用於改善胰島素敏感性和葡萄糖代謝的含有d－手性肌醇的藥物組合物的製作方法

2023-12-10 03:45:36 1

專利名稱：用於改善胰島素敏感性和葡萄糖代謝的含有d－手性肌醇的藥物組合物的製作方法
技術領域：
本發明涉及D-手性肌醇在改善患有葡萄糖耐量異常而不患有2型糖尿病的個體胰島素敏感性和葡萄糖代謝中的用途。可以將D-手性肌醇和相關的口服組合物用於治療哺乳動物的異常的葡萄糖耐量和代謝以及胰島素敏感性並由此有助於預防胰島素抗性2型糖尿病的發展。
異常葡萄糖耐量和胰島素敏感性降低可以由廣範圍的原因所導致，包括肥胖、年齡、身體運動水平、某些藥療法或藥物、遺傳因素和某些內分泌相關障礙。由高腰髖比(WHR)決定的體重的軀幹分布是胰島素敏感性異常的良好預見者，而在高體重指數(BMI)與胰島素敏感性降低之間存在極大的相關性。在美國大約33％的人口屬於肥胖型且這些個體中的大部分患有胰島素敏感性降低、屬於血胰島素過多並經常患有異常葡萄糖耐量。
美國糖尿病協會將損傷的禁食葡萄糖(IFG)定義為禁食血糖在110mg/dL-125mg/dL的範圍。IFG通過在禁食10-16小時後分析血漿樣品的葡萄糖來測定。這是一種用於測定是否存在葡萄糖耐受性和代謝問題的方便而快捷的方式。
由世界衛生組織定義的損傷的葡萄糖耐量通過給予標準口服葡萄糖耐受性試驗(OGTT)來測定(世界衛生組織，《糖尿病技術報告系列》(Diabetes mellitus,Tech.Rep.Ser.)第727期(1985))。在OGTT過程中，對禁食個體給出葡萄糖的測定量(75g)並且每30分鐘測一次血糖水平，通常進行2-3小時。在具有正常葡萄耐量的個體中，血糖值在第一部分試驗中升高且然後快速恢復到基礎水平。在IGT個體中，膳食後葡萄糖水平升高至正常範圍以上，產生的2小時葡萄糖值為140-199mg/dL並且以緩慢的速率恢復到基礎水平。
異常葡萄糖耐量部分是由於葡萄糖在外周-在肌肉位置處不能充分利用所導致的。此外，通過葡萄糖耐量異常所觀察到的高禁食葡萄糖值提示肝臟的葡萄糖生產沒有得到有效地調節。這種異常葡萄糖耐量的根本原因在於胰島素敏感性降低。
胰島素敏感性是胰島素產生生物反應能力的測定值；特別地，就葡萄糖的調節而言，胰島素敏感性是胰島素促進葡萄糖的清除和利用能力的測定值。胰島素敏感性降低會導致葡萄糖水平持續升高和釋放另外的胰島素以試圖和達到血糖正常狀態。這種補償性血胰島素過多會影響胰島素抑制脂肪組織中脂解的能力，由此導致游離脂肪酸的增加並最終導致正常脂類分布的破壞，這種破壞可導致冠狀動脈疾病。游離脂肪酸的增加還會抑制胰島素刺激的肌肉中葡萄糖的利用和刺激肝臟葡糖異生。這導致血糖升高並最終導致損傷的葡萄糖耐量或損傷的禁食葡萄糖的發展，而如果不加治療，會最終發展成2型糖尿病。改善胰島素敏感性將恢復對葡萄糖總體水平的控制並降低心血管疾病的危害。
通過下列三種方法可以測定可變程度的胰島素敏感性水平禁食血漿胰島素法、血糖正常夾法和頻繁取樣的靜脈葡萄糖耐受性試驗法(FSIGTT)。通過使用這些技術中的任意一種，可以獲得在有表示個體正常、異常葡萄糖耐量和2型糖尿病特徵的重疊值情況下的廣範圍胰島素敏感性。
一種測定胰島素敏感性的方法通過測定禁食血漿胰島素值來進行。簡單地說，高禁食胰島素值與胰島素敏感性降低有關。
