有效的選擇性阿片受體調製劑化合物的用途的製作方法

2023-10-05 00:21:19 2

專利名稱：：有效的選擇性阿片受體調製劑化合物的用途的製作方法有效的選擇性阿片受體調製劑化合物的用途本申請是中國發明專利申請NO.03811137.3的分案申請，其申請日為2003年04月28日，優先權日為2002年05月17日。本發明涉及有效的阿片受體調製劑化合物在藥物製備中的用途，該藥物用於障礙的診斷、預防和/或治療，所述障礙選自進食障礙和消化障礙，尤其是精神性進食障礙；該藥物有效調製胃腸緊張性；還涉及藥物組合物，該組合物包含一種或多種所述調製劑化合物和一種或多種有效的食慾抑制劑化合物。在文明化社會，工作和生活條件越來越與各種壓力有關，這些壓力在很多情況下引起壓力-相關性障礙。一組主要的據信至少在部分程度上受現代生活條件誘發或影響的障礙和與之有關的壓力是由進食障礙和消化障礙組成的組，尤其是精神性進食與消化障礙。通常，這種障礙是用精神療法和/或藥物製備物治療的，它們作用於中樞神經系統。用這類藥物製備物治療可能引起嚴重的副作用，例如習慣化和成癮。因此，本發明的目的是提供藥學活性化合物，該化合物能夠用於成功治療進食障礙和消化障礙，尤其是精神性進食障礙和精神性消化障礙。這些藥學活性化合物應當優於現有技術，特別是顯示很少或者沒有所治療患者中樞神經系統的消極作用。驚人地，已經發現有效的選擇性阿片受體調製劑化合物、尤其是有效的外周選擇性阿片受體調製劑化合物能夠成功地用於進食障礙和消化障礙的治療。更驚人地，已經發現這些化合物能夠非常有效地調製所治療患者的胃腸(GI)道緊張性，尤其是在GI-手術之後。進而更驚人地，已經發現患者GI道緊張性的調製作用能夠有利地受到劑量依賴性控制，也就是說，GI道的所需鬆弛或活化分別能夠依賴於對患者給藥的各化合物劑量得以實現。因此，本發明的主題是有效的選擇性阿片受體調製劑、優選選擇性阿片受體激動劑化合物在藥物製備中的用途，該藥物用於障礙的診斷和/或治療，所述障礙選自進食障礙和消化障礙。優選地，所述受體調製劑是對該受體有外周選擇性的。尤其優選地，所述阿片受體是K-阿片受體。合物在藥物製備中的用途，i藥物用於障"的診斷和/或治療:所述障礙選自進食障礙和消化障礙。本發明更優選的方面涉及如上所述的用途，進一步的特徵在於該化合物是有效的外周選擇性阿片受體激動劑。本發明進而更優選的方面涉及如上所迷的用途，進一步的特徵在於該化合物是有效的外周選擇性K-阿片激動劑。用於本發明的化合物優選地顯示一種或多種下列有利性質用於本發明的化合物有效地調製GI道的緊張性；尤其是它們能夠誘導GI緊張性的鬆弛或活化；一般而言，GI道緊張性的調製作用是劑量依賴性的；用於本發明的化合物有效地調製飽滿感和/或食後症狀，也就是例如胃氣脹的量和食物攝入後發脹、噁心和/或疼痛的感覺；.對飽滿感和/或食後症狀的影響優選地是劑量依賴性的；一般而言，較低劑量引起症狀減少，而較高劑量能夠增加症狀；用於本發明的化合物有效地調製禁食體積和/或GI道、尤其是結腸的順應性；例如，與沒有給藥相比，較低至中等劑量給藥能夠顯著增加禁食體積；一般而言，沒有觀察到對GI道功能參數的相關影響，例如GI通過時間、胃排空、腸與結腸排空；這種影響優選地不是或者很少是劑量依賴性的；因而，調製性化合物的給藥不會影響GI道的天然功能，因此顯示僅有很少的誘導所不希望的副作用的趨勢；.