，混合均勻後再加入所述硬脂酸鎂9一11份混勻，壓片，即得苦參泡騰片成品，每片苦參泡騰片含苦參總鹼以氧化苦參鹼C15H24N2O2計，含量控制在標示量的85.0% 115.0%，所述的標示量是1片含苦參總鹼以氧化苦參鹼C15H24N2A計為IOOmg ；崩解時限控制在5分鐘以內，片劑的pH值為 3. 5 - 5. 5，發泡量不少於10ml，片劑的硬度為4-lOKgf。所述製備工藝過程中，環境溼度控制在40%以下。優選各原料重量份為主料苦參總鹼180—220份；
輔料碳酸氫鈉180—220份；枸櫞酸450—550份；乳糖180—220份；微晶纖維27— 33份；微粉矽膠54—66份；將上述原料重量份分別製備的所述苦參總鹼顆粒和枸櫞酸顆粒混合，再加入輔料硬脂酸鎂9一11份混勻製備。所述苦參總鹼的質量參數為(1)鹼度pH為7. 5 9. 5 ； (2)乾燥失重不得過25.0%; (3)熾灼殘渣不得過0. 5% ； (4)重金屬不得過百萬分之十；( 砷鹽不得過 0. 0002% ； (6)含量測定採用酸鹼滴定法測定，含苦參總鹼以氧化苦參鹼C15H24N2A計，不得少於70. 0%。製備工藝中質量控制方法為
(1)性狀棕黃色至棕褐色異形片、氣微臭。(2)鑑別取藥物1片，研細，取0. 25g，加無水乙醇20ml ；振搖使溶解，加入適量活性炭脫色，濾過，取濾液三份，分別加入矽鎢酸試液，碘化汞鉀試液及苦味酸試液各1滴，分別發生白色、淡黃色及黃色沉澱；
(3)酸度取藥物10片，研細，加水100ml，振搖3 5分鐘使溶解或過濾，照《中國藥典》規定PH值測定法試驗，pH值應為3. 5 5. 5 ；
(4)發泡量取25ml具塞刻度試管10支，各精密加入水^iil，置37士 1°C水浴5分鐘後， 各管中分別投入藥物1片，密塞，20分鐘內觀察大發泡量的體積，平均值不得少於10. Oml ；
(5)崩解時限取本品6片，分別置250ml燒杯中；燒杯中內盛有200ml水，依法在水溫為15 25°C時，檢測，照《中國藥典》崩解時限檢查法，在5分鐘以內崩解；
(6)含量的測定採用高效液相色譜法測定
色譜條件與系統適用性試驗用氨基鍵合矽膠為填充柱；乙腈-乙醇-水體積比80 10 10為流動相，用磷酸調節PH值至2. 0 ；檢測波長220nm，理論塔板數按氧化苦參鹼計算應不低於2500 ；
供試品溶液的製備取藥物5片研細，精密稱取相當於苦參總鹼IOOmg的細粉，置 IOOml量瓶中，加無水乙醇20ml，超聲處理功率60W，頻率40KHZ，使其溶解，用乙腈乙醇體積比8 :1，稀釋至100ml，搖勻，濾過，精密量取續濾液5ml，置50ml量瓶中，用乙腈乙醇體積比8 :1，稀釋至50ml，作為供試品溶液；
對照品溶液的製備精密稱取氧化苦參鹼對照品25mg，置IOOml量瓶中，加無水乙醇 20ml，超聲處理功率60W，頻率40KHZ，使溶解，並用乙腈乙醇體積比8 :1，稀釋至100ml， 搖勻，精密量取20ml，置50ml量瓶中，用乙腈乙醇體積比8 1，稀釋至50ml，搖勻得對照品溶液；
測定法分別精密吸取對照品溶液與供試品溶液各20 μ 1，注入液相色譜儀，測定，即得每片苦參泡騰片含苦參總鹼以氧化苦參鹼C15H24N2O2計，含量控制在標示量的85.0% 115. 0%，所述的標示量是1片含苦參總鹼以氧化苦參鹼C15H24N2A計為lOOmg。 本發明具有以下優點
