脫氧鴨嘴花鹼的口服製劑及其應用的製作方法

2023-10-25 15:54:02 4

專利名稱：脫氧鴨嘴花鹼的口服製劑及其應用的製作方法
技術領域：
本發明涉及用於脫氧鴨嘴花鹼或其鹽及衍生物施藥的口服薄膜形藥物製劑，以及該藥劑用於治療疾病或症狀的用途。
背景技術：
脫氧鴨嘴花鹼(Deoxypeganine)(1，2，3，9-四氫吡咯[2，1-b]喹唑啉(1，2，3，9-tetrahydropyrrolo[2，1-b]quinazoline)；實驗式為C11H12N2)存在於蒺藜科植物中；根據其藥理學作用，脫氧鴨嘴花鹼屬於可逆作用的乙醯膽鹼酯酶抑制劑的組，它也可以作為單胺氧化酶抑制劑。人們正在考慮將脫氧鴨嘴花鹼(也稱為deoxyvasicine)作為治療目的的藥劑，例如治療藥物濫用和藥物上癮(DE-A 199 06 978)，治療尼古丁(DE-A 199 06979)上癮及酒精上癮(DE-A 199 06 974)，治療精神病的或大腦病理的表現(DE-A 101 19 863)，治療阿耳茨海默痴呆(DE-A 199 06 975)，臨床抑鬱(DE-A 101 63 667)，或精神分裂症(EP-B 0 584 285)，以及預防有機磷膽鹼酯酶抑制劑造成的中毒(DE-A 199 24 951)，或治療慢性疲勞症候群(US 5 312 817)。
優選從敘利亞芸香(Syrian rue，Peganum harmala)分離得到，或由化學合成(如SARGAZAKOV等人；Khim.Prir.Soedin.4(1990)，506-507；MORRIS等人；J.Amer.Chem.Soc.57(1935)，951-954)得到脫氧鴨嘴花鹼。對於藥劑學領域，可以從文獻中，尤其是從專利說明書了解脫氧鴨嘴花鹼。
使用如片劑、膠囊、混懸劑或溶液的常規給藥方式用於口服脫氧鴨嘴花鹼施藥的目的是有缺點的，這是因為脫氧鴨嘴花鹼主要從小腸吸收，所以經過首過代謝。此外，在患者吞服時感到疼痛或患者拒絕吞咽這些藥劑的情況下，上述的給藥方式是不可能的，或只是在一定的條件下可能。
因此已經建議通過經皮治療系統(TTS)的方式給予脫氧鴨嘴花鹼(DE-C 199 06 977)。這種方法的缺點在於，只有經過一段相當長的時間延遲後，才能達到治療有效血漿濃度。然而，在許多病例中，必須儘快發揮藥效。

發明內容
因此本發明的目的是提供給予脫氧鴨嘴花鹼(或其鹽或衍生物)的給藥劑型，該給藥劑型適於治療開始所述的疾病和症狀，同時儘可能避免上述已知給藥劑型，特別是片劑的缺點。
令人驚訝的是，經過證實，通過薄膜形藥劑和通過使用這種藥劑治療權利要求16～24所述的疾病和症狀實現了這些目的。
口服薄膜形藥劑(也稱為「速釋片(wafers)」)，令人驚奇地使脫氧鴨嘴花鹼(及其鹽或衍生物)能夠在口腔黏膜的區域經黏膜吸收。薄膜形藥劑優選口頰或舌下使用。本發明的製劑顯著地避免了首過代謝，並能迅速起效(約在5s～10min之內)。本發明的藥劑用於口腔中，於是活性物質由於唾液的作用而從薄膜狀藥劑釋放，並隨後經口腔黏膜吸收。本發明也包含黏膜粘附薄膜形製劑，其可用於口腔黏膜，且至少暫時保持粘附於口腔黏膜。在這種情況下，活性物質可以經由使用部位的黏膜區域，即薄膜形製劑直接口腔黏膜接觸的部位，直接遞送。
雖然優選口部，尤其是口頰或舌下給藥，但是本發明也包含應用於人或動物體的其它黏膜表面(例如直腸、陰道或鼻內)的給藥方式，且該給藥方式能夠經黏膜給予脫氧鴨嘴花鹼。
本發明的藥劑的優點在於，可以以簡單、不引人注意及安全的方式給藥，與片劑不同，不需要使用另外的液體以服用藥劑。尤其較薄厚度的薄膜形製劑(如小於0.1mm)對於接受治療的人而言感覺容易接受。
