咪唑衍生物光學異構體的製作方法

2023-11-08 15:53:12 2

專利名稱：咪唑衍生物光學異構體的製作方法
技術領域：
本發明涉及咪唑衍生物的光學異構體及其製備。
具有式Ⅰ的Medetomidine被認為是有選擇性的和有效的α2-受體促效藥，它已被揭示，如在歐洲專利公開號72615中作為抗高血壓劑和在歐洲專利公開號187471中作為獸醫的鎮靜止痛劑。
本發明提供了作為新化合物的Medetomidine的旋光性d-和e-對映體和它們無毒的藥物上可接受的酸加成鹽。這些化合物可以通過下式來表示
按照本發明的特點，外消旋的Medetomidine可通過將該外消旋體先轉化成非對映異構體混合物，再用分級結晶法將混合物分離成對映體Ⅱ和Ⅲ。由於Medetomidine是鹼，因此它可以通過與旋光性酸如酒石酸反應轉化成非對映異構體鹽混合物。其它有用的旋光性酸例如為(-)-蘋果酸，(-)-扁挑酸和(+)-樟腦-10-磺酸，(+)-酒石酸對於拆開外消旋混合物是特別有用的。非對映體的分離是通過從醇例如甲醇或乙醇或它們的混合物中重複結晶來完成的。
在分離非對映體後，該酸加成鹽能反轉為游離鹼，即通過用氫氧化鈉製得它鹼性水溶液，再用合適的有機溶劑如二氯甲烷萃取已釋放的鹼。
Medetomidine的d-和l-對映體與有機酸或無機酸反應形成相應的酸加成鹽，該鹽具有與鹼相同的治療效能，因此它們能形成藥物上有效的酸加成鹽，例如氯化物、溴化物、硫酸鹽、硝酸鹽、磷酸鹽、磺酸鹽、甲酸鹽、酒石酸鹽、馬來酸鹽、枸椽酸鹽、萃甲酸鹽、水楊酸鹽和抗壞血酸鹽等。
Medetomidine的d-和l-對映體是有選擇性的和有效的α2-受體促效藥。
腎上腺素能受體是生理上的重要結合部位，它對去甲腎上腺素和腎上腺素有特異性，它位於細胞膜表面。交感神經系統的腎上腺素能受體分成兩類不同的亞型，α-受體和β-受體，它們又進一步劃分為兩亞組，即是α1和α2以及β1和β2受體。在這些受體類型中，β1、β2和α1主要位於例如平滑肌表面突觸後部位並因此傳遞如平滑肌的收縮或舒張;而α2-受體主要位於去甲腎上腺素能神經末端的突觸前部位。如果在生理條件下用去甲腎上腺素刺激α2-受體，則中斷了腎上腺素的釋放，也就是說這是一種負反饋現象這種負反饋現象還可以通過某些合成的α2-促效藥象Medetomidine和某些它的近似衍生物來誘發。
在動物實驗中，證明了本發明的d-和l-對映體並尤其是d-對映體同外消旋混合物(即Medetomidine)相比較具有高度增強α2-的選擇性以及具有更高的效力。d-對映體作為如鎮靜一止痛、抗憂慮或抗高血壓劑的價值是能預期的。另外，在α2-腎上腺受體的生理學和藥理學的研究中，d-對映體能用作為藥理學工具。
本發明化合物的藥理學活性測定如下
1.在體外的α2-促藥效性通過分離，電刺激老鼠輸精管制品來測定α2-促藥效性(Marshall et al.，Br.J.Pharmac.62，147，151，1978)。在這個試驗物中，α2-促效藥可以通過激活突觸前α2-腎上腺受體的來阻斷因電誘導的平滑肌收縮，並因此減少運動傳遞質的分泌。已知的α2-促效藥如detomidine，Medetomidine和可樂寧是用作參照物。實驗結果示於表1，在表中，α2-促效藥的作用是用pD2-值表示(即產生最大抑制的50%的試驗化合物摩爾濃度的負對數)。
