一種4-(4-氟苯甲醯基)丁酸的製備方法

2023-11-07 17:05:52

一種4-(4-氟苯甲醯基)丁酸的製備方法
【專利摘要】本發明公開了一種4-(4-氟苯甲醯基)丁酸的製備方法，包括：在惰性氣體的保護下，將氟苯和處理過的三氯化鋁分散到有機溶劑中形成分散體系，然後向上述分散體系中滴加戊二酸酐，滴完後於10～30℃進行反應，反應完全後經後處理得到所述的4-(4-氟苯甲醯基)丁酸。本發明通過控制三氯化鋁的含水率和顆粒細度，大大地提高了反應的轉化率，使得生產成本降低，工業生產可操作性強。
【專利說明】一種4-(4-氟苯甲醯基)丁酸的製備方法
【技術領域】
[0001]本發明屬於藥物中間體合成領域，具體涉及一種4-(4-氟苯甲醯基)丁酸的製備方法。
【背景技術】
[0002]依折麥布(ezetimibe),結構如式(I )所示,是一種用於治療血膽留醇過多和原發性高膽固醇血症的藥物，於2002年11月由美國FDA批准上市。依折麥布是一種選擇性膽固醇抑制吸收劑，主要用於阻斷膽固醇的外源性吸收途徑，適用於治療，純合子家族性高膽固醇血症(ΗοΠΟ和純合子谷甾醇血症(或植物甾醇血症)。依折麥布通過作用於膽固醇轉運蛋白抑制腸道內膽固醇的吸收，幾乎不通過細胞色素P450酶代謝，安全性和耐受性良好。(The Discovery of Ezetimibe:A View from Outside the Receptor, Clader, J.W.Journal of Medicinal Chemistry2004，47，I — 9 ;Synthesis and in VitroEvaluation of inhibitors of Intestinal Cholesterol Absorption, L.Kvsern0,M.Werderj H.Hauser, E.M.Carreiraj Journal of Medicinal Chemistry2005, 48，6035 —6053 ;Niemann_Pick ClLikelProtein Is Critical for Intestinal CholesterolAbsorption, S.W.Altmannj H.R.Davis, L.-j.Zhuj X.Yaoj et al.Science2004，303，1201 —1204X
[0003]
【權利要求】
1.一種4-(4-氟苯甲醯基)丁酸的製備方法，其特徵在於，包括:在惰性氣體的保護下，將氟苯和處理過的三氯化鋁分散到有機溶劑中形成分散體系，然後向上述分散體系中滴加戊二酸酐，滴完後於10~30°C進行反應，反應完全後經後處理得到所述的4-(4-氟苯甲醯基)丁酸； 所述的三氯化鋁的處理方法如下:將三氯化鋁在研缽中研磨，然後經20~40目篩網進行篩選得到三氯化鋁細顆粒，再在100~120°C加熱烘烤I~3小時後，於惰性氣體保護下冷卻至室溫。
2.根據權利要求1所述的4-(4-氟苯甲醯基)丁酸的製備方法，其特徵在於，所述的有機溶劑為二氯甲烷或者三氯甲烷。
3.根據權利要求1所述的4-(4-氟苯甲醯基)丁酸的製備方法，其特徵在於，所述的有機溶劑為二氯甲烷和硝基苯的混合溶劑，體積比為5~10:1。
4.根據權利要求1所述的4-(4-氟苯甲醯基)丁酸的製備方法，其特徵在於，所述的三氯化鋁採用40目的篩網進行篩選。
5.根據權利要求1~4任一項所述的4-(4-氟苯甲醯基)丁酸的製備方法，其特徵在於，所述的戊二酸酐溶解於所述的有機溶劑中，濃度為3~4mol/L。
6.根據權利要求5所述的4-(4- 氟苯甲醯基)丁酸的製備方法，其特徵在於，所述的戊二酸酐滴加時的溫度為O~5°C。
7.根據權利要求6所述的4-(4-氟苯甲醯基)丁酸的製備方法，其特徵在於，所述的戊二酸酐的滴加時間為30min~Ih。
8.根據權利要求1所述的4-(4-氟苯甲醯基)丁酸的製備方法，其特徵在於，以摩爾量計，所述的戊二酸酐:氟苯:三氯化鋁=1:2~3:2~3。
9.根據權利要求1所述的4-(4-氟苯甲醯基)丁酸的製備方法，其特徵在於，反應在室溫下進行。
10.根據權利要求1所述的4-(4-氟苯甲醯基)丁酸的製備方法，其特徵在於，反應的時間為4-12小時。
【文檔編號】C07C51/083GK103694111SQ201310715098
【公開日】2014年4月2日 申請日期:2013年12月20日 優先權日:2013年12月20日
【發明者】張玉紅, 鞠龍, 於明, 段小停 申請人:浙江新和成股份有限公司, 浙江大學