血糖正常夾試驗過程包括以可變的速率輸注葡萄糖以便獲得恆定血漿葡萄糖濃度的步驟。這種葡萄糖輸注速率與體內基礎葡萄糖分布的總速率相等。當另外輸注胰島素時，葡萄糖輸注速率反映出胰島素介導的葡萄糖吸收量。這是一種測定胰島素敏感性的精確而可再現的方式，不過實施血糖正常夾法既耗時又複雜。
第三種測定胰島素敏感性的方法包括下列步驟在靜脈葡萄糖耐量試驗過程中頻繁收集葡萄糖和胰島素血樣並使用由Bergman開發的最小數學模型(Bergman等《臨床研究雜誌》(J.Clin.Invest.)68:1456-1467(1981))分析葡萄糖和胰島素動態特性。通過注射甲苯磺丁脲或外源性胰島素以加強胰島素反應而改進該試驗並改善與血糖正常夾的相關性可以改變這種試驗方法。FSIGTT提供了一種測定胰島素敏感性指數(S1)的易接受的方式。受治療者的胰島素不敏感性越高，則所計算的S1越低。如果胰島素敏感性得到改善，那麼S1值升高-由此較高的S1值與較高的胰島素敏感性一致。
改善胰島素敏感性和葡萄糖耐量將有助於延緩乃至預防2型糖尿病的發作並由此通過預防急性和長期的併發症、降低死亡率和治療2型糖尿病危急時伴有的那些疾病而改善生活的質量。在一個實施方案中，本發明涉及給藥某些肌醇異構體即D-手性肌醇(D-chiro-inositol)及其衍生物和代謝物的，它將改善胰島素敏感性和葡萄糖耐量並由此有助於預防或延緩2型糖尿病的發作和所有這些疾病所產生的極大的醫療、財政和社會經濟後果。
發明概括某些肌醇異構體即D-手性肌醇及其衍生物和代謝物以及含有D-手性肌醇或其衍生物或其代謝物的化合物對哺乳動物的內分泌和新陳代謝具有顯著影響。更具體地說，D-手性肌醇及其衍生物和代謝物和含有D-手性肌醇或其衍生物或其代謝物的化合物可顯著改善葡萄糖代謝和處理並在對患有胰島素敏感性降低和異常葡萄糖耐量的而不患有2型糖尿病的受治療者給藥時可增加胰島素敏感性。
因此，本發明的第一個實施方案涉及一種組合物，含有有效量的D-手性肌醇或其合適的衍生物或代謝物或含有D-手性肌醇或其衍生物或其代謝物的化合物以及可接受的載體，它用於改善患有損傷的葡萄糖耐量或損傷的禁食葡萄糖的哺乳動物體內的胰島素敏感性和葡萄糖代謝。
本發明的第二個實施方案涉及一種用於改善患有損傷的葡萄糖耐量或損傷的禁食葡萄糖的個體的胰島素敏感性並恢復正常葡萄糖耐量和代謝的方法，該方法包括對哺乳動物給予有效量的D-手性肌醇或其合適的衍生物或代謝物或含有D-手性肌醇或其衍生物或其代謝物的化合物或含有D-手性肌醇或其衍生物或其代謝物的藥物組合物的步驟。
本發明的第三個實施方案涉及一種用於治療以諸如損傷的葡萄糖耐量和損傷的禁食葡萄糖這樣的異常葡萄糖耐量和胰島素敏感性降低為特徵的哺乳動物代謝疾病的方法，該方法包括對需要其的哺乳動物給予有效量的D-手性肌醇或其合適的衍生物或代謝物或含有D-手性肌醇或其衍生物或其代謝物的化合物的步驟。
可以理解的是上述一般性描述和下列具體描述僅是舉例性的和解釋性的並意在對要求保護的本發明作進一步解釋。
附圖2是表示在給予1200mg/天的D-手性肌醇7-14天後對口服葡萄糖耐量試驗產生反應的患有異常葡萄糖耐量的7位受治療者葡萄糖耐量的具有統計學顯著性的改善情況的示意圖。(數據是平均值±SE且*代表p＜0.05時的顯著性)。
