有機化合物的鹽形式的製作方法

2023-12-08 07:31:31

專利名稱：有機化合物的鹽形式的製作方法
有機化合物的鹽形式本發明涉及黃嘌呤衍生物的具體鹽形式，即藥學活性化合物1-[(4-甲基-喹唑啉-2-基)甲基]-3-甲基-7- (2- 丁炔-1-基)-8- (3- (R)-氨基-哌啶-1-基)-黃嘌呤的具體鹽形式，包括其無定形和結晶形式(包括溶劑合物和水合物形式)，及其製備方法， 以及其在藥物組合物中的用途。還包括使用本文定義的這些化合物，任選組合一種或多種其它活性物質治療和/或預防與酶二肽基肽酶IV (DPP-4)有關的疾病，例如代謝疾病，特別糖尿病(尤其II型糖尿病)和與其相關的疾病的方法。一般而言，指定物質的鹽、溶劑合物、水合物、多晶型、結晶和無定形形式通常在晶體行為(habits)和/或結晶固態性質上不同，因此它們可能具有不同的物理和藥學性質， 例如形狀、密度、硬度、可變形性、穩定性、純度、吸溼性、流動性、緊密性(compactation)、溶解度和/或溶出性質等，這些性質可例如影響它們的可製造性、可加工性、藥物動力學性質(例如生物利用度)、藥物穩定性(貯存期限)、可給藥性(administrability)和/或可配製性(formulability)等，例如它們作為固體、半固體或液體藥物劑型的適宜性(例如， 如片劑、膠囊、懸浮液、溶液、栓劑或其它藥物劑型(包括例如，持續釋放製劑(sustained release formulation)或包含其它活性成份的組合製品))。現有技術已知作為DPP-4抑制劑的許多黃嘌呤衍生物。酶DPP_4( 二肽基肽酶IV，還稱為⑶26)為絲氨酸蛋白酶，已知其可導致二肽自N 末端具有脯氨酸或丙氨酸殘基的許多蛋白的N-末端解離。由於此特性，DPP-4抑制劑幹擾包括肽GLP-I在內的生物活性肽的血漿濃度，且將其視為治療糖尿病的頗具前景的藥物。例如，DPP-4抑制劑及其用途、特別是其在代謝疾病(尤其糖尿病)中的用途公開於 WO 2002/068420、WO 2004/018467、WO 2004/018468、W02004/018469、WO 2004/041820、 WO 2004/046148、WO 2005/051950、W02005/082906, WO 2005/063750、WO 2005/085246、 WO 2006/027204、W02006/029769 或 WO 2007/014886 中；或公開在 WO 2004/050658、 W02004/111051、WO 2005/058901 或 WO 2005/097798 中；或公開在 W02006/068163、WO 2007/071738 或 WO 2008/017670 中；或公開在 W02007/128721 或 WO 2007/128761 中。化合物1-[(4_甲基-喹唑啉-2-基)甲基]-3_甲基-7-(2- 丁炔-1-基)-8-(3-(R)-氨基-哌啶-1-基)-黃嘌呤為一種具有用於治療II型糖尿病、肥胖症及相關疾病的治療價值的口服活性的DPP-4抑制劑。現已發現1-[(4_甲基-喹唑啉-2-基)甲基]-3_甲基-7-(2- 丁炔-1-基)-8- (3- (R)-氨基-哌啶-1-基)-黃嘌呤的具體鹽具有出乎意料和有用的性質。因此，本發明涉及化合物，其為1-[(4_甲基-喹唑啉-2-基)甲基]-3-甲基-7- (2- 丁炔-1-基)-8- (3- (R)-氨基-哌啶-1-基)-黃嘌呤的酸加成鹽，尤其為藥學可接受的無機或有機酸的酸加成鹽。可特別提及與常用於藥劑學中的無機或有機酸(例如任一以下所述的那些無機或有機酸)形成的生理學可接受的鹽。這些鹽包括水不溶性且尤其為水溶性鹽。常用於形成藥學可接受的酸加成鹽的無機酸包括(以舉例且非限制方式)鹽酸、 氫溴酸、磷酸、硝酸、硫酸等。