優選地，在較高劑量下，根據本發明的化合物增加胃發脹症狀的嚴重性，因此可以糾正肥胖患者中的缺失信號，也就是說患者在較低的攝入體積下具有胃充滿的信號，從而進食較少。用於本發明的化合物給藥對GI道的效果的劑量依賴性可以容易地按照或者類似於本領域已知的方法加以測定，例如按照本文所述的方法。按照本發明，低劑量在很多情況下其範圍為約0.001至約0.5mg/kg每日，優選約0.01至約1.0mg/kg每日，尤其約0.1至約2.0mg/kg每日，例如約0.3mg/kg每日、約0.75mg/kg每日或約1.Omg/kg每日，而高劑量通常位於約2.0邁g/kg每日以上，優選地其範圍為約2.25至約5mg/kg,尤其約2.5mg/kg至約10mg/kg每日，例如約3mg/kg每日、約5mg/kg每曰或約8mg/kg每曰。本發明進而涉及有效的選擇性阿片受體調製劑、尤其是外周選擇性阿片受體調製劑化合物在藥物製備中的用途，該藥物有效調製胃腸緊張性。本發明進一步涉及有效的選擇性阿片受體調製劑、尤其是外周選擇性阿片受體調製劑化合物在藥物製備中的用途，該藥物用於障礙的診斷和/或治療，所述障礙選自進食障礙和消化障礙，尤其是精神性進食障礙和消化障礙。根據本發明的進食障礙和消化障礙包含但不限於病理性食慾失衡的調節，食慾的喪失或食慾減少，例如是由妊娠、癌症、感染疾病所誘發的，象流感或HIV，作為術後副作用，作為分解代謝、惡病質、食慾缺乏(尤其是神經性食慾缺乏)、食慾障礙、體重失常、肥胖、食慾過盛、肥胖症、胃輕癱(尤其是神經原性胃輕癱、糖尿病性胃輕癱、肌原性胃輕癱或由藥物誘發的胃輕癱)、胃弛緩、胃麻瘠或腸輕癱(尤其是在GI手術之後)和胃腸道狹窄(尤其是幽門狹窄)的後果。本發明的優選實施方式因此涉及有效的選擇性阿片受體調製劑、尤其是外周選擇性阿片受體調製劑化合物在藥物製備中的用途，該藥物用於障礙的治療，所述障礙選自由病理性食慾失衡的調節、食慾缺乏、肥胖、食慾過盛、肥胖症、胃輕癱和胃腸道狹窄組成的組，尤其是神經性食慾缺乏、食慾過盛、肥胖症、糖尿病性胃輕癱和幽門狹窄。有效的選擇性阿片受體調製劑、尤其是外周選擇性阿片受體調製劑化合物，或者更確切為對阿片受體、尤其是外周阿片受體顯示選擇性活性的化合物，是技術人員已知的，已被廣泛描述在文獻中。這些調製劑一般被分為阿片受體激動劑和阿片受體拮抗劑。多年來，已經發現和詳細研究了不同亞型的阿片受體，K-阿片受體和H-阿片受體屬於最突出的。適合用於本發明的是有效的選擇性阿片調製劑化合物，優選為外周選擇性阿片調製劑，更優選為外周選擇性阿片激動劑，進而更優選為外周選擇性K-或H-阿片受體激動劑，尤其優選為外周選擇性K-阿片激動劑。這些化合物以下被稱為"用於本發明的化合物"或"調製性化合物"。多種這類調製性化合物都是本領域已知的，例如下列所引用的文獻DE-A1-3935371;DE4034785，DE-A-4215231;EP+0569802;EP0752246;J.N.Sengupta等人，Pain79(1990)175-185;LaurentDiop等人，EuropeanJournalofPharmacology,271(1994)65-71;Gottschlich等人，Chirality6:685-689(1994);Gottschlich等人，DrugsExptl.Clin.Res.XXI(5)，171-174(1995);A.Barber等人，Br.J.Pharmacol.