附圖3是表示在對具有正常葡萄糖耐量的個體(n=11)中進行的口服葡萄糖耐量試驗過程中將D-手性肌醇給藥(1200mg)7-14天而沒有改變葡萄糖分布的示意圖。
優選實施方案的詳細描述在第一個實施方案中，本發明涉及用於改善患有受損的葡萄糖調節、特別是患有損傷的葡萄糖耐量或損傷的禁食葡萄糖的哺乳動物體內的胰島素敏感性和葡萄糖代謝的組合物和方法。
本發明的組合物含有有效量的D-手性肌醇或其合適的衍生物或代謝物或含有D-手性肌醇或其衍生物或其代謝物的化合物以及可接受的載體。優選的情況是，本發明的組合物含有有效量的D-手性肌醇或含有D-手性肌醇的化合物。
本發明的方法包括對需要的哺乳動物給予有效量的D-手性肌醇或其合適的衍生物或代謝物或含有D-手性肌醇或其衍生物或其代謝物的化合物的步驟。優選的情況是，本發明的方法包括對需要的哺乳動物給予有效量的D-手性肌醇或含有D-手性肌醇的化合物的步驟。
儘管本發明的組合物優選含有D-手性肌醇或含有D-手性肌醇的化合物，也可以使用D-手性肌醇的合適的衍生物和/或代謝物或含有D-手性肌醇的衍生物或代謝物的化合物。
本文所用的D-手性肌醇的「合適的衍生物或代謝物」是一種以D-手性肌醇部分為基礎或來源於它的化合物。D-手性肌醇的合適衍生物和代謝物的解釋性實例包括但不限於下列物質D-手性肌醇磷酸類；D-手性肌醇酯類、優選乙酸酯類；D-手性肌醇醚類、優選低級烷基醚類；D-手性肌醇縮醛類(acetals)和D-手性肌醇縮酮類(ketals)。
本文所用的「含有D-手性肌醇的化合物」是含有D-手性肌醇部分的任意化合物。含有D-手性肌醇的化合物的解釋性實例包括但不限於下列物質含有D-手性肌醇和一種或多種諸如葡萄糖、半乳糖和甘露糖這樣的附加糖類或其諸如葡糖胺、半乳糖胺和甘露醇這樣的衍生物的多糖類；D-手性肌醇磷脂類和D-手性肌醇與一種或多種金屬離子等的配合物或螯合物。
可以單獨使用本發明組合物中的活性劑(即D-手性肌醇或其合適的衍生物或代謝物或含有D-手性肌醇或其衍生物或其代謝物的化合物)或與一種或多種另外的活性劑混合使用本發明組合物中的活性劑。例如，本發明第一個實施方案的組合物可以包括D-手性肌醇和含有混合形式的D-手性肌醇的化合物。
本文所用的「可接受的載體」是本領域技術人員公知用於藥物中的非毒性固體、半固體後液體填料、稀釋劑、包囊物質或任意類型的製劑助劑。
當對哺乳動物給藥時，可以通過下列途徑給予本發明的組合物口服、直腸內、非腸道、腦池內(intracistemally)、陰道內、腹膜內、局部(如通過粉劑、軟膏、滴劑或經皮藥貼)、口腔含化或如通過口腔或鼻部噴霧的方式。優選的情況是，通過口服例如以片劑或膠囊的劑型給予本發明的組合物。
本文所用的術語「非腸道」指的是包括靜脈、肌內、腹膜內、胸骨內、皮下和關節內注射和輸注的給藥方式。
還可以將本發明的組合物通過緩釋系統給藥。緩釋組合物的合適實例包括成形製品形式的半透性聚合物基質，例如薄膜或微囊。緩釋基質包括聚交酯類(美國專利3,773,919；EP58,481)、L-穀氨酸和γ-乙基-L-穀氨酸酯的共聚物(Sidman等《生物聚合物》(Biopolymers)22:547-556(1983))、聚(異丁烯酸2-羥乙基酯)(Langer等《生物藥物材料研究》(J.Biomed.Mater.Res.)15:167-277(1981)；和Langer《化學技術》(Chem.Tech.)12；98-105(1982))、乙烯乙酸乙烯酯(Langer等)或聚-D-(-)-3-羥基丁酸(EP133,988)。