(1)本發明的苦參泡騰片的主藥為苦參總鹼(包括苦參鹼)，分別通過與酸、鹼及填充劑製成顆粒後，按顆粒重量比1 :1 1 :3比例混合，加入適宜的潤滑劑壓片而成，片劑的硬度為4-10Kgf。本發明為異形片，可壓性好，可以做成各種形狀。(2)本發明的苦參泡騰片在低溼度(溼度控制在40%以下)環境下，通過溼法制粒，低溫乾燥、顆粒均勻混合後壓片、鋁塑包裝、外加防潮袋包裝。本發明質量穩定，防潮、防氧化，生產過程中不產生雜質，藥物與輔料能夠分散均勻，確保產品質量。(3)本發明的苦參泡騰片的含量測定採用高效液相色譜法，本品每片含苦參總鹼以氧化苦參鹼(C15H24N2O2)計，含量控制在標示量的85.0% 115.0%。本發明相比苦參栓的含量測定方法由先進的高效液相色譜法替代了傳統的酸鹼滴定法，該方法分離速度快、 檢測效率高、重現性好，克服了酸鹼滴定法操作繁瑣，誤差大，精密度差的缺點，實現了產品質量的可控，確保了臨床用藥安全、有效。(4)本發明的製劑為陰道用泡騰片，崩解時限控制在5分鐘以內，片劑的pH值為 3.5-5. 5，發泡量不少於10ml。本發明由藥物和發泡劑組成，當泡騰片遇水之後，在泡騰崩解劑的作用下，即刻產生大量氣泡(二氧化碳)，使片劑迅速崩解和融化，從而迅速的發揮藥效，特別適用於婦科外用的患者。與栓劑及普通陰道片比較具有崩解速度快、起效快、吸收完全、不傷黏膜、乾淨衛生、儲存容易等特點，本發明長時間調節陰道PH值，調整陰道內環境，恢復陰道自淨作用；生肌、促進黏膜再生，克服了傳統栓劑及普通陰道片的不足之處。(5)本發明的主要原料苦參總鹼為粘稠的浸膏，採用的輔料能將其完全吸附，適合壓片。本品性狀光滑，為棕黃色至棕褐色異形片。(6)本發明的原輔料均易吸潮，在製備工藝中，將產氣的酸和鹼分別制粒，而不是採用一步制粒直接生產。(7)本發明是治療婦科疾病的純中藥製劑，創造性地將西藥泡騰片技術，成功應用到中藥片上，並運用了先進的高效液相色譜法控制藥物的含量，將每片的有效成份苦參總鹼含量精確至毫克(即1片含苦參總鹼以氧化苦參鹼(C15H24N2O2)計為IOOmg)。(8)本發明更加符合女性生殖系統特點，通過藥物與發泡劑崩解後，產生大量氣泡使藥物均勻分布整個陰腔表面，增加了藥物與病變部位的直接接觸，在保持陰道藥物穩定濃度、均勻分布以及維持較長有效治療時間等方面，均較栓劑及普通陰道片有較大的突破， 大大提高了臨床療效。
圖1、本發明實施例工藝流程圖。
具體實施例方式本發明可以通過發明內容中說明的技術具體實施，通過下面的實施例可以對本發明作進一步的描述，然而，本發明的範圍並不限於下述實施例。
實施例1 輔料的選擇
1、賦形劑的選擇本品的主要原料苦參總鹼為粘稠浸膏，本實施例中苦參總鹼的質量參數(1)鹼度φΗ為7. 5 9. 5 ； (2)乾燥失重不得過25. 0% ； (3)熾灼殘渣不得過0. 5% ； (4)重金屬不得過百萬分之十；( 砷鹽不得過0. 0002% ； (6)含量測定採用酸鹼滴定法測定，含苦參總鹼以氧化苦參鹼(C15H24N2O2)計，不得少於70. 0%。擬選用較常用、吸水性較好、粘度較低的磷酸氫鈣、硫酸鈣、碳酸鈣、乳糖作為賦形劑，進行一組預試，選擇最合適的處方。預試中，各批投料量均為100片，除填充劑和稀釋劑外，其餘各組份投料量均不變。a、處方
苦參總鹼碳酸氫鈉枸櫞酸賦形劑微晶纖維微粉矽膠硬脂酸鎂製成
b、工藝操作方法
輔料分別乾燥後粉碎、過100目篩，密封備用；取苦參總鹼20g加入部分賦形劑、微晶纖維、微粉矽膠、碳酸氫鈉充分混勻後，20目篩制粒，50士2°C乾燥，20目篩整粒密封備用；枸櫞酸及部分賦形劑充分混勻後，20目篩制粒，50士2°C乾燥，測定幹顆粒水分小於3%後，20目篩整粒密封備用。兩種顆粒混勻後再加入適量硬脂酸鎂混勻。壓片，即得，試驗結果見表1。表1 賦形劑的選擇試驗
權利要求