(1994),113，1317-1327;和J.N.Junien，P.Riviere,Aliment.Pharmacol.Ther1995，9:117-126;和在上述出版物衝所引用的文獻，都結合在本發明公開內容中作為參考。在上述參考文獻中所公開的調製性化合物包括在本申請中作為參考。因此，根據本發明的這些調製性化合物在藥物製備中的用途是本發明所要求保護的主題。進一步用於本發明的化合物可以容易地由技術人員所確定，例如藉助本領域已知的與既定的方法，或者類似於這些既定方法，例如藉助受體結合測定法、高通過量篩選、體外測試系統、體內測試系統、動物模型等。下面引用能夠用於鑑別用於本發明的化合物的方法實例Krim邁er，E.C.等人，Fed.Proc.1982(5),41(7):2319-22;Spetea等人，LifeSciences69(2001)，1775-1782;和Lathi等人，EuropeanJournalPharmacology1985，109:281-284;和在上述出版物中所引用的文獻，都結合在本發明公開內容中作為參考。一般而言，如果化合物對一種或多種阿片受體、優選地對『和K-阿片受體、更優選地對H-或K-阿片受體、尤其對K-阿片受體顯示一定的親和性，那麼它們被視為適合的選擇性阿片受體調製劑用於本發明，所述親和性根據ICs。值的測定，其範圍為100|imol或以下，優選為lOpmol或以下，更優選為3nmol或以下，進而更優選為l拜ol或以下，最優選地在納摩爾範圍內。尤其優選用於本發明的是如上/下文所定義的阿片受體調製劑，它們是外周選擇作用性阿片受體調製劑。在很多情況下，在給定範圍下限的ICs。值是有利的，在有些情況下非常可取的是IC5c值是儘可能小的，但是一般而言ICs。值位於上述給定上限與下限之間，在0.OOOlnmol、0.OOl(imol、0.Olnmol或者甚至0.l|imol以上，足以反映所需的藥學活性。化合物、優選藥學活性化合物或含有這樣一種化合物的藥物的外周選擇性活性的含義是本領域已知的，能夠容易地按照已知方法加以測定。根據本發明的外周選擇性化合物優選地表示這樣一種化合物，當對患者給藥時，在作用於所述患者的機體、優選為神經系統時，它對外周神經系統顯示選擇性。外周選擇性化合物優選地因而在對患者給藥後，對所述患者的中樞神經系統顯示很少、或者進而更優選地沒有可檢測的影響。優選用於本發明的化合物是式I化合物其中R1是Ar、具有3-7個C原子的環烷基或具有4-8個C原子的環烷基烷基，R2是Ar，W和W—起也是formulaseeoriginaldocumentpage10R3是H、0H、0A或A，R4是A或苯基，它可以可選地-皮Hal、0H、0A、CF3、N02、NH2、NHA、NHC0A、NHS02A或馱2單-或二-取代，R5是0H、CH20H，R6和R'各自彼此獨立地是H、Hal、0H、0A、CF3、NH2、NHA、NA2、NHC0A、NHC0NH2、冊2或亞甲二氧基，A是具有l-7個C原子的烷基，Ar是單-或二-環芳族基團，它可以可選地含有N、0或S原子，並且可以被A、Hal、0H、0A、CF3、NH2、冊A、NA2、NHC0A和/或NHC0NH2單-、二-或三-取代，D是CH2、0、S、NH、NA、-CH2-CH2-、-CH-CH-、-CH2NH-、-CH2-NA-或一條鍵，Hal是F、Cl、Br或I，和/或其鹽和/或藥學上可接受的衍生物，尤其是這樣的式I化合物，其中Ar是苯基，R3是H，A是甲基，和/或其鹽和/或藥物衍生物，它們是藥學活性化合物，非常特別適合作為用於本發明的外周選擇性阿片受體調製劑。