本發明的藥劑優選包含其水溶性、藥劑學上可接受的鹽形式之一的活性物質脫氧鴨嘴花鹼；特別優選鹽酸脫氧鴨嘴花鹼和氫溴酸脫氧鴨嘴花鹼。然而，脫氧鴨嘴花鹼也可以其游離鹼的形式包含於藥劑中。本發明進一步提供可以為藥劑學上可接受的鹽形式的脫氧鴨嘴花鹼衍生物的用途。
脫氧鴨嘴花鹼及其鹽可按照一開始提到的方法製備或分離，或可在市場上購買。
合適的脫氧鴨嘴花鹼的衍生物，例如7-溴脫氧-鴨嘴花鹼(7-bromodeoxy-peganine)(Synthetic Communs.25(4)，569-572(1995))、7-滷素-6-羥基-5-甲氧基脫氧鴨嘴花鹼(Drug Des.Disc.14，1-14(1996)；滷素為Br，Cl，F或I)、及Ind.J.Chem.24B，789-790(1985)中描述的脫氧鴨嘴花鹼衍生物。
根據本發明的藥劑可以選擇性地包含兩種或兩種以上的前述活性物質或活性物質鹽的組合。根據進一步的實施方案，本發明的藥劑另外包含至少一種其它活性物質，配合治療特定的適應症。特別適於這個目的的活性物質是選自乙醯膽鹼酯酶抑制劑的組，包含加蘭他敏(galanthamine)、吡啶斯的明(pyridostigmine)、毒扁豆鹼(physostigmine)、新斯的明(neostigmine)及上述活性物質藥劑學上可接受的鹽。
此外，本發明的藥劑可另外包含至少一種不是選自乙醯膽鹼酯酶抑制劑的組；因此，例如用於治療尼古丁濫用的薄膜形製劑，可以另外包含鴉片拮抗劑。
根據本發明的薄膜形製劑的總的活性物質含量優選為0.5～40wt％，更優選5～30wt％。包含在單一製劑中的活性物質劑量優選在1～500mg的範圍，特別優選10～300mg。
薄膜形製劑優選包含至少一個含聚合物層，該含聚合物層作為活性物質貯庫，並且含有活性物質且能夠在唾液的作用下將活性物質釋出；該含聚合物層的聚合物部分含量為10～90wt％，優選20～70wt％，且特別優選20～60wt％。
在最簡單的情況下，本發明的製劑只包括單一含活性物質的層。然而，本發明也包括具有兩層、三層或多層結構，其中至少一層包含活性物質的實施方案。在其活性物質含量(類型、濃度)、黏膜粘附性質、崩解性質、溶解性等方面，各個層可能彼此不同。
不同於傳統的片劑，「薄膜形」是指本發明的藥劑具有小的厚度且優選為可彎曲。此外，在吸收了水分以後，它們通常能夠與口腔黏膜的不規則表面輪廓一致。包含活性物質膜的總厚度(在使用前的狀態下)優選為0.05～3mm，特別優選0.1～1mm，且最優選0.1～0.5mm。個別藥劑的表面形狀可以是圓形、橢圓形、三角形或四邊形，或多邊形。它們表面積的延伸優選在0.5～20cm2的範圍內，特別優選在1～10cm2的範圍內。
適合於製備上述聚合物基質的聚合物，尤其可以選自以下的組聚乙烯醇，聚乙烯吡咯烷酮，聚乙烯乙酸酯，聚乙二醇，聚環氧乙烷聚合物，聚氨基甲酸酯，聚丙烯酸，聚丙烯酸酯，聚甲基丙烯酸酯，聚(甲基乙烯基醚-順丁烯二酸酐)，纖維素醚、特別是乙基纖維素、羥乙基纖維素、丙基纖維素、羧甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羥丙基乙基纖維素，醋酸纖維素，如澱粉及澱粉衍生物的多糖，天然膠，藻酸鹽，果膠，明膠。上述成分可以單獨或結合使用。