緩釋組合物還包括脂質體截留的化合物。可以通過本身公知的方法來製備含有一種或多種本發明化合物的脂質體DE3,218,121；Epstein等《美國國家科學院學報》(Proc.Natl.Acad.Sci.USA)82:3688-3692(1985)；Hwang等《美國國家科學院學報》(Proc.Natl.Acad.Sci.USA)77:4030-4034(1980)；EP52,322；EP36,676；EP88,046；EP143,949；EP142,641；日本專利申請83-118008；美國專利4,485,045和4,544,545；以及EP102,324。一般來說，所述的脂質體是小的(約200-800埃)的單層型，其中脂類含量為大於約30mol％的膽固醇，對所選擇的比例進行調整以便達到最佳的治療效果。
為了進行非腸道給藥，在一個實施方案中，一般通過使有效量的所需純度的活性劑與可接受的載體混合將本發明的組合物配製成單位劑量的可注射形式(溶液、懸浮液或乳劑)，所述的載體對於接受者來說在使用劑量和濃度下是無毒性的並且可與所述製劑的其它組分兼容。例如，所述的製劑優選不包括強氧化劑和其它公知對活性劑有害的化合物。
一般來說，通過使活性劑均勻而緊密地與液體載體或精細分離的固體載體或兩者接觸來製備所述的製劑。然後，如果必要，使產物成形為所需的製劑。當所述的載體是非腸道載體時，優選一種與接受者的血液等滲的溶液。這類載體媒介物的實例包括水、鹽水、林格液，和右旋糖溶液。非水載體諸如固定油和油酸乙酯以及脂質體在本文中也是有用的。
所述的載體適當含有少量的添加劑諸如促進等滲性和化學穩定性的物質。這類物質對於接受者來說在使用劑量和濃度下是無毒性的；並且包括緩衝液諸如磷酸鹽、檸檬酸鹽、琥珀酸鹽、乙酸鹽和其它有機酸類或其鹽；抗氧化劑諸如抗壞血酸；低分子量(少於約10個殘基)的多肽類(例如聚精氨酸)或三肽類；蛋白質諸如血清清蛋白、明膠或免疫球蛋白；親水性聚合物諸如聚乙烯吡咯烷酮；胺基酸類諸如甘氨酸、穀氨酸、天冬氨酸或精氨酸；單糖類、二糖類和其它碳水化合物包括纖維素或其衍生物、葡萄糖、甘露糖或糊精；螯合劑諸如EDTA；糖醇類諸如甘露醇或山梨醇；平衡離子諸如鈉；和/或非離子表面活性劑諸如聚山梨醇酯、泊洛沙姆(poloxamers)或PEG。
通常在這類載體中以約1mg/mL-240mg/mL、優選30mg/mL-120mg/mL的活性劑濃度來配製本發明的組合物。
可以理解的是某些上述賦形劑、載體或穩定劑的應用可以隨活性劑上特殊取代基的不同而導致形成鹽。
將本發明的組合物通常保存在單位劑量或多劑量容器中，例如作為水溶液或作為用於再溶解的凍幹製劑保存在熔封的安瓿或小瓶中。作為凍幹製劑的實例，將5mL無菌過濾的1％(w/v)水溶液裝入10-mL小瓶並將所得的混合物凍幹。通過使用制菌注射用水再溶解凍幹組合物來製備大輸液。
以一種有助於進行良好醫療實踐的方式來配製和給予本發明的組合物，從而應考慮到個體患者的臨床情況(特別是用活性劑治療產生的副作用)、組合物的輸送部位、給藥方法、給藥方案和對醫師來說公知的其它因素。用於本發明目的的活性劑的「有效量」根據這類考慮來決定。本領域技術人員可以方便地根據經驗確定特定患者的合適「有效量」。