1. 一種苦參泡騰片的製備工藝，其特徵是各原料中主料苦參總鹼， 輔料碳酸氫鈉，枸櫞酸，乳糖，微晶纖維，微粉矽膠和硬脂酸鎂，各原料按重量份計，其製備工藝如下(1)將輔料分別乾燥後粉碎，過100目篩，密封備用；(2)取所述苦參總鹼180—220份，分別加入所述乳糖總量180—220份的二分之一，和所述微晶纖維27—33份、微粉矽膠54—66份、及碳酸氫鈉180—220份充分混勻後，過20 目篩制粒，在50 士 2°C乾燥，測定顆粒水分小於3%後，過20目篩整粒得苦參總鹼顆粒，密封(3)取所述枸櫞酸450—550份，加入所述乳糖總量180—220份的二分之一，充分混勻後，過20目篩制粒，在50 士 2°C乾燥，測定顆粒水分小於3%後，過20目篩整粒得枸櫞酸顆粒，密封備用；(4)將所述苦參總鹼顆粒和枸櫞酸顆粒按重量比1:1 1 :3比例混合，混合均勻後再加入所述硬脂酸鎂9一11份混勻，壓片，即得苦參泡騰片成品，每片苦參泡騰片含苦參總鹼以氧化苦參鹼C15H24N2O2計，含量控制在標示量的85.0% 115.0%，所述的標示量是1片含苦參總鹼以氧化苦參鹼C15H24N2A計為IOOmg ；崩解時限控制在5分鐘以內，片劑的pH值為 3. 5 - 5. 5，發泡量不少於10ml，片劑的硬度為4-10Kgf,所述製備工藝過程中，環境溼度控制在40%以下。
2.根據權利要求1所述的一種苦參泡騰片的製備工藝，其特徵是各原料重量份為主料苦參總鹼180—220份；輔料碳酸氫鈉180—220份；枸櫞酸450—550份；乳糖180—220份；微晶纖維27— 33份；微粉矽膠54—66份；將上述原料重量份分別製備的所述苦參總鹼顆粒和枸櫞酸顆粒混合，再加入輔料硬脂酸鎂9一11份混勻製備。
3.根據權利要求1或2所述的一種苦參泡騰片的製備工藝，其特徵是所述苦參總鹼的質量參數為(1)鹼度pH為7. 5 9. 5 ； (2)乾燥失重不得過25. 0% ； (3)熾灼殘渣不得過0. 5% ； (4)重金屬不得過百萬分之十；( 砷鹽不得過0. 0002% ； (6)含量測定採用酸鹼滴定法測定，含苦參總鹼以氧化苦參鹼C15H24N2A計，不得少於70. 0%。
4.根據權利要求1或2所述的一種苦參泡騰片的製備工藝，其特徵是所述碳酸氫鈉和枸櫞酸的重量份比為4:10，碳酸氫鈉和枸櫞酸用量為總用量的7/12。
5.根據權利要求1或2所述的一種苦參泡騰片的製備工藝，其特徵是所述硬脂酸鎂用量為總量的1/120。
6.根據權利要求1或2所述的一種苦參泡騰片的製備工藝，其特徵是所述微粉矽膠用量為總量的1/20。
7.根據權利要求1或2所述的一種苦參泡騰片的製備工藝，其特徵是所述微晶纖維用量為總量的1/40。
8.根據權利要求1或2所述的一種苦參泡騰片的製備工藝，其特徵是各原料重量份為主料苦參總鹼200份；輔料碳酸氫鈉200份；枸櫞酸500份；乳糖200份；微晶纖維30 份；微粉矽膠60份；硬脂酸鎂10份。
9.根據權利要求1或2所述的一種苦參泡騰片的製備工藝，其特徵在於製備工藝中質量控制方法為性狀棕黃色至棕褐色異形片、氣微臭；鑑別取藥物1片，研細，取0. 25g，加無水乙醇20ml ；振搖使溶解，加入適量活性炭脫色，濾過，取濾液三份，分別加入矽鎢酸試液，碘化汞鉀試液及苦味酸試液各1滴，分別發生白色、淡黃色及黃色沉澱；(3)酸度取藥物10片，研細，加水100ml，振搖3 5分鐘使溶解或過濾，照《中國藥典》規定PH值測定法試驗，pH值應為3. 5 5. 5 ；(4)發泡量取25ml具塞刻度試管10支，各精密加入水anl，置37士1°C水浴5分鐘後， 各管中分別投入藥物1片，密塞，20分鐘內觀察大發泡量的體積，平均值不得少於10. Oml ；(5)崩解時限取本品6片，分別置250ml燒杯中；燒杯中內盛有200ml水，依法在水溫為15 25 °C時，檢測，照《中國藥典》崩解時限檢查法，在5分鐘以內崩解；(6)含量的測定採用高效液相色譜法測定色譜條件與系統適用性試驗用氨基鍵合矽膠為填充柱；乙腈-乙醇-水體積比80 10 10為流動相，用磷酸調節PH值至2. 