製備含有有機鋅螯合物的藥用組合物的方法和製備有效物質的方法

2023-10-31 21:31:32

專利名稱:製備含有有機鋅螯合物的藥用組合物的方法和製備有效物質的方法
本發明涉及製備一種新的具有良好抗黴菌活性的藥用組合物的方法和製備有效物質-5-氯-7-碘-8-羥基喹啉鋅螯合物(Ⅰ)的方法。
已知5-氯-7-碘-8-羥基喹啉具有抗細菌活性，因此，可將它用於治療阿米巴性結腸炎(A.Burger，Medicinal Chemistry 1，p，540，Wiley-Interscience，New.York，1970)。
5-氯-7-碘-8-羥基喹啉鋅螯合物(Ⅰ)可用於分析測定(Acta Pharm，Hung.，32，246)。式(Ⅰ)螯合物的溶解性也已經研究(Chem Abstr.，50，652d)，並且報導了通過質譜分析測定該螯合物的研究[Chem.Abstr.，83，157288m(1975)]。
將用14C標記的5-氯-7-碘-8-羥基喹啉與65Zn離子反應得到相應標記的螯合物，將該螯合物用於治療兔子，並且測定了該螯合物在脛骨神經中的濃度[Chem.Abstr.88.108h(1978)]。
總之能夠證實，在先有技術中沒有指出式(Ⅰ)螯合物在治療上具有重要的生物作用，此外，製備該螯合物的廉價方法也是未知的。
如下述體外試驗所示，現在已發現，式(Ⅰ)螯合物具有極高的抗黴菌活性。
將式(Ⅰ)螯合物與5-氯-7-碘-8-羥基喹啉的抗黴菌作用以下列黴菌菌株進行比較髮癬菌(A)大小孢子菌(B)白色念株菌(C)黑麴黴(D)按照美國藥碘XXI關於含有0.04%式(Ⅰ)螯合物和0.036%5-氯-7-碘-8-羥基喹啉軟膏的處方分別進行試驗。分別用上面所列微生物的細胞和孢子使無菌製備的重50克軟膏樣品進行人為感染，得到起始菌落數為5×105/克。感染後(0時)和在1，2，3，4，5，6和7天後，直接從樣品中取出1克等分試樣，並用平皿傾注法測定每種情況下的菌落數。用化合物和4種黴菌菌株進行三次平行試驗。所得結果的平均值列於表1。
從表1中可以看出，對於所試驗的每種微生物，5-氯-7-碘-8-羥基喹啉鋅螯合物與5-氯-7-碘-8-羥基喹啉相比，可在更短的時間內使菌落數降到0。因此，含有式(Ⅰ)鋅螯合物並用髮癬菌菌株感染的樣品在第2天就已無病菌了，而含有5-氯-7-碘-8-羥基喹啉的樣品需要6天才能變得無病菌。
令人驚奇的是式(Ⅰ)螯合物比相應的無鋅化合物(即5-氯-7-碘-8-羥基喹啉)可在較短的時間內產生強大的抗黴菌作用。
測定了式(Ⅰ)螯合物對大白鼠(CFY)的皮膚毒性，在開始試驗時對大白鼠重約180克。每組包括5隻雄性大白鼠和5隻雌性大白鼠。
用乙醚使動物麻醉並切下5釐米×5釐米的背部表皮，然後用含有10%式(Ⅰ)化合物的軟膏覆蓋。劑量為10克軟膏/1公斤體重。
使動物與軟膏接觸24小時，然後在14天之內觀察任何毒性跡象。既無臨床中毒症狀，也無死亡，對這些動物來說，用藥組大白鼠的毛髮生長是正常的。
因此，式(Ⅰ)螯合物在1克/公斤劑量不顯示任何皮膚毒性。