常用於形成藥學可接受的酸加成鹽的有機酸包括(以舉例且非限制的方式)乙酸、2，2- 二氯乙酸、己二酸、抗壞血酸(其D-或L-型，尤其為其L-型)、天冬氨酸(其D-或 L-型，尤其為其L-型)、苯磺酸、苯甲酸、4-乙醯氨基-苯甲酸、樟腦酸(其(+)_或(-)_形式，尤其為其(+)-形式)、樟腦- ο-磺酸(其(+)-或(-)-形式，尤其為其(+)_形式)、癸酸(capric acid)(羊賭酸(decanoic acid))、己酸(caproic acid)(羊油酸(hexanoic acid))、辛酸(caprylic acid)(羊脂酸(octanoic acid))、碳酸、肉桂酸、檸檬酸、環拉酸 (cyclamic acid)、十二烷基硫酸、乙烷_1，2_ 二磺酸、乙磺酸、2_羥基-乙磺酸、甲酸、富馬酸、半乳糖二酸、龍膽酸、葡庚糖酸(其D-或L-形式，尤其為其D-形式)、葡糖酸(其D-或 L-形式，尤其為其D-形式)、葡糖醛酸(其D-或L-形式，尤其為其D-形式)、穀氨酸、戊二酸、2-氧代-戊二酸、甘油磷酸(glycerophosphoric)、乙醇酸、馬尿酸、異丁酸、乳酸(其 D-或L-形式)、乳糖酸、月桂酸、馬來酸、蘋果酸(其D-或L-形式)、丙二酸、扁桃酸(其 D-或L-形式)、甲磺酸、萘-1，5- 二磺酸、萘-2-磺酸、1-羥基-2-萘甲酸、煙酸、油酸、乳清酸、草酸、棕櫚酸、雙羥萘酸(pamoic acid)(撲酸(embonic acid))、丙酸、焦穀氨酸(其 D-或L-形式，尤其為其L-形式)、水楊酸、4-氨基水楊酸、癸二酸、硬脂酸、琥珀酸、酒石酸 (其D-或L-形式)、硫氰酸(thiocyanic acid)、甲苯磺酸(尤其為其對位-異構體)、十一碳烯酸(undecylenic acid)等。上述有機酸中的一類包括羧酸衍生物。上述有機酸中的另一類包括磺酸衍生物。這些酸可為一元酸或多元酸，示例性多元酸為二元酸或三元酸。這些多元酸根據其性質，基本上可經一次、兩次或三次去質子化，典型地，其基本上經一次去質子化。例如，在羧酸鹽中，該酸可為分別具有一個或兩個或更多個羧酸基團的一元-或多元羧酸。在多元羧酸鹽的第一亞類中，這些鹽中的多元羧酸可基本上經一次去質子化，例如在具有11化學計量比的游離化合物與二元羧酸的二元羧酸鹽的情況下。在多元羧酸鹽的第二亞類中，多元羧酸與游離化合物可基本上為1 1的化學計量比，不考慮酸中的羧酸基團數目。上述無機或有機酸的亞組包括(以舉例且非限制的方式)乙酸、己二酸、L-抗壞血酸、癸酸、碳酸、檸檬酸、富馬酸、半乳糖二酸、D-葡庚糖酸、D-葡糖酸、D-葡糖醛酸、穀氨酸、戊二酸、甘油磷酸、馬尿酸、鹽酸、D-或L-乳酸、月桂酸、馬來酸、(-)-L-蘋果酸、磷酸、癸二酸、琥珀酸、硫酸、(+)-L-酒石酸和硫氰酸。上述無機或有機酸的另一亞組包括(以舉例且非限制的形式)海藻酸、苯磺酸、苯甲酸、(+)-樟腦酸、辛酸、環拉酸、十二烷基硫酸、乙烷-1，2- 二磺酸、乙磺酸、2-羥基-乙磺酸、龍膽酸、2-氧代-戊二酸、異丁酸、乳糖酸、丙二酸、甲磺酸、萘-1，5- 二磺酸、萘-2-磺酸、1-羥基-2-萘甲酸、煙酸、油酸、乳清酸、草酸、雙羥萘酸、丙酸、(-)-L-焦穀氨酸和對-甲苯磺酸。