篩選合適劑量的關鍵因素是獲得的例如由患者血糖水平、胰島素水平和敏感性的升高或降低所確定的結果。需要觀察變化的治療期限和治療後發生反應的間隔看起來隨所需的作用而改變。
作為一般的建議，每次劑量所給予的活性劑的總有效量在約0.5mg/kg哺乳動物體重/天-1,000mg/kg哺乳動物體重/天的範圍，不過，如上所述，這種劑量要進行謹慎的醫療考慮。更優選的情況是，該劑量至少為0.5mg/kg/天，且對於人來說最優選約l-50mg/kg/天。
在一個最優選的實施方案中，按照本領域技術人員所公知的方法來配製本發明的用於口服給藥的組合物。例如，將活性劑與合適的甜味劑、調味劑、著色劑和防腐劑混合以便獲得適口的製劑。用於口服給藥的片劑、膠囊、粉劑、顆粒劑等可以含有混有可接受的添加劑或賦形劑的活性劑。通過使活性劑與一種或多種添加劑和賦形劑在合適的條件下混合可以製備這類劑型，所述的添加劑和賦形劑諸如惰性稀釋劑、成粒劑、崩解劑、粘合劑和/或潤滑劑。
可接受的添加劑和賦形劑對於本領域技術人員來說是公知的(參見例如《Remington氏藥物科學》(Remington’s PharmaceuticalSciences)第18版，A.Gennaro編輯，Mack Publishing Company,Easton,Pennsylvania(1990))。用於口服組合物的可接受的添加劑和賦形劑的說明性實例包括但不限於水、脫脂奶粉、麥芽糖糊精、糖、玉米漿、酪蛋白酸鈉、大豆蛋白分離物、酪蛋白酸鈣、檸檬酸鉀、檸檬酸鈉、磷酸三鈣、氯化鎂、氯化鈉、卵磷脂、氯化鉀、膽鹼鹽酸鹽、抗壞血酸、氫氧化鉀；諸如碳酸鈣、碳酸鈉、乳糖、磷酸鈣、交叉菜聚糖、維生素E、硫酸鋅、硫酸亞鐵、煙醯胺、生物素、維生素A、泛酸鈣、葡糖酸銅、硫酸鎂、維生素K、碘化鉀、葉酸、維生素D、香草醛、可可、聚山梨醇酯-80、聚山梨醇酯-60、氧化鎂、核黃素、鹽酸吡多醇、氰鈷胺素、天冬苯丙二肽酯、硫胺素、纖維素、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、藻酸鹽、聚氧乙烯山梨糖醇單油酸酯、聚氧乙烯硬脂酸酯、阿拉伯樹膠、黃蓍樹膠(gum tagaeanth)、聚乙烯吡咯烷酮、明膠、碳酸鈣、磷酸鈣、高嶺土、澱粉等。
當口服給藥時，本發明的組合物優選含有約1mg-約1200mg的活性劑。就D-手性肌醇而言，本發明的組合物優選含有約10mg-約900mg的DCI，更優選含有約30mg-約600mg且最優選含有約100mg-約300mg。
在第二個實施方案中，本發明涉及一種用於改善患有損傷的葡萄糖耐量或損傷的禁食葡萄糖的哺乳動物體內的胰島素敏感性和葡萄糖代謝的組合物和方法。
在該實施方案中，本發明的組合物含有有效量的D-手性肌醇或其合適的衍生物和/或代謝物或含有D-手性肌醇或其衍生物或其代謝物的化合物以及可接受的載體。優選本發明的組合物含有D-手性肌醇。
本發明的方法包括對需要的哺乳動物給予有效量的D-手性肌醇或其合適的衍生物和/或代謝物或含有D-手性肌醇或其衍生物或其代謝物的化合物的步驟。優選的情況是，本發明的方法包括對於哺乳動物給予有效量的D-手性肌醇的步驟。