尤其優選的式I化合物是N-甲基-N-[(lS)-l-苯基-2-((3S)-3-羥基吡咯烷-l-基)乙基]-2，2-二苯基乙醯胺(EMD61753)和/或其鹽和/或藥物衍生物，優選為藥學上可接受的鹽，尤其是鹽酸鹽。這種化合物已知被稱為阿西馬朵林(Asimadoline)。其他優選用於本發明的調製性化合物選自由阿維莫泮(Alvimopan)(例如參見Am.J.Surg.2001Nov;182(5ASuppl):27S-38S)、洛派丁胺(例如參見JPharmacolExpTher1999Apr;289(1):494-502)、螺朵林(例如參見Pol.J.Pharmacol.1994Jan-Apr;46(1-2):37-41)、非多託秦(例如參見Expert0pinInvestigDrugs,2001Janj10(1):97-110)、噴他佐辛(例如參見BiolPharmBull.1997Nov;20(11):1193-8)、ICI204448(例如參見BrJPharmacol.1992Aug;106(4):783-9)、U-50488H(例如參見LifeSci.2002Mar1;70(15):1727-40)、ADL10-0101(例如參見Pain2002Mar;96(1-2):13-22)、ADL10-0116(例如參見Pain2002Mar;96(1-2):13-22)和ADL1-0398(來自AdolorCorp.,USA)組成的組。在一種優選的發明實施方式中，調製性化合物選自由阿維莫泮、洛派丁胺、非多託秦和阿西馬朵林組成的組。在另一種優選的發明實施方式中，調製性化合物選自由ICI204448、U-50488H、ADL10-0101、ADL10-0116和ADL1-0398組成的組。在更優選的發明實施方式中，調製性化合物選自由阿維莫泮、洛派丁胺、阿西馬朵林.ADL10-0116和ADL1-0398組成的組。尤其優選用於本發明的是阿西馬朵林或其鹽或溶劑化物。按照本發明，術語"用於障礙診斷的藥物"包含直接用於診斷目的的藥物以及能夠或者促進診斷方法應用的藥物，例如通過影響敏感性，尤其是對壓力和/或疼痛的敏感性，和/或胃腸道的緊張性。在很多情況下，影響或調製胃腸道緊張性引起胃腸緊張性的鬆弛或活化，優選地引起胃腸緊張性的暫時鬆弛或活化。胃腸緊張性的調製作用有利於最普遍的GI道診斷方法的應用，例如內窺鏡診斷法(尤其是直腸鏡檢查)、內窺鏡活組織檢查、腔內超聲(endosonography)和內窺鏡X-射線法。在很多情況下，影響胃腸緊張性也有利於實施GI道手術，尤其是如果使用內窺鏡檢查法的話。因而，選擇性阿片受體調製劑化合物(如上所述)在藥物製備中的用途是本發明的主題，該藥物用於GI道損傷、傷口或手術傷害的維持性療法，例如肛裂，直腸-肛門手術後、尤其是痔切除術後。用於本發明的化合物另外也是有利的，因為它們不會穿過血-腦屏障或者僅在微小而不相關的程度上穿過。這樣使所不希望的副作用的風險最小化。進而，用於本發明的化合物不會或者僅在微小而不相關的程度上作用於所給藥的患者的中樞神經系統。由於用於本發明的化合物有效地增加食後症狀，尤其是在較高劑量下給藥時，因此它們能夠用作食慾抑制劑。由於用於本發明的化合物優選地不會作用於中樞神經系統，因此可以非常有利於將它們與常規食慾抑制劑聯合，優選通過影響中樞神經系統而有效的食慾抑制劑，尤其是擬交感劑，用於治療涉及食物過度攝入或攝取的障礙，尤其是肥胖症或肥胖。