從上面的試驗結果可推論，5-氯-7-碘-8-羥基喹啉鋅螯合物(Ⅰ)可用於黴菌病的治療。在治療中，用治療上有效劑量的式(Ⅰ)化合物或含有它的藥用組合物醫治患者。
本發明的藥用組合物包括5-氯-7-碘-8-羥基喹啉鋅螯合物(Ⅰ)和一種或多種合格的藥用載體。
本發明的藥用組合物可以是固體或液體。固體藥用組合物可以是粉劑，撒布粉，軟膏，陰道栓劑，膠囊劑，片劑，糖衣丸劑等。液體藥用組合物可以是乳劑，懸浮液，凝膠等。本發明的乳劑或懸浮液也可以應用推進劑使其轉變為氣溶膠。
本發明的藥用組合物通常含有0.1-90%式(Ⅰ)螯合物。
本發明優選的藥用組合物是軟膏，陰道栓劑和撒布粉，首先，它們適於局部治療。對於全身治療，優選的藥用組合物可以是膠囊劑，片劑或糖衣丸劑。
式(Ⅰ)化合物的每日劑量通常約為0.01毫克-1克，這取決於各種因素，如患者的狀況和體重、劑型等。
本發明的藥用組合物除了有效物質以外還可含有合格的藥用載體(例如見Remington′s Pharmaceutical Sciences，16th Edition，Mack Publishing Company，Easton，USA，1980)。
優選的載體是水;鏈烷醇，例如一元醇(如異丙醇或十六烷基十八烷醇)，二元醇(如聚乙二醇)，三元醇(如丙三醇);類似脂肪的物質，例如脂肪酸甘油三酯;脂肪酸或其金屬鹽(如硬脂酸，硬脂酸鎂或硬脂酸鋅);液體或固體烴類(如液體石蠟或凡士林);二氧化矽或矽酸鹽(如膨潤土或滑石);金屬氧化物(如氧化鋅);藻酸及其鹽類和酯類;聚乙烯吡咯烷酮;多糖類(如澱粉);纖維素衍生物(如纖維素醚和纖維素酯);聚合物(如聚甲基丙烯酸酯);表面活性劑(如聚乙二醇的烷基醚或脂肪酸的脫水山梨醇酯);緩衝劑和PH調節劑(如乙酸鈉或三乙醇胺);防腐劑(如對-羥基苯甲酸甲酯);等。
將式(Ⅰ)螯合物與一種或多種合適的載體用已知的方法混合，可以製得本發明的藥用組合物。
本發明的藥用組合物可用來有效地治療黴菌對皮膚表面，黏膜或指甲的感染。為了這個目的，可使受感染部位與有效治療劑量的式(Ⅰ)螯合物接觸，或給受黴菌感染的患者服用有效治療劑量的式(Ⅰ)螯合物。
式Ⅰ螯合物可從5-氯-7-碘-8-羥基喹啉通過形成必需的鹽，或從相應的-8-羥基喹啉鋅螯合物通過氯化作用和碘化作用，或從相應的5-氯-8-羥基喹啉鋅螯合物通過碘化作用，或從相應的7-碘-8-羥基喹啉鋅螯合物通過氯化作用製備。
最好使5-氯-7-碘-8-羥基喹啉的鹼金屬鹽溶液-優選鈉鹽或鉀鹽與含有過量有機或無機鋅鹽的溶液反應，或與穩定常數低於式(Ⅰ)化合物的鋅螯合物溶液反應，並且最好使析出的產物分離。
一般說來，鋅反應物的量要超過化學計算所需要的量。最好過量10-30%。
為了形成螯合物，優選的鋅鹽包括硫酸鋅，氯化鋅，乙酸鋅等等。用作鋅試劑的鋅絡合物必須具有低於式(Ⅰ)化合物的穩定性。優選的鋅絡合物包括鹼金屬四羥基絡鋅酸鹽，氫氧化鋅四氨合物等等。
為了製備5-氯-7-碘-8-羥基喹啉的鹼金屬鹽和鋅試劑溶液，需使用的溶劑為水、鏈烷醇(例如甲醇或乙醇)、二甲基甲醯胺等或它們的混合物。