表1化合物 α2-促效藥在體外(老鼠輸精管)的pD2d-對映體9.3l-對映體6.0(部分促藥效)Medetomidine9.0detomidine8.5可樂寧8.5這些結果表明Medetomidine的α2-促效藥活性限於d-對映體。同其它研究的試劑相比較表明d-對映體增強α2-促效藥活性。
2.在體外α2/α1的選擇性用大鼠的腦膜通過受體結合實驗來研究作為α2-促效藥的d-對映體選擇性。正如Virtanen和Nyman在Eur.J.Pharmac.108，163-9，1985上揭示的那樣，d-異構體和這些參照化合物對於同3H-可樂寧(用於α2-受體)和3H-吡唑嗪(用於α1-受體)的競爭能力已作了基本研究、試驗結果示於表2，在表中，研究試劑對於同3H-可樂寧和3H-吡唑嗪的結合競爭能力用IC50-值表示(即為對於替換50%放射活性配位體所需的競爭配位體的摩爾濃度)。
表2化合物3H-可樂寧3H-吡唑嗪 α2/α1-選擇性替換IC50，nM 替換IC50，nMd-對映體1.25501945849l-對映體461899754129Medetomidine3.3167005060Detomidine3.724265可樂寧6.46200969上述結果表明d-對映體同Meaetomidine和其它參照化合物比較是一個最有選擇性的α2-促效藥。
3.鎮靜止痛作用通過用小鼠的自發能動性和因劇痛翻試驗來研究本發明化合物鎮靜止痛性能。用Animex活性測定儀測定小鼠和大鼠的自發能動性。在2分鐘測定周期前30分鐘，試驗化合物經腹膜注射給藥。
在劇痛翻滾試驗中，將研究化合物和食鹽水以同樣情況給大鼠皮下用藥，過45分鐘後腹膜注射給於1ml1%乙酸，接著在25分鐘時間記錄翻滾的數目(Kosleretal.，Fred.Proc，18412，1959)。
結果示於表3和表4。
表3研究化合物在減低小鼠自發能動性的ED50值化合物 ED50(mg/kg s.c)d-對映體0.02l-對映體＞10Medetomidine0.05Detomidine0.3可樂寧0.3表4研究化合物在小鼠以乙酸誘發劇痛翻滾試驗中的ED值化合物 ED50(mg/kg s.c)d-對映體0.01l-對映體＞10Medetomidine0.02Detomidine0.02可樂寧0.03這些結果表明d-對映體同外消旋混合物(Medetomidine)和其它參照化合物相比較有增強鎮靜止痛的性能。Medetomidine的鎮靜止痛作用局限於d-對映體。
4.抗憂慮作用使用Handley和Mithoni在Naunyn-Schmiedeb，Arch，Pharmacol.237，1-51984敘述的方法研究本發明化合物的抗憂慮作用。在本試驗中，測定大鼠在升高的t-迷宮中對開口的和閉合的通道的探索方式。表明抗憂慮藥增加了對與開口通道相關的探索。在t-迷宮的中央放置一個老鼠並於5分鐘內記錄老鼠進入開口和閉合通道的次數，得到的結果示於表5。
表5藥物/劑量，mg/kg進入平均數(n＝6)開口閉合總數開口/總數NaCl3.48.612.00.28d-對映體0.00034.810.614.00.200.0013.210.613.80.230.0034.09.513.50.290.015.88.814.60.390.032.53.05.50.45安定15.210.515.70.33上述結果表明d-對映體在升高的t-迷宮試驗中有抗憂慮的表現。