包含給以用於本發明的化合物和常規食慾抑制劑的聯合療法能夠通過給以兩種或多種單獨的藥物製備物得以實現，各自僅含有一類活性成分，即影響外周神經系統的調製性化合物或影響中樞神經系統的常規食慾抑制劑。另一方面，聯合療法能夠通過給以含有兩類活性成分的一種藥物組合物得以實現，即一種或多種影響外周神經系統的調製性化合物和一種或多種常規食慾抑制劑，如果需要的話，還有一種或多種進一步的成分，選自由另外的活性成分、賦形劑和助劑組成的組。因而，本發明的另一方面涉及有效的選擇性阿片受體調製劑、尤其是有效的外周選擇性阿片受體調製劑化合物在藥物製備中的用途，該藥物與一種或多種有效的食慾抑制劑、優選影響中樞神經系統的食慾抑制劑聯合給藥。優選的常規食慾抑制劑選自由苯丙醇胺、去甲麻黃鹼(Cathin)、西布曲明、安非拉酮、麻黃鹼與去曱偽麻黃鹼或它們的鹽組成的組，尤其是鹽酸苯丙醇胺、鹽酸去甲麻黃鹼、鹽酸西布曲明、鹽酸安非拉酮、鹽酸麻黃鹼和鹽酸去甲偽麻黃鹼。上列常規食慾抑制劑通常被稱為擬交感劑。本發明這方面的優選實施方式涉及一種或多種選自由阿維莫泮、洛派丁胺、阿西馬朵林、非多託秦、噴他佐辛、ICI204448、U-50488H、ADL10-0101、ADL10-0116和ADL1-0398組成的組的化合物、尤其是阿西馬朵林在藥劑製備中的用途，該藥物用於與食慾抑制劑聯合，該食慾抑制劑優選地選自由苯丙醇胺、去甲偽麻黃鹼、西布曲明、安非拉酮、麻黃鹼和去甲麻黃鹼組成的組。本發明的另一方面涉及藥物組合物，包含一種或多種有效的選擇性阿片受體調製劑、尤其是有效的外周選擇性阿片受體調製劑化合物和一種或多種有效的食慾抑制劑、優選一種或多種常規食慾抑制劑、尤其是一種或多種擬交感劑化合物。優選的是如上所述的藥物組合物，其中該選擇性阿片受體調製劑選自由阿維莫泮、洛派丁胺、阿西馬朵林、非多託秦、噴他佐辛、ICI204448、U-50488H、ADL10-0101、ADL10-0116和ADL1-0398組成的組，和/或該常規食慾抑制劑選自由苯丙醇胺、去甲麻黃鹼、西布曲明、安非拉酮、麻黃鹼和去甲偽麻黃鹼或它們的鹽組成的組。尤其優選的是如上所述的藥物組合物，其中該選擇性阿片受體調製劑選自由阿維莫泮、洛派丁胺、阿西馬朵林、非多託秦、ADL10-0116和ADL1-0398組成的組，尤其是阿西馬朵林，和/或該常規食慾抑制劑選自由苯丙醇胺、去曱麻黃鹼、西布曲明、安非拉酮、麻黃鹼和去甲偽麻黃鹼或它們的鹽組成的組。本發明的一個特殊而優選的方面涉及藥物組合物，該組合物包含阿西馬朵林和至少一種食慾抑制劑，該食慾抑制劑優選為常規食慾抑制劑，尤其優選為至少一種擬交感劑。本發明的另一方面涉及如上所述的藥物組合物在疾病治療中的用途，所述疾病選自由病理性食慾失衡的調節、惡病質、食慾缺乏、食慾障礙、體重失常、肥胖、食慾過盛、肥胖症、胃輕癱、胃弛緩、胃麻痺和胃腸道狹窄組成的組。在這方面，該疾病優選地選自由病理性食慾失衡的調節肥胖或肥胖症組成的組。因而，本發明還涉及如權利要求1至5之一所定義的化合物在藥物製備中的用途，該藥物與一種或多種有效的食慾抑制劑藥物聯合使用(給藥)。在這裡所描述的所有適應症領域，特別是N-曱基-N-[(lS)-1-苯基-2-((3S)-3-羥基吡咯烷-l-基)乙基]-2，2-二苯基乙醯胺鹽酸鹽(阿西馬朵林)作為調製性化合物、因而作為藥物或藥物中活性成分的用途已經顯現是特別有效的。