根據考慮一元-或多元酸以及根據所期望哪一種鹽，這些酸以等摩爾數量比或與其不同的比例應用於鹽的製備中。因此，在本發明的酸加成鹽內，該酸與游離化合物可為基本上1 1的化學計量比或與其不同的比，例如約1 2至約2 1的化學計量比。還可能為非整數的化學計量比， 例如 1 1. 5 或 1. 5 1。與無機或有機酸形成的酸加成鹽的一些亞組包括(以舉例且非限制的形式)鹽酸鹽、甲磺酸鹽、氫溴酸鹽、乙酸鹽、富馬酸鹽、硫酸鹽、琥珀酸鹽、檸檬酸鹽、磷酸鹽、馬來酸鹽、酒石酸鹽、乳酸鹽、苯甲酸鹽和碳酸鹽。與無機或有機酸形成的酸加成鹽的另一些亞組包括(以舉例且非限制的形式)鹽酸鹽、硫酸鹽、酒石酸鹽、馬來酸鹽、檸檬酸鹽、磷酸鹽、乙酸鹽、乳酸鹽和富馬酸鹽。本發明還包括鹽的混合物。此外，本文所給定的任一鹽意在包括其互變異構體、水合物、溶劑合物、結晶、無定形和多晶型形式，以及其混合物。本領域技術人員將了解，有機化合物可與溶劑分子結合後分離，或可與在其中反應、從其中沉澱、結晶或分離的溶劑形成絡合物。根據技術人員的理解，當以固體形式分離時，根據本發明的一些鹽可含有例如變化或固定量的溶劑(包括水性和/或非水性溶劑)。 因此，本發明的範圍包括根據本發明的鹽的溶劑合物(包括水合物、有機溶劑合物以及水合物/有機溶劑合物的混合物)。根據本發明鹽形式的溶劑合物包括化學計量和非化學計量的溶劑合物。優選地，使用的溶劑為藥學可接受的溶劑，例如，水和/或乙醇等。本發明同時包括非溶劑合物以及所有溶劑合物的形式。同樣地，本發明包括所有水合、無水、吸溼和/或非吸溼的形式。在另一方面中，本發明涉及根據本發明的鹽的溶劑合物的化合物，該溶劑合物或為單純形式(simple)，例如僅包含一種有機溶劑或水的溶劑合物；或為混合形式，例如包含至少一種有機溶劑(例如低分子量的脂肪醇)與水的溶劑合物的混合物(例如水合物/ 溶劑合物的混合物)，或包括按任一混合比的至少兩種不同的含水或不含水有機溶劑的混合的溶劑合物，包括同種溶劑合物(homosolvate)(其中僅有一種溶劑的溶劑合物)及異種溶劑合物(heterosolvate)(其中有兩種或更多種不同的溶劑的溶劑合物)。對於更詳細的實例，根據本發明鹽的溶劑合物包括水合物和醇化物(alcoholate) (與醇，例如乙醇形成的溶劑合物)以及其混合物(包括水合物/醇化物的混合物)。一種或多種溶劑可按非化學計量比的量或按化學計量比的量存在，例如基於非溶劑合物鹽的量的0.5 1、1 1、1.5 1、2 1、3 1或4 1摩爾比。若結晶形式被溶劑化時，其可含有例如最多4分子的溶劑，更一般為最多2或3分子，例如，1分子或2分子的溶劑。還可形成非化學計量比的溶劑合物，在每分化合物中，其中所存在溶劑的分子數小於1或在其它情況下為非整數，例如其中有小於1分子的溶劑存在，還可有例如0. 4、或 0.5、或0.6、或0.7、或0.8、或0.9分子的溶劑存在。例如，根據本發明鹽的溶劑合物或水合物分別包括(不限於)半_、單_、倍半_、二 _、三-和四-溶劑合物或水合物。這些水合物與一種或多種有機溶劑(例如醇，尤其乙醇)按任一混合比例形成的化學計量或非化學計量的溶劑合物的混合物也包括在本發明中。在一些實施方式中，本發明涉及本發明鹽的水合物、與乙醇形成的溶劑合物(乙醇合物)以及水合物/乙醇合物的混合物。在本發明的溶劑合物中，溶劑分子可摻入固態結構(例如其可在分離時埋入晶體內)或反之(例如其可保留在晶體表面)。當溶劑或水緊密結合時(例如在獨立位點溶劑合物(isolated site solvate)中)，絡合物通常具有不受溼度影響的明確確定的化學計量比。然而，當溶劑或水的結合微弱時(例如通道溶劑合物(channel solvate)和吸溼性化合物)，水/溶劑含量通常取決於溼度和/或乾燥條件，且通常為非化學計量比的形式。