下列實施例僅是解釋性的並且不用來限定由所附權利要求定義的本發明的範圍。可以對本發明的方法作各種改變和變化而不會脫離本發明的實質和範圍，這對本領域技術人員來說是顯而易見的。因此，本發明覆蓋了對本發明的改變和變化內容，只要它們源自所附權利要求及其相同技術方案的範圍。
將本文涉及的所有專利和公開出版物清楚地引入作為參考。
使用對在充分甲苯磺丁脲改變的FSIGTT過程中取樣的血漿葡萄糖和胰島素濃度進行最小模型分析來得到胰島素敏感性指數(S1)。將數據概括如下9位受治療者中的6位在D-手性肌醇治療後表現出胰島素敏感性增加(附

圖1)；在D-手性肌醇治療後胰島素敏感性的平均增加值為61％。
D-手性肌醇的治療在這些異常葡萄糖耐量受治療者體內產生了具有統計顯著性的90分鐘和120分鐘葡萄糖值下降。
與上述受治療者相反，11位志願者對葡萄糖的負荷量具有正常的葡萄糖反應。在這些受治療者中，D-手性肌醇治療的結果是葡萄糖值沒有改變(附圖3)。
權利要求
1．一種用於改善患有異常葡萄糖耐量的哺乳動物體內的胰島素敏感性和葡萄糖代謝的方法，所述的方法包括對哺乳動物給予有效量的D-手性肌醇或D-手性肌醇的衍生物或代謝物或含有D-手性肌醇或其衍生物或其代謝物的化合物的步驟。
2．根據權利要求1所述的方法，其中所述的D-手性肌醇的衍生物或代謝物選自下列物質組成的組D-手性肌醇磷酸類、D-手性肌醇酯類、D-手性肌醇醚類、D-手性肌醇縮醛類和D-手性肌醇縮酮類。
3．根據權利要求1所述的方法，其中給予D-手性肌醇。
4．根據權利要求1所述的方法，其中所述含有D-手性肌醇的化合物選自下列物質組成的組含有D-手性肌醇的多糖類、D-手性肌醇磷脂類和D-手性肌醇與一種或多種金屬離子的配合物或螯合物。
5．一種在患有受損的葡萄糖耐量或受損的禁食葡萄糖的個體中用於治療異常葡萄糖耐量和用於改善胰島素敏感性的方法，該方法包括對需要的哺乳動物給予有效量的D-手性肌醇或D-手性肌醇的衍生物或代謝物或含有D-手性肌醇的化合物的步驟。
6．根據權利要求5所述的方法，其中所述D-手性肌醇的衍生物或代謝物選自下列物質組成的組D-手性肌醇磷酸類、D-手性肌醇酯類、D-手性肌醇醚類、D-手性肌醇縮醛類和D-手性肌醇縮酮類。
7．根據權利要求5所述的方法，其中給予D-手性肌醇。
8．一種用於治療異常葡萄糖耐量和用於改善胰島素敏感性的藥物組合物，它包括有效量的D-手性肌醇或D-手性肌醇的衍生物或代謝物或含有D-手性肌醇或其衍生物或其代謝物的化合物以及可接受的載體。
9．權利要求8的藥物組合物，其中所述的組合物包括D-手性肌醇。
10．一種用於改善患有受損的葡萄糖耐量和受損的禁食葡萄糖的個體體內胰島素敏感性和葡萄糖代謝的藥物組合物，所述的組合物包括有效量的D-手性肌醇或D-手性肌醇的衍生物或代謝物或含有D-手性肌醇或其衍生物或其代謝物的化合物以及可接受的載體。
11．權利要求10的藥物組合物，其中所述的組合物包括D-手性肌醇。
全文摘要
本發明涉及D－手性肌醇在改善患有異常葡萄糖耐量而不患有2型糖尿病的個體胰島素敏感性和葡萄糖代謝中的用途。可以將D－手性肌醇和相關的口服組合物用於治療哺乳動物的異常的葡萄糖耐量和代謝以及胰島素敏感性並由此有助於預防胰島素抗性2型糖尿病的發展。
文檔編號A61K31/015GK1317960SQ99807686
公開日2001年10月17日 申請日期1999年5月19日 優先權日1998年5月19日
發明者G·艾蘭 申請人:英斯麥得製藥公司