5-氯-7-碘-8-羥基喹啉的鹼金屬鹽是由5-氯-7-碘-8-羥基喹啉與等摩爾量的鹼金屬氫氧化物製備的，然後將鋅試劑溶液加到5-氯-7-碘-8-羥基喹啉的鹼金屬鹽溶液中。合適的反應介質可使5-氯-7-碘-8-羥基喹啉的鹼金屬鹽溶解，而式(Ⅰ)螯合物實際上不溶解。優選的反應介質為甲醇和水的混合物。如有必要，當然可通過蒸發使式(Ⅰ)化合物的母液濃縮。
按照本發明的優選方法，可以約85%的產率製得式(Ⅰ)螯合物。產品的純度適合於藥用目的。
式(Ⅰ)螯合物也可用5-氯-7-碘-8-羥基喹啉的溶液通過陽離子交換樹脂進行製備。在這種情況下，用含有鋅離子(如氯化鋅水溶液)的溶液處理樹脂而使鋅離子結合到陽離子樹脂上，然後用例如5-氯-7-碘-8-羥基喹啉的二甲基甲醯胺溶液洗脫樹脂，並使洗脫液濃縮。
雖然8-羥基喹啉和囟代8-羥基喹啉鋅螯合物的製備方法是已知的，但有關式(Ⅰ)螯合物廉價製備的方法未曾有過報導。
通過下列實施例進一步闡明本發明，但不局限於這個範圍。
實施例1於30℃，將22.0克(0.55摩爾)氫氧化鈉溶於150毫升水中的溶液，迅速加到163.0克(0.53摩爾)5-氯-7-碘-8-羥基喹啉與1500毫升甲醇組成的懸浮液中。攪拌該混合物，在2-2.5小時後得到一暗綠色溶液。在室溫下，將95.0克(0.33摩爾)硫酸鋅七水合物溶於250毫升溶液，加到上述含有5-氯-7-碘-8-羥基喹啉鈉鹽和甲醇的溶液中。將形成的黃色、結實的固體進一步攪拌3小時，然後過濾並用水充分，洗滌。在煮沸下，使產物溶解在600毫升二甲基甲醯胺和50毫升水的混合液中，用10克活性碳處理，過濾並在25℃下將濾液攪拌8小時。將沉澱物過濾，懸浮在300毫升甲醇中，將得到的懸浮液在甲醇的沸點下攪拌1小時，然後冷卻至室溫。將產物過濾並在80℃乾燥至恆重。
用這種方法，可得到138.0克5-氯-7-碘-8-羥基喹啉鋅螯合物。產率82%。熔點280℃(分解)。
C18H8Cl2I2N2O2Zn的分析計算值C32.05%，H1.20%，N4.15%I37.63%，Zn9.69%，實測值C32.70%，H1.30%，N4.04%
I37.03%，Zn9.97%。
實施例2重複實施例1的方法，但用60.0克(0.33摩爾)含有25%結晶水的氯化鋅溶於250毫升水的溶液代替硫酸鋅七水合物水溶液。得到145.5克5-氯-7-碘-8-羥基喹啉鋅螯合物。產率86.5%。熔點280℃(分解)。
實施例3重複實施例1的方法，但用72.4克(0.33摩爾)乙酸鋅二水含物溶於250毫升水的溶液作為鋅試劑。這樣，可得123.0克5-氯-7-碘-8-羥基喹啉鋅螯合物。產率73%。熔點282℃(分解)。
實施例4重複實施例1的方法，改進之外為用四羥基絡鋅酸鈉[Na2Zn(OH)]的水溶液作為鋅試劑。這樣，可得到108.2克5-氯-7-碘-8-羥基喹啉鋅螯合物。產率64%。熔點282℃(分解)。
四羥基絡鋅酸鈉溶液的製備如下將93.7克(0.33摩爾)硫酸鋅七水合物溶於125毫升水中並將所得溶液加到28.0克(0.7摩爾)氫氧化鈉溶於125毫升水的溶液中。並使得到的溶液與5-氯-7-碘-8-羥基喹啉鈉鹽反應。
實施例5重複實施例1的方法，不同之外是用氫氧化鋅四氨合物[Zn(NH3)4(OH)2]的水溶液作為鋅試劑。這樣，可得到114.0克5-氯-7-碘-8-羥基喹啉鋅螯合物。產率67%。熔點281℃(分解)。