阿西馬朵林在這裡所描述的所有適應症中的這種特別高的效率優選地在所有製備物劑型種類中都得以保持。用於本發明的化合物優選地選自由於它們的結構而不能穿過血-腦屏障的化合物，因此不會表現依賴性的可能。而且，迄今尚未發現任何將限制有利作用用於所要求保護的適應症的作用。用於本發明的化合物和/或它們生理學上可接受的鹽和/或它們生理學上可接受的衍生物因此可以用於如下生產藥物組合物或製備物將它們與至少一種賦形劑或助劑、如果需要的話還有一種或多種進一步的活性化合物一起製成適合的劑型。所得組合物或製備物能夠用作人或獸醫學中的藥劑。適合的賦形劑是有機或無機的物質，它們適合於腸內(例如口服或直腸)或腸胃外給藥，不會與用於本發明的化合物反應，例如水、植物油、苯甲醇、聚乙二醇、甘油三乙酸酯與其他脂肪酸甘油酯、明膠、大豆卵磷脂、碳水化合物(例如乳糖或澱粉)、硬脂酸鎂、滑石或纖維素。就口服給藥而言，特別是採用片劑、包衣片、膠嚢劑、糖漿劑、口服液或滴劑。有關劑型尤其是包衣片和具有腸溶衣或膠嚢外殼的膠囊劑。就直腸給藥而言，採用栓劑，就腸胃外給藥愕然，採用溶液，優選為油性或水性溶液，以及混懸液、乳劑或植入物。用於本發明的化合物也可以被冷凍乾燥，所得凍乾產物例如用於注射製備物的生產。所示組合物或製備物可以被滅菌和/或含有助劑，例如防腐劑、穩定劑和/或溼潤劑、乳化劑、影響滲透壓的鹽、緩衝物質、著色劑和/或矯味劑。如果需要的話，它們還可以含有一種或多種進一步的活性化合物，例如一種或多種維生素、利尿劑、抗炎劑或其他能夠調製GI道緊張性的化合物而又不是選擇性阿片受體調製劑。如果用於本發明的化合物是具有鹼性的化合物，那麼通常稱之為化合物的鹼或游離鹼。可以有利的是使用一種酸將游離鹼轉化為有關的酸加成鹽，例如在惰性溶劑中，例如乙醇，與當量鹼反應，繼之以蒸發。適合於這種反應的酸特別是生成生理學上可接受的鹽的那些。因而，有可能使用無機酸，例如硫酸、亞硫酸、連二硫酸、硝酸、氬卣酸(例如鹽酸或氫溴酸)、磷酸(例如正磷酸)、氨基磺酸，此外的有機酸，特別是脂族、脂環族、芳脂族、芳族或雜環的一元或多元羧酸、磺酸或石危酸，例如甲酸、乙酸、丙酸、己酸、辛酸、癸酸、十六烷酸、十八烷酸、新戊酸、二乙基乙酸、丙二酸、琥珀酸、庚二酸、富馬酸、馬來酸、乳酸、酒石酸、蘋果酸、檸檬酸、葡糖酸、抗壞血酸、煙酸、異煙酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、三曱氧基苯甲酸、金剛烷羧酸、對-甲苯磺酸、乙醇酸、樸酸、氯苯氧基乙酸、天冬氨酸、穀氨酸、脯氨酸、乙醛酸、棕櫚酸、對-氯苯氧基異丁酸、環己烷羧酸、葡萄糖l-磷酸、萘一磺酸、萘二磺酸或月桂基硫酸。生理學上不可接受的酸的鹽、例如苦味酸鹽，可以用於分離和/或純化式I化合物。另一方面，使用鹼(例如氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉或碳酸鉀)可以將式I化合物轉化為對應的金屬鹽，特別是鹼金屬或鹼土金屬鹽，或者轉化為對應的銨鹽。適合的鹽此外還有取代的銨鹽，例如二甲基-、二乙基-與二異丙基銨鹽、單乙醇-、二乙醇-與二異丙醇銨鹽、環己基-與二環己基-銨鹽、二千基乙二銨鹽，此外例如精氨酸或賴氨酸的鹽。非此即彼地，使用一種鹼可以將具有酸性的用於本發明的化合物轉化為有關的鹼加成鹽，例如藉助當量酸性化合物與鹼在惰性溶劑中的反應，例如乙醇，繼之以蒸發。適合的鹼的實例有生理學上可接受的胺、氫氧化物或碳酸鹽，例如乙醇胺、氫氧化鈉、氳氧化鉀、碳酸鈉和碳酸鉀，將用於本發明的化合物轉化為各自的銨鹽或金屬鹽。