本發明的藥劑可以另外包含一種或多種對於本領域的技術人員公知的助劑，尤其可以選自以下的組乳化劑(例如聚乙氧基山梨聚糖脂肪酸酯、聚乙氧基山梨聚糖脂肪醇、卵磷脂)、增塑劑(例如聚乙二醇、甘油及其它多元醇，如十二醇、十一醇、辛醇的高級醇，山梨醇、甘露醇及其它糖醇，泛醇，甘油三酯)、填充劑(如高度分散的二氧化矽、二氧化鈦、氧化鋅、白堊、澱粉)、著色劑、甜味劑及香料、潤溼劑、防腐劑、pH調節劑和抗氧劑、崩解劑、促進黏膜吸收的物質(如脂肪酸和脂肪酸酯、如丙二醇的多元醇、生育酚、如薄荷腦的精油)。這些助劑的重量百分比，在各實施方案中相對於總的製劑，最多可佔60wt％，尤其是5～40wt％。通過加入其作用對於熟練的技術人員已知的上述助劑，可以影響包含活性物質膜的化學或物理特性，例如膨脹能力、擴散性、黏膜粘附性、彈性及崩解能力。
根據優選實施方案，薄膜形藥劑為黏膜粘附性的或具有至少一個黏膜粘附性外表面，這使這些藥劑能夠牢固地粘附於口腔黏膜。黏膜粘附性質基本上是由形成黏膜粘附層的聚合物種類及這些聚合物的相對比例決定；此外，這些特性可以被上述助劑(如填充劑、增塑劑)改變。黏膜粘附層優選還包含活性物質。
將黏膜粘附層與非黏膜粘附層結合是有利的。通過提供非黏膜粘附層外表面，可以防止與相鄰的黏膜區域(如舌)不必要的粘附。
製備黏膜粘附層的合適的聚合物可以選自以下所列出的組聚乙烯醇，明膠，聚乙烯吡咯烷酮，聚丙烯醯胺，聚丙烯酸酯，天然橡膠，澱粉及澱粉衍生物、普魯蘭(pullulan)，如羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥乙基纖維素及羥丙基乙基纖維素的纖維素衍生物，以及上述聚合物的組合物。黏膜粘附性可以通過本領域的技術人員已知的合適的助劑進一步改變。
根據本發明的進一步的實施方案，提供了在水介質中，尤其在唾液中可溶的薄膜形製劑。在這種情況下，可以實現活性物質的快速釋放。這裡優選的實施方案是溶出在1s～5min內發生，特別優選在3～30s內發生。
作為可選擇的方法，藥劑可以製成快速崩解的給藥形式，其快速在水介質中，特別是在唾液中，優選1s～5min內，特別優選在3～30s內快速崩解。溶解性或崩解性與口腔中的溫度條件(約35～40℃)有關。
根據優選實施方案，薄膜形製劑的特徵在於，使用後，它們在30min內，優選在15min內，更優選在5min內，以可以達到有效血漿濃度的量釋放所含的活性物質到口腔中。
如果薄膜形製劑能夠釋放長效活性物質，則將其製成只在幾小時(如1h、6h或12～14h)後溶解或崩解的黏膜粘附性、緩慢溶解或緩慢崩解膜是有利的。本發明也包括在上述條件下不溶或不崩解的薄膜形藥劑；在這種情況下，活性物質只通過從膜到環境中的擴散而釋放。活性物質的釋放發生時間延遲，優選經過長達8h的時間，特別優選長達24h。也可以選擇地通過將活性物質裝在微粒(例如聚合物微粒)中而實現貯庫作用，微粒的外殼使擴散變慢。
此外，根據特別優選的實施方案，薄膜形藥劑具有至少一個快速崩解或自由溶解的層，以及至少一個緩慢或不崩解(或基本上不溶解)的層，優選具有上述兩種包含活性物質的層的黏膜粘附層。在此情況下，可以結合活性物質的快速初始劑量及維持劑量。
上述可溶或可崩解的藥劑，也可具有上述黏膜粘附性質。在此情況下，可使這種製劑牢固地粘附於口腔中的施用部位，直到它溶解或崩解。
溶解性和崩解性基本上決定於形成各個層的聚合物的類型和這些聚合物的相對比例；此外，這些性質可以由上述的助劑(如填充劑、增塑劑)改變。優選可溶解或可崩解層還含有活性物質。
根據進一步的實施方案，薄膜形藥劑能夠在水介質中，尤其在唾液中形成膠狀或膨脹。因此得以減緩活性物質的釋放。