例如，在工業規模製造期間，作為過程產物獲得的藥學不可接受的鹽(包括其溶劑合物和水合物)可通過本領域技術人員已知的方法，例如通過鹽和/或溶劑合物交換或置換，或經無鹽和/或無溶劑合物的化合物(經分離或未經分離)而轉化為藥學可接受的鹽(包括其溶劑合物和水合物)。不適用於醫藥用途但可用於例如分離或純化游離化合物1-[(4_甲基-喹唑啉-2-基)甲基]-3-甲基-7- (2- 丁炔-1-基)-8- (3- (R)-氨基-哌啶-1-基)-黃嘌呤或其藥學可接受鹽(包括溶劑合物、水合物和/或其它形式)的鹽(包括溶劑合物、水合物和/或其它形式)也包括在本發明中。本發明的一個具體實施方式
涉及1-[(4_甲基-喹唑啉-2-基)甲基]-3-甲基-7- (2- 丁炔-1-基)-8- (3- (R)-氨基-哌啶-1-基)-黃嘌呤的酸加成鹽，其選自苯磺酸鹽、氫溴酸鹽、苯甲酸鹽、乙磺酸鹽、富馬酸鹽、甲磺酸鹽、水楊酸鹽、對甲苯磺酸鹽、鹽酸鹽、乙醇酸鹽、丙二酸鹽及龍膽酸鹽，以及其溶劑合物，尤其為有機溶劑合物、水合物以及有機溶劑合物/水合物的混合物。本發明的鹽(包括其溶劑合物、水合物和/或其它形式)可通過本領域技術人員已知的用於製備酸加成鹽的方法獲得，例如，這些鹽可在游離化合物(或前藥、前體或經保護的化合物)的最後反應、脫除保護、分離、純化和/或進一步處理期間，或通過將該游離化合物與所需酸或適宜的陰離子交換劑反應，例如通過包含本文所述一個或多個步驟的方法而製得(例如，於原位製備)。典型地，該游離化合物可與所需酸混合，例如通過加熱或不加熱(例如，在環境溫度或升溫(例如約30°C至70°C或40°C至60°C )或所用溶劑的沸騰溫度進行溶解、混合和/或反應，例如可應用高達100°C的溫度以形成溶液)，將該游離化合物溶於、分散或漿化於含有所需酸的適宜溶劑或溶劑混合物中，或隨後添加所需酸(任選溶於適合溶劑或溶劑混合物)至其中，或反之將其添加至所需酸中。該加成鹽可被分離，例如通過過濾、結晶、沉澱(例如使用該加成鹽的非溶劑(nonsolvent))或通過冷卻，或通過濃縮(例如通過加熱、移除或蒸發溶劑)來分離，且必要時，通過例如從適宜的重結晶溶劑或溶劑混合物中重結晶和通過本領域技術人員熟知方法(例如，如上述相似或相同方法)純化，和/或，必要時，該方法進一步包含在合適階段，移除或分離任何非所需物質或雜質， 並最終(任選)清洗和/或乾燥這些鹽。一般而言，本領域技術人員所考慮的本發明的溶劑可包括(但不限於)有機、非水性或水性、質子性或非質子性、極性或非極性溶劑，例如酮類例如丙酮、甲基乙基酮、甲基丙基酮、甲基叔-或異-丁基酮等；內酯類例如戊內酯；醚類例如乙醚、二異丙醚、乙二醇二甲基醚、四氫呋喃、二F惡烷等；烴類例如甲苯、己烷等；氯化烴類例如二氯甲烷、氯仿等；低分子量脂肪醇類例如甲醇、乙醇、1-丙醇、異丙醇、丁醇等；酯類例如乙酸低級烷基酯(例如乙酸乙酯)等；醯胺或內醯胺類例如N，N-二甲基甲醯胺、N-甲基-2-吡咯烷酮等；腈類例如乙腈等；或亞碸例如DMSO等；或水；或其混合物。合適的溶劑或非溶劑(nonsolvent)可通過在各種溶劑中測定溶解度來確定。在本發明的意義內，當提及可完全或部份水可混溶的有機溶劑(例如適用於鹽的形成和/或結晶的溶劑)作為具體溶劑時，是指低分子量脂肪醇，例如乙醇，並任選與水組