另一方面，如果需要的話，使用鹼(例如氬氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉或碳酸鉀)可以使式I或式II游離鹼從它們的鹽中釋放出來。用於本發明的化合物在藥學上可接受的衍生物包含前體藥物、代謝產物等。這類前體藥物和/或代謝產物的實例包含被容易降解/除去的基團修飾的用於本發明的化合物，所述基團例如烷基、醯基和/或生物可降解的聚合物，因此從各自的衍生物中釋放出用於本發明的化合物。適合的生物聚合物的實例在文獻中有所描述，例如Int.J.Pharm.115，61-67(1995)。本發明進而涉及藥物組合物，包含一種或多種如上所定義的有效的選擇性阿片受體調製劑化合物和一種或多種如上所定義的有效的食慾抑制劑化合物。根據本發明的藥物組合物可以按照本領域已知的方法或類似於這些方法而獲得或生產。通常根據本發明的藥物組合物是用非化學方法生產的，例如將活性成分混合，也就是一種或多種調製性化合物(或其鹽)和/或一種或多種有效的食慾抑制劑化合物(或其鹽)，再將該混合物轉化為所需的劑型，例如通過模製法轉化為片劑，或者通過將活性成分溶於溶劑轉化為溶液。一般而言，活性成分是與一種或多種賦形劑(例如固體、液體和/或半液體賦形劑)或者一種或多種助劑、如果需要的話聯合一種或多種進一步的活性成分一起轉化為藥物組合物的。這些製備物可以用作人或獸醫學中的藥劑。適合的賦形劑是有機或無機的物質，它們適合於腸內(例如口服)、腸胃外或局部給藥，不會與新穎的化合物反應，例如水、植物油、苯甲醇、亞烷基二醇、聚乙二醇、甘油三乙酸酯、明膠、碳水化合物(例如乳糖或澱粉)、硬脂酸鎂、滑石或凡士林。適合於口服給藥的特別有片劑、丸劑、包衣片、膠囊劑、粉劑、顆粒劑、糖漿劑、口服液或滴劑，適合於直腸給藥的有栓劑，適合於腸胃外給藥的有溶液，優選油性或水性溶液，此外還有混懸液、乳劑或植入物，適合於局部給藥的有軟骨劑、霜劑或粉劑。新穎的化合物也可以被冷凍乾燥，所得凍乾產物例如用於注射製備物的製備。所示製備物可以被滅菌和/或包含助劑，例如潤滑劑、防腐劑、穩定劑和/或溼潤劑、乳化劑、改變滲透壓的鹽、緩沖物質、染劑、矯味劑和/或大量進一步的活性成分，例如一種或多種維生素。就作為吸入噴霧劑給藥而言，有可能使用噴霧器，在其中活性成分被溶解或懸浮在推進氣體或推進氣體混合物中(例如C02或氯氟烴)。活性成分在這裡有利地使用其微粉化形式，在這種情況下可以存在一種或多種另外的生理學上可接受的溶劑，例如乙醇。可以藉助常規吸入器將吸入溶液給藥。根據本發明的調製性化合物一般類似於商業上可得到的其他已知用於所要求保護的適應症的製備物而給藥，每劑量單元的劑量在約0.OOlmg與50mg之間、特別是在0.01與30mg之間。每日劑量優選地在約0.02與20mg/kg之間，更優選在約0.05與10mg/kg之間，進而更優選在約0.1與5mg/kg之間，特別是在0.2與4.Omg/kg體重之間。在很多情況下，約0.3mg/kg、約1.0mg/kg、約2.Omg/kg、約3.Omg/kg或約4.Omg/kg、尤其是約0.3mg/kg、約1.Omg/kg或約3.Omg/kg的每曰劑量是有利的。在很多情況下，有利的是每日劑量分兩個單獨部分給藥，各自包含給定每日劑量的一半量。一般而言，調製性化合物的劑量mg數是基於藥學有效性化合物本身而言的，或者如果化合物是以鹽形式給藥的，例如鹽酸鹽，則是基於化合物鹽的重量而言的。