眾所周知對於病症斷除的連貫憂慮狀態是由於去甲腎上腺素能的機能亢進。因此，用例如可樂寧藥物降低去甲腎上腺素的水平，能成功地治療這些病症。在大鼠實驗中表明d-對映體能減抄去甲腎上腺素的釋放並因此在中樞神經系統和周圍神經系統調和交感神經。通過給大鼠施用d-對映體後，測定MHPG-SO4的CSF濃度(中樞神經去甲腎上腺素的主要代謝產物)已經清楚地證明了上述觀點。該結果示於表6。
表6
d-對映體劑量μg/kg CSF MHPG-SO4(%對照)(在施用d-對映體4小時後)01003-1010-2030-30100-655.抗高血壓作用本發明化合物的抗高血壓性能研究如下將標準體重的Sprague-Dawly大鼠首先用氨基甲酸乙酯麻醉，然後將股動脈用聚乙烯管連接到血壓傳感器上，再將試驗物注射入股靜脈，用記錄器自動記錄血壓和脈博頻率，結果示於表7。
表7在麻醉大鼠中d-對映體的抗高血壓作用劑量mg/kg血壓下降%心率下降%0.001-8-210.003-23-400.01-43-470.03-45-480.1-45-50結果表明d-對映體具有明顯的抗高血壓和心動徐緩作用。
因此d-和l-對映體及它們的無毒性的藥物上可接受的酸加成鹽或它們的混合物可以腸胃外、靜脈注射或口服給藥。一般，將有效量的本發明化合物與合適的藥物載體結合使用。按本文使用的術語「有效量」是指包括那些能產生所需要的活性但不會發生有害付作用的量。在特定場合時使用的正確量取決於許多因素如給藥方法，哺乳動物種類，為施用本發明衍生物的條件等，自然也取決於衍生物的結構。
同本發明化合物一起使用的具有代表性的藥物載體可以是固體或液體，通常以按照願望給藥的具體安排方式來選擇。這樣，固體載體的實例包括乳糖、蔗糖、明膠和瓊脂，液體載體的實例包括水、糖漿、花生油和橄欖油。其它合適的載體是在藥劑配方領域中那些技術人員所公知的。本發明的衍生物和載體相結合可以製成許多可接受的形式如片劑、膠囊、栓劑、溶液、乳劑和粉劑。
以下實例說明本發明新的對映體的製備。
實例Medetomidine(鹼)14g溶於50ml甲醇，10.5g(+)-酒石酸溶於50ml甲醇，將兩種溶液混合後，蒸發溶劑至體積為50ml，混合物注入冰浴中得到9g白色沉澱。將沉澱懸浮於25ml乙醇中，混合物置於超聲波中14分鐘然後過濾，用蒸汽浴加熱將沉澱溶於20ml無水乙醇和60ml甲醇的混合物，冷卻後得到5g沉澱(旋光度+55°)，用60ml甲醇重結晶後得到4.1g產品，旋光度+60°。將產品進行反覆重結晶直至旋光度不再增加為止。d-對映體酒石酸鹽溶於水中，將溶液配製成礆性，d-對映體溶於有機溶劑如二氯甲烷或乙醚。d-對映體鹼的旋光度為+75°。
d-對映體可以從母液中分離得到。
權利要求
1.一種分離Medetomidined和1對映體的方法，該方法包括將外消旋的Medetomidine通過與旋光性酸反應轉化成非對映異構體鹽混合物，然後通過分級結晶分離非對映異構體鹽混合物。
2.按照權利要求1的方法，其中使用的旋光性酸是(+)-酒石酸。
3.一種製備藥物組合物的方法，包括將Medetomidine的d-或l-對映體或它的無毒的藥物上可接受的酸加成鹽同藥物載體相混合。
全文摘要
分離得到Medetomidine的d和l對映體以及它們的鹽是有選擇性的和有效的α-受體促效藥。
文檔編號C07B57/00GK1030576SQ88104440
公開日1989年1月25日 申請日期1988年7月16日 優先權日1987年7月16日
發明者阿託·約翰內斯·卡雅賴倫, 賴莫·艾那裡·弗爾坦倫, 艾諾·予漢尼薩沃賴倫 申請人:發莫斯泰馬股份公司