I=I O在另一方面中，本發明涉及一種製備本發明鹽，尤其結晶形式鹽的方法，其包括如下一個或多個步驟i)形成包含1_[ (4-甲基-喹唑啉-2-基)甲基]-3_甲基-7-(2- 丁炔-1-基)-8- (3- (R)-氨基-哌啶-1-基)-黃嘌呤與酸(例如任一本文所述藥學可接受酸，尤其以舉例方式在以下實例所述的任一種酸)的溶液；ii)誘發該鹽例如從溶液中結晶；以及iii)回收結晶1-[(4_甲基-喹唑啉-2-基)甲基]-3_甲基-7-(2- 丁炔-1-基)-8- (3- (R)-氨基-哌啶-1-基)-黃嘌呤鹽。在此方法的一個實施方式中，1_[ 甲基-喹唑啉-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-(3-(R)-氨基-哌啶-1-基)-黃嘌呤與酸為1 1的化學計量比。在此方法的另一實施方式中，可在醇(尤其乙醇)中，任選在水存在下進行反應和 /或(重)結晶。將所製備的鹽轉化為另一種鹽(例如可通過與合適酸反應或通過適用的離子交換方法)。同樣地，可將所獲得的鹽轉化為游離化合物(例如通過合適鹼進行中和，並分離或不分離該游離鹼，例如通過萃取)，該游離化合物可通過酸化再次轉化為鹽。在此方式中， 可將生理學不可接受的鹽轉化為生理學可接受的鹽。在另一方面中，本發明涉及呈固體形式，包括無定形、半無定形、多晶型、半結晶及結晶形式以及其混合物的本發明鹽(包括其溶劑合物與水合物)。對於更詳細的實例，本發明涉及部份結晶形式(例如約5至20%結晶)以及基本上結晶形式(例如大於約20、30、40、50、50、70、80、90或95 %結晶的任一種)的本發明鹽 (包括其混合或不混合的溶劑合物和水合物)。結晶形式的存在以及結晶程度(％ )通過本領域技術人員利用X-射線粉末衍射 (XRPD)來確定。還可使用其它技術，如固態NMR、FT-IR、Raman光譜法、差示掃描量熱法 (DSC)及微量量熱法(microcalorimetry)。本發明鹽的結晶形式和多晶型的特徵在於下文實例所顯示的其熔點(例如，通過 DSC方法獲得)或其各自的χ-射線粉末衍射光譜數據或包含主峰(例如相對強度大於或等於約10%、20%或25%等)的圖譜。例如本發明鹽酸鹽的結晶形式具有基本上如表10定義和/或基本上如圖9定義的X-射線粉末衍射圖型。結晶形式和多晶型可通過結晶本發明化合物製備。可將多種結晶技術用於形成和分離晶體化合物和多晶型，例如本文所述的任一晶體形成方法，例如從合適溶劑或溶劑混合物中結晶或沉澱、攪拌懸浮液(相平衡)、漿化、溶劑蒸發、自然或強制冷卻至適宜溫度以引發結晶、在結晶期間在極快至極慢的冷卻速率範圍內使用適宜冷卻模式、施加適宜壓力、 使用晶種、重結晶、過濾、清洗(例如在結晶溶劑中)和/或乾燥(例如減壓和/或升溫下)。結晶形式還可通過加熱或熔化所得形式，接著逐漸或快速冷卻下獲得；以此方式， 多晶型或結晶形式可相互轉換。在另一方面中，本發明涉及基本上純化的形式(例如基本上不含雜質和/或其它形式)，例如，具有約> 80%、> 85%,> 90%,> 95%,> 98%、或> 99%純度的各個形式的本發明鹽(包括其溶劑合物、水合物、多晶型、結晶和無定形形式)。在另一方面中，本發明涉及基本上純化形式的本發明鹽(包括其溶劑合物、水合物、多晶型、結晶和無定形形式)，其指例如各個形式包含小於20重量％、小於10重量％、小於5重量％、小於3重量％或小於1重量％的任何雜質或其它物理形式。