氫氧化鋅四氨合物溶液的製備如下將100毫升濃氨水倒入93.7克(0.33摩爾)硫酸鋅七水合物溶於150毫升水的溶液中，並使所得溶液與5-氯-7-碘-8-羥基喹啉鈉鹽反應。
實施例6親水性軟膏5-氯-7-碘-8-羥基喹啉鋅螯合物 10克硬脂精 2.7克石蠟油 12.6克十六烷基十八烷醇 4.5克蠟(白蜂蠟) 0.9克凡士林(白色) 4.5克Brij(R)58(聚乙二醇十六烷基醚， 1.8克聚合度20，廠商Atlas)司盤60(脫水山梨醇單硬脂酸酯， 2.25克廠商Atlas)對-羥基苯甲酸甲酯 0.18克蒸餾水 加至100克在大約80℃下，使硬脂精，石蠟油，十六烷基十八烷醇，凡士林和司盤60熔化，攪拌並過濾(親油相)。在煮沸下，將對-羥基苯甲酸甲酯和Brij(R)58溶於蒸餾水中，所得溶液經過濾並冷卻至大約70℃。在攪拌下將溫熱的水溶液分次加到65℃的親油相中。可得到水包油型的溶劑，在攪拌下使之冷卻。然後，在攪拌下將5-氯-7-碘-8-羥基喹啉鋅螯合物分次少量加入，並將該絡合物攪勻15分鐘。均勻的軟膏裝入管中。
實施例7
親脂性軟膏5-氯-7-碘-8-羥基喹啉鋅螯合物 8.0克凡士林(白色) 20.0克石蠟油 52.0克膽甾醇 1.4克Miglyol(R)812(來自蔬菜的飽和脂肪 2.5克酸甘油三酯，廠商Dynamit-Nobel)司盤60 2.6克蒸餾水 加至100.0克按照實施例6的方法進行。首先，將凡士林，石蠟油，膽甾醇，Miglyol(R)和司盤一起熔化，然後加水，並將有效物質懸浮在油包水型的乳劑中。
實施例8水凝膠5-氯-7-碘-8-羥基喹啉鋅螯合物 6.0克Carbopol(R)934(膠態羧乙烯基聚合物， 0.9克廠商Biesterfeld)三乙醇胺 1.0克對-羥基苯甲酸甲酯 0.1克異丙醇 32.0克蒸餾水 加至100.0克將對-羥基苯甲酸甲酯溶於部分蒸餾水中。在所得溶液中使Carbopol934溶脹，然後用三乙醇胺中和。加入有效物質在異丙醇中的懸浮液之後，用蒸餾水調整總量至100克。
實施例9凝膠5-氯-7-碘-8-羥基喹啉鋅螯合物 8.0克聚乙二醇6000(聚乙二醇單烷基醚， 15.0克聚合度6000)聚乙二醇300(聚乙二醇單烷基醚， 30.0克聚合度300)聚乙二醇400(聚乙二醇單烷基醚， 27.0克聚合度400)丙三醇 18.0克Brij35(聚乙二醇十二烷基醚，聚合度23， 2.0克廠商Atlas)除有效物質外，將上述成分一起熔化，在攪拌下將有效物質少量分次加到熔化物中，並使該組合物均化。
實施例10陰道栓劑(壓制)5-氯-7-碘-8-羥基喹啉鋅螯合物 0.4000克聚乙二醇(聚合度35，000) 0.0087克滑石 0.0086克硬脂酸鎂 0.0100克Aerosil R-200(活性矽石，廠商Degussa) 0.0030克Mowilith DH，100%(乙烯基乙酸酯 0.0200克聚合物，廠商Hoechst AG)馬鈴薯澱粉 0.0240克超支鏈澱粉 0.0087克Avicel(R)PH101(微晶纖維素) 0.0170克0.5000克按下列參數在流化器中使上述成分均化入口氣溫50-55℃出口氣溫26℃噴射器壓力3巴空氣流速3000-4000米3/小時加料速度800毫升/分顆粒的含水量0.5-1.5%顆粒的崩解時間約10分鐘壓制顆粒，得到陰道栓劑。