為了製備水溶性(或可崩解的)薄膜形製劑或這種製劑的層，選自下面組的聚合物為特別適合聚乙烯醇，聚乙烯吡咯烷酮，聚環氧乙烷聚合物，聚丙烯醯胺，聚乙二醇，聚乙烯乙酸酯，聚丙烯酸，聚丙烯酸酯，澱粉和澱粉衍生物、葡聚糖，纖維素衍生物(見上述所列，特別是乙基纖維素、丙基纖維素、羧甲基纖維素)，明膠、及其它形成膠體的蛋白質，天然膠，果膠，藻酸鹽，普魯蘭，角叉菜膠(carrageenan)，黃原膠(xanthan)，西黃蓍膠(tragacanth)，殼聚糖，瓊脂，瓊脂糖。上述物質可單獨使用或以多種結合使用，包括與助劑合用。它們也可另外用於製備上述可形成膠狀或可膨脹的膜或層，也可以選擇性地使用助劑。
根據另一實施方案，提供了固化泡沫形式的本發明的薄膜形製劑。例如，在DE-A-100 32 456中描述了該泡沫的製備。
例如可以通過採用以下的方法得到本發明的薄膜形藥劑通過攪拌，如果需要並加熱，製備一種包含聚合物、活性物質、和可能的助劑的液體塗覆基質(溶液、分散液)；將該基質塗覆到惰性支撐物上(如使用刮刀、輥塗法、噴塗或擠壓法)，從而得到薄膜層；乾燥；分割(例如通過切割或衝壓)所需表面積及活性物質含量的劑量單位。
例如，為了得到包括兩層或更多層的膜，首先按照上述製備第一層並乾燥。然後將第二層的塗覆基質塗覆於乾燥層並乾燥。
本發明的薄膜形製劑可以有利於治療乙醯膽鹼缺乏所引起的疾病或症狀，或這種乙醯膽鹼缺乏發生的情況。它們更適於治療發生內源性胺類缺乏和/或可受單胺氧化酶抑制劑有利影響的疾病。薄膜形藥劑特別適於治療一開始提到的疾病和症狀，以及上述的預防措施。
本發明的薄膜形製劑尤其可用於藥物治療以下的疾病及症狀
阿耳茨海默症(尤其是阿耳茨海默痴呆)，抑鬱症，慢性疲勞綜合症，睡眠幹擾，精神分裂症，燥狂症，帕金森氏症，由精神調理物質的作用，特別是這些藥物的中毒引起的中樞神經系統障礙、特別是記憶力缺損，神經毒素或戰劑(尤其是有機磷物質)造成的中毒，酒精中毒或尼古丁上癮、其它化學物質的濫用，減少對酒精或對尼古丁的渴求的治療。
為了治療患有上述疾病之一、或顯現出上述症狀之一、或因為其它原因而需要以作用於中樞神經系統的膽鹼能活性物質治療的患者(或動物)，需治療的患者(或動物)經口服給予如上述薄膜形藥劑的形式的治療活性劑量的活性物質脫氧鴨嘴花鹼(和/或上述的鹽或衍生物)。
為了該目的，將薄膜形製劑放置於口腔中(口頰、舌下)，且在口腔粘附膜的情況下，粘附於口腔黏膜。口腔黏膜的其它區域(如上顎、舌下、齒齦)也是適合的應用部位。根據需要重複使用，例如以一段時間間隔、優選1～6小時。脫氧鴨嘴花鹼的日劑量，可能以藥劑學上可接受的鹽(和/或脫氧鴨嘴花鹼衍生物)的形式，通常在50～750mg的範圍內。
根據本發明的薄膜形製劑例如可以用如下的方法得到。將組分在加熱下溶於水中，並將得到的溶液塗覆在平滑、惰性的支撐物(磨光的鋼帶)上。乾燥後(大約25～80℃)，得到了黏膜粘附膜，其可與支撐物分離並可通過衝壓的方式分割以得到各為5cm2的表面單位。
具體實施例方式
實施例羧甲基纖維素鈉52wt％
羥丙基甲基纖維素 17wt％鹽酸脫氧鴨嘴花鹼 10wt％丙二醇 5wt％聚乙烯醇 13wt％薄荷腦 3wt％
權利要求
1.可口服給藥的薄膜形藥劑，包含活性物質脫氧鴨嘴花鹼或/和脫氧鴨嘴花鹼衍生物。
2.根據權利要求1所述的藥劑，其特徵在於，包含藥劑學上可接受的脫氧鴨嘴花鹼鹽或/和藥劑學上可接受的脫氧鴨嘴花鹼衍生物的鹽，優選的鹽為鹽酸脫氧鴨嘴花鹼和氫溴酸脫氧鴨嘴花鹼。
3.根據權利要求1或2所述的藥劑，其特徵在於，該藥劑適於經黏膜，尤其是口腔，給予包含於其中的活性物質。
4.根據前述權利要求的任一項所述的藥劑，其特徵在於，該藥劑包含至少一個作為活性物質貯庫並含有活性物質的含聚合物層，，其中聚合物部分含量為10～90wt％，優選20～70wt％，特別優選20～60wt％。