本發明還涉及用於治療和/或預防糖尿病，尤其II型糖尿病的本文所述的鹽。本發明還涉及本文所述鹽在製備用於治療和/或預防糖尿病，尤其II型糖尿病的藥物中的用途。本發明還涉及用於治療和/或預防糖尿病，尤其II型糖尿病的藥物組合物，其中該藥物組合物包含本文所述鹽和任選的一種或多種藥學可接受載體和/或稀釋劑。本發明還涉及用於治療和/或預防糖尿病，尤其II型糖尿病的包括試劑盒的固定或非固定組合，其中該組合包括本文所述鹽和任選的一種或多種其它活性物質，例本文所述活性物質中的任一種。本發明還涉及本文所述的鹽與一種或多種其它活性物質(例如本文所提及活性物質中的任一種)的組合在製備治療和/或預防糖尿病，尤其II型糖尿病的藥物組合物中的用途。本發明還涉及用於治療和/或預防糖尿病，尤其II型糖尿病的藥物組合物，該藥物組合物包含本文所述鹽和任選的一種或多種其它活性物質，例如本文所述活性物質中的任一種。本發明還涉及一種治療和/或預防糖尿病，尤其II型糖尿病的方法，該方法包括將有效量的本文所述鹽，任選分別、依次、同時、並行或按時間交替(chronologically staggered)，與有效量的一種或多種其它活性物質(例如本文所述活性物質中的任一種) 給予有需要的個體(尤其人類患者)。此外，本文所述鹽可用於如下方法中的一或多種-預防代謝疾病、減緩代謝疾病的進展、延遲或治療代謝疾病；-改善血糖控制和/或減少空腹血糖、餐後血糖和/或糖化血紅蛋白HbAlc；-預防、減緩、延遲或逆轉葡萄糖耐量異常、胰島素抵抗和/或代謝症候群至II型糖尿病的進程；-預防選自糖尿病併發症的病況或病症、減緩該病況或病症的進展、延遲或治療該病況或病症；-減輕體重或防止體重增加或促進體重減輕；-預防或治療胰腺β細胞變性和/或改善和/或恢復胰腺β細胞功能和/或刺激和/或恢復胰腺胰島素分泌功能；和/或-維持和/或改善胰島素敏感性和/或治療或預防高胰島素血症和/或胰島素抵抗；可通過本發明療法改善這些代謝病或病症的實例，包括(但不限於)，I型糖尿病、 II型糖尿病、葡萄糖耐受不良、胰島素抵抗、高血糖、高血脂、高膽固醇血症、血脂異常、代謝症候群X、肥胖、高血壓、慢性全身性炎症、視網膜病變、神經病、腎病、動脈粥樣硬化、內皮功能障礙及骨質疏鬆症。化合物1-[(4_甲基-喹唑啉-2-基)甲基]-3_甲基-7-(2- 丁炔-1-基)-8- (3- (R)-氨基-哌啶-1-基)-黃嘌呤(參照 W02004/018468,實例 2 (142))， 其還稱為BI 1356，具有下式
權利要求
1.1-[(4-甲基-喹唑啉-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-(3-⑶-氨基-哌啶-1-基)-黃嘌呤與藥學可接受酸形成的化學計量比為1 1的鹽。
2.1-[(4-甲基-喹唑啉-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-(3-⑶-氨基-哌啶-ι-基)-黃嘌呤與選自以下酸形成的酸加成鹽鹽酸、氫溴酸、磷酸、硝酸、硫酸、 乙酸、2，2- 二氯乙酸、己二酸、抗壞血酸(其D-或L-形式，尤其為其L-形式)、天冬氨酸 (其D-或L-形式，尤其為其L-形式)、苯磺酸、苯甲酸、4-乙醯氨基-苯甲酸、樟腦酸(其 (+)_或(-)-形式，尤其為其(+)_形式)、樟腦- ο-磺酸(其(+)_或(-)-形式，尤其為其 (+)_形式)、癸酸(羊蠟酸)、己酸(羊油酸)、辛酸(羊脂酸)、碳酸、肉桂酸、檸檬酸、環拉酸、十二烷基硫酸、乙烷-1，2-二磺酸、乙磺酸、2-羥基-乙磺酸、甲酸、富馬酸、半乳糖二酸、 龍膽酸、葡庚糖酸(其D-或L-形式，尤其為其D-形式)、葡萄糖酸(其D-或L-形式，尤其為其D-形式)；葡糖醛酸(其D-或L-形式，尤其為其D-形式)、穀氨酸、戊二酸、2-氧代-戊二酸、甘油磷酸、乙醇酸、馬尿酸、異丁酸、乳酸(其D-或L-形式)、乳糖酸、月桂酸、馬來酸、蘋果酸(其D-或L-形式)、丙二酸、扁桃酸(其D-或L-形式)、甲磺酸、萘-1，5-二磺酸、萘-2-磺酸、1-羥基-2-萘甲酸、煙酸、油酸、乳清酸、草酸、棕櫚酸、雙羥萘酸(撲酸)、 丙酸、焦穀氨酸(其D-或L-形式，尤其為其L-形式)、水楊酸、4-氨基水楊酸、癸二酸、硬脂酸、琥珀酸、酒石酸(其D-或L-形式)、硫氰酸、甲苯磺酸(尤其為其對位-異構體)和十一碳烯酸，或其溶劑合物、水合物或其混合物。
3.權利要求1或2的鹽，其選自苯磺酸鹽、氫溴酸鹽、苯甲酸鹽、乙磺酸鹽、富馬酸鹽、 甲磺酸鹽、水楊酸鹽、對甲苯磺酸鹽、鹽酸鹽、乙醇酸鹽、丙二酸鹽及龍膽酸鹽，或其有機溶劑合物、水合物或水合物/有機溶劑合物的混合物，或其任一情況的晶體形式。
4.權利要求1-3中任一項的鹽，其為溶劑合物的形式。
5.權利要求1-4中任一項的鹽，其為有機溶劑合物的形式，例如，為乙醇合物的形式。
6.權利要求1-4中任一項的鹽，其為水合物的形式。
7.權利要求1-6中任一項的鹽，其為水合物/有機溶劑合物的混合物的形式，例如，為水合物/乙醇合物的混合物的形式。
8.權利要求1-7中任一項的鹽，其為結晶、部份結晶、無定形或多晶型的形式。
9.藥物組合物，其包含權利要求1-8中任一項的化合物，任選組合一種或多種藥學可接受載體和/或稀釋劑。
10.權利要求9的藥物組合物，其還包含一種或多種其它活性物質。
11.藥物組合物，其通過將權利要求1至8中任一項的化合物與一種或多種藥學可接受賦形劑，以及任選的一種或多種其它活性物質混合而製得。
12.—種治療和/或預防酶DPP-4介導的疾病、障礙或病症，尤其是II型糖尿病的方法，其包括向需要的患者給藥治療有效量的權利要求1至8中任一項的化合物，任選組合一種或多種其它治療活性劑。
13.一種製備權利要求1至8中任一項的酸加成鹽的方法，其包括以下的一步或多步i)形成包含1-[(4_甲基-喹唑啉-2-基)甲基]-3_甲基-7-(2- 丁炔-1-基)-8- (3- (R)-氨基-哌啶-1-基)-黃嘌呤與酸的溶液； )誘發該鹽結晶；及iii)回收該結晶的1-[(4_甲基-喹唑啉-2-基)甲基]-3_甲基-7-(2- 丁炔-1-基)-8- (3- (R)-氨基-哌啶-1-基)-黃嘌呤鹽。
14.權利要求1至8中任一項的鹽的有機溶液，例如，醇溶液，該溶液任選還包含水。
15.權利要求13或14所述的溶液，其中該溶劑為乙醇，任選含有水。
全文摘要
本發明涉及DPP-4抑制劑1-[(4-甲基-喹唑啉-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-(3-(R)-氨基-哌啶-1-基)-黃嘌呤的新的鹽形式及其在用於治療II型糖尿病的藥物組合物中的用途，以及它們的製備。
文檔編號C07D473/04GK102256976SQ200980151097
公開日2011年11月23日 申請日期2009年12月22日 優先權日2008年12月23日
發明者彼得.西格, 沃爾德馬.弗倫格爾 申請人:貝林格爾.英格海姆國際有限公司