實施例11陰道栓劑(模壓)5-氯-7-碘-8-羥基喹啉鋅螯合物 0.4克吐溫61(聚氧乙烯脫水山梨醇單硬 0.6克脂酸酯，廠商Atlas)Miglyol 812 0.8克Witepsol W25(人造椰子油和棕櫚油 至2.5克甘油三酯，廠商Dynamit-Nobel)於38-40℃在下斷攪拌下進行模壓。
實施例12撒布粉
5-氯-7-碘-8-羥基喹啉鋅螯合物 14.0克硬脂酸鋅 5.0克氧化鋅 4.5克Aerosil(R)R-200 3.8克滑石 加至100.0克將上述成分充分均化以便得到粉狀混合物。
實施例13混懸浮5-氯-7-碘-8-羥基喹啉鋅螯合物 0.1克Brij(R)30(聚乙二醇十二烷基醚，聚合度4 1.7克廠商Atlas)檸檬酸鈉 2.5克對-羥基苯甲酸甲酯 0.1克Keltrol(R)(由發酵而製成的多糖) 4.2克蒸餾水 加至100.0克將對-羥基苯甲酸甲酯溶解在部分蒸餾水中，然後在所得溶液中使用Keltrol(R)溶脹。取檸檬酸鈉和Brij(R)30溶於剩餘部分的蒸餾水中。將有效物質加到後一溶液中，然後將它與溶脹的Keltrol一起混合。
可用下列物質代替Keltrol(R)藻酸，藻酸鈉，藻酸酯，聚(乙烯吡咯烷酮)，纖維素衍生物，聚甲基丙烯酸酯或膨潤土。
權利要求
1.製備具有抗黴菌作用的藥用組合物的方法，其中將5-氯-7-碘-8-羥基喹啉鋅螯合物(式Ⅰ)與一種或多種合格的藥用載體混合併將該混合物配製成藥用組合物。
2.權利要求
1的方法，其中式(Ⅰ)螯合物的使用濃度為0.1-90%。
3.權利要求
1或2的方法，其中可將式(Ⅰ)螯合物和載體的混合物配製成軟膏，陰道栓劑或撒布粉。
4.製備5-氯-7-碘-8-羥基喹啉鋅螯合物(式Ⅰ)的方法。
其中，使5-氯-7-碘-8-羥基喹啉的鹼金屬鹽溶液與含有過量無機或有機鋅鹽的溶液反應或與穩定常數低於式(Ⅰ)螯合物的鋅絡合物溶液反應，並使析出的產物分離。
5.權利要求
4的方法，其中無機鋅鹽為硫酸鋅或氯化鋅。
6.權利要求
4的方法，其中有機鋅鹽為乙酸鋅。
專利摘要
本發明涉及一種新的具有良好抗黴菌作用的藥用組合物的製備方法。該組合物含有5-氯-7-碘-8-羥基喹啉鋅螯合物和一種或多種合格的藥用載體。使5-氯-7-碘-8-羥基喹啉的鹼金屬鹽溶液與含有鋅試劑的溶液反應，並使析出的產物分離，可以製得式(I)螯合物。
文檔編號A61P31/04GK87102747SQ87102747
公開日1987年12月9日 申請日期1987年4月14日
發明者吉尤拉·西貝斯蒂恩, 伊斯特萬·西門尼, 吉澤拉·米赫利克斯, 馬爾他·科娃克斯, 弗利格耶斯·格爾格尼, 馬頓·菲克特, 帕爾·瓦格, 伊斯特萬·塞爾斯, 亞諾斯·埃格利, 馬爾利亞·斯澤利 申請人:埃古斯藥物工廠導出引文BiBTeX, EndNote, RefMan