以mg/kg表示的劑量是基於接受化合物給藥的患者體重的kg數而言的。不過，就每一個別患者而言的具體劑量依賴於各種因素，例如所採用的具體化合物的活性、年齡、體重、一般健康狀態與性別、飲食、給藥的時間與途徑、排洩速率、藥物組合和療法適用的特定障礙的嚴重性。口服給藥是優選的。就阿西馬朵林的給藥而言，下列劑量已被證實是有益的0.1至2.Omg/kg每天，優選0.3至1.5mg/kg每天，尤其是0.75至1.5mg/kg每天，例如約1.Omg/kg每天，這種劑量代表根據本發明的"低劑量"；1.75至6.Omg/kg每天，優選2.0至4.5mg/kg每天，尤其是2.5至3.5mg/kg每天，例如約3mg/kg每天，這種劑量代表根據本發明的"高劑量"根據本發明的治療或給藥主體是每名需要這樣一種治療或給藥的患者，優選為動物，尤其是非人類哺乳動物，尤其優選為人類。附圖的說明圖1顯示飽滿感試驗(最大攝取體積的ml數依賴於A部分研究(三個柱狀圖，從左至右安慰劑卄1280ml;0.15mg/kg阿西馬朵林卄1425ml;0.5mg/kg阿西馬朵林—1470ml)和B部分研究(兩個柱狀圖，從左至右安慰劑—1300ml;1.5mg/kg阿西馬朵林—1390ml)中的阿西馬朵林給藥劑量)的結果。圖2顯示作為在飽滿感試驗中攝取一定體積結果的總體食後症狀的數值(VAS得分)，這依賴於A部分研究(三個柱狀圖，從左至右安慰劑—VAS得分-180;0.15mg/kg阿西馬朵林—VAS得分-187;0.5mg/kg阿西馬朵林—VAS得分-170)和B部分研究(兩個柱狀圖，從左至右安慰劑~>VAS得分-162;1.5mg/kg阿西馬朵林—VAS得分-192)中的阿西馬朵林給藥劑量。圖3顯示作為氣壓補償器試驗結果的Omm壓力下結腸的禁食體積(ml)，這依賴於A部分研究(三個柱狀圖，從左至右安慰劑—1ml;0.15mg/kg阿西馬朵林—8ml;0.5mg/kg阿西馬朵林~>21ml)和B部分研究(兩個柱狀圖，從左至右安慰劑—6ml;1.5mg/kg阿西馬朵林—24ml)中的阿西馬朵林給藥劑量圖4顯示作為氣壓補償器試驗結果的膨脹感覺數值(VAS得分)，給藥劑量(四組，各自由五個柱狀圖組成；從左至右一8mmHg下安慰劑(A部分)~>37;0.15mg/kg阿西馬朵林(A部分)0.5mg/kg阿西馬朵林(A部分)安慰劑(B部分)~>20;1.5mg/kg阿西馬朵林(B部分)一16mmHg下安慰劑U部分)—43;0.15mg/kg阿西馬朵林(A部分)卄37;0.5mg/kg阿西馬朵林(A部分)—37;38;26;31;安慰劑(B部分)23;1.5mg/kg阿西馬朵林(B部分)—38;-24mmHg下安慰劑(A部分)—43;0.15mg/kg阿西馬朵林(A部分)0,5mg/kg阿西馬朵林(A部分)安慰劑(B部分)—42;l,5mg/kg阿西馬朵林(B部分)32mmHg下安慰劑(A部分)—54;0.15mg/kg阿西馬朵林(A部分)—53;0.5mg/kg阿西馬朵林(A部分)—47;安慰劑(B部分)—51;1.5mg/kg阿西馬朵林(B部分)卄43。圖5顯示作為氣壓補償器試驗結果的膨脹疼痛數值(VAS得分)45;41;41;給藥劑量(四組，各自由五個柱狀圖組成；從左至右:一8mmHg下安慰劑U部分)22;0.15mg/kg阿西馬朵林(A部分)—25;0.5mg/kg阿西馬朵林(A部分)卄18;安慰