0 ；檢測波長220nm，理論塔板數按氧化苦參鹼計算應不低於2500 ；供試品溶液的製備取藥物5片研細，精密稱取相當於苦參總鹼IOOmg的細粉，置 IOOml量瓶中，加無水乙醇20ml，超聲處理，功率60W，頻率40KHZ，使其溶解，用乙腈乙醇體積比8 :1，稀釋至100ml，搖勻，濾過，精密量取續濾液5ml，置50ml量瓶中，用乙腈乙醇體積比8 :1，稀釋至50ml，作為供試品溶液；對照品溶液的製備精密稱取氧化苦參鹼對照品25mg，置IOOml量瓶中，加無水乙醇 20ml，超聲處理功率60W，頻率40KHZ，使溶解，並用乙腈乙醇體積比8 :1，稀釋至100ml， 搖勻，精密量取20ml，置50ml量瓶中，用乙腈乙醇體積比8 1，稀釋至50ml，搖勻得對照品溶液；測定法分別精密吸取對照品溶液與供試品溶液各20μ 1，注入液相色譜儀，測定，即得。
10.根據權利要求9所述的一種苦參泡騰片的製備工藝，其特徵在於製備工藝中質量控制方法為(1)儀器與試藥儀器LC-10ATvp型輸液泵；SDP-10A vp型檢測器；Shimadzn CLASS-VP色譜工作站；填充柱為200 mmX4. 6mm ；柱溫室溫，流速Iml / min，用峰面積外標法檢測；(2)標準曲線的繪製與線性範圍考察a、對照品稀釋液的製備精密量取對照品儲備液各2ml、3ml、4ml,5 ml、6ml，置於 IOml量瓶中，用乙腈乙醇體積比8 :1，稀釋至10ml，密塞搖勻，即得；b、標準曲線的繪製分別精密吸取對照品稀釋液20μ 1注入液相色譜儀，記錄色譜圖與峰面積；結果表明氧化苦參鹼在1 3μ g範圍內，其濃度與峰面積線形關係良好，符合技術要求；(3)陰性對照試驗按處方組成，取除苦參總鹼外的輔料，按製備工藝要求製成不含苦參總鹼的陰性對照樣品，然後按供試品製備下的方法製備陰性對照溶液，分別吸取陰性對照溶液與供試品20 μ 1進行檢測，結果表明，陰性對照品的圖譜中，在與供試品的圖譜中氧化苦參鹼位置上無峰出現，表明陰性無幹擾；(4)精密度試驗取濃度為0.lmg/ml的對照品溶液，在正文所述的色譜條件下，重複進樣5次，每次20 μ 1，記錄氧化苦參鹼色譜圖與峰面積，結果表明，精密度試驗RSD為 0. 15%，表明儀器精密度良好；(5)穩定性試驗取樣品供試液分別於0、2、6、12、24小時內，分別進樣20μ 1進行檢測，記錄色譜圖與峰面積，結果表明穩定性試驗RSD為0. 73%，樣品在Mh內穩定性良好；(6)重現性試驗按含量測定方法，對同一批樣品分別製備6份供試品溶液，精密吸取各供試品溶液20 μ 1注入液相色譜儀進行檢測，記錄色譜圖與峰面積，結果表明重現性試驗RSD為0. 62%，表明重現性良好；(7)加樣回收率試驗取已知含量的樣品6份，分別精密稱定，再分別加入氧化苦參鹼對照品，按正文含量測定方法供試品溶液製備項下的方法操作測定，記錄色譜圖，考察本方法的加樣回收率，結果表明本方法的加樣回收率為98. 13%，RSD為1. 12% ；(8)樣品測定精密吸取對照液和供試品溶液各20μ 1，按含量測定方法進行檢測，採用峰面積外標法計算含量。
全文摘要
本發明屬於醫藥製劑領域，特別一種陰道用苦參泡騰片的製備工藝。其特徵是其製備工藝為將產氣的酸和鹼分別制粒，各原料按重量份計，先取所述苦參總鹼180—220份，分別加入所述乳糖總量180—220份的50%，和所述微晶纖維27—33份、微粉矽膠54—66份、及碳酸氫鈉180—220份制粒；再取枸櫞酸450—550份和剩餘的乳糖制粒；將兩種顆粒按重量比11～13比例混合，再加入所述硬脂酸鎂9—11份，壓片成型；所述製備工藝過程中，環境溼度控制在40％以下。含量測定採用高效液相色譜法測定。本發明的泡騰片具有良好的質量，作用持久，崩解速度快、吸收完全、不傷黏膜、乾淨衛生等特點。
文檔編號A61K47/38GK102225090SQ20111016015
公開日2011年10月26日 申請日期2011年6月15日 優先權日2011年6月15日
發明者付長華, 江鴻 申請人:江西施美製藥有限公司