5.根據前述權利要求的任一項所述的藥劑，其特徵在於，該藥劑具有兩層、三層或多層結構，其中至少一層包含選自包括脫氧鴨嘴花鹼、脫氧鴨嘴花鹼衍生物及上述物質的鹽的組的活性物質。
6.根據前述權利要求的任一項所述的藥劑，其特徵在於，活性物質的含量為0.5～40wt％，優選5～30wt％。
7.根據前述權利要求的任一項所述的藥劑，其特徵在於，該藥劑的總厚度為0.05～3mm，優選0.1～1mm，特別優選0.1～0.5mm
8.根據前述權利要求的任一項所述的藥劑，其特徵在於，該藥劑是黏膜粘性的，或具有至少一個黏膜粘性外表面。
9.根據前述權利要求的任一項所述的藥劑，其特徵在於，該藥劑在水介質中，尤其在唾液中，可溶，該藥劑優選在1s～5min內，特別優選在3～30s內，溶出。
10.根據前述權利要求的任一項所述的藥劑，其特徵在於，該藥劑在水介質中，尤其在唾液中，優選在1s～5min內，特別優選在3～30s內，快速崩解。
11.根據前述權利要求的任一項所述的藥劑，其特徵在於，該藥劑能夠在水介質中，尤其在唾液中，形成膠狀或溶脹。
12.根據前述權利要求的任一項所述的藥劑，其特徵在於，該藥劑具有貯庫作用或以一段延遲的時間釋放活性物質，優選經過長達8h、尤其長達24h的一段時間。
13.根據前述權利要求的任一項所述的藥劑，其特徵在於，該藥劑具有至少一個迅速釋放含活性物質層，以及至少一個延遲活性物質釋放層。
14.根據前述權利要求的任一項所述的藥劑，其特徵在於，該藥劑另外包含至少一種不是選自包括脫氧鴨嘴花鹼、脫氧鴨嘴花鹼衍生物及上述物質的鹽的組的其它的藥學活性物質。
15.根據前述權利要求的任一項所述的薄膜形藥劑，其特徵在於，該藥劑包含一種或多種助劑。
16.至少一種選自權利要求1和2中所述的活性物質、作用於中樞神經系統的膽鹼能活性物質用於製備給予所述的活性物質以治療乙醯膽鹼缺乏所引起的疾病或症狀，或發生這種乙醯膽鹼缺乏的情況，以及治療出現內源性胺類缺乏和/或可受單胺氧化酶抑制劑有利影響的疾病的口服、薄膜形藥劑的應用。
17.根據權利要求16所述的應用，其特徵在於，所述的薄膜形藥劑是根據權利要求1～15的任一項的藥劑。
18.根據權利要求16或17所述的應用，其特徵在於，該藥劑用於治療阿耳茨海默症或由阿耳茨海默症所引起的症狀。
19.根據權利要求16或17所述的應用，其特徵在於，該藥劑用於治療抑鬱症、精神分裂症或燥狂症。
20.根據權利要求16或17所述的應用，其特徵在於，該藥劑用於治療慢性疲勞綜合症或睡眠幹擾。
21.根據權利要求16或17所述的應用，其特徵在於，該藥劑用於治療酒精濫用或治療尼古丁濫用。
22.根據權利要求16或17所述的應用，其特徵在於，該藥劑用於治療化學物質、特別是精神調理物質、的濫用，或對這些物質的依賴。
23.根據權利要求16或17所述的應用，其特徵在於，該藥劑用於預防治療有機磷膽鹼酯酶抑制劑引起的中毒。
24.根據權利要求16或17所述的應用，其特徵在於，該藥劑用於治療精神調理物質的作用所引起的中樞神經系統障礙，特別是記憶力損害。
全文摘要
一種可以口服給藥的薄膜形藥劑，包含活性物質脫氧鴨嘴花鹼或/和脫氧鴨嘴花鹼衍生物，並且可用於經皮給予所述的活性物質。
文檔編號A61K9/70GK1886137SQ200480034743
公開日2006年12月27日 申請日期2004年11月8日 優先權日2003年11月24日
發明者約阿希姆·莫爾曼, 克勞斯·奧皮茨, 漢斯來納·霍夫曼 申請人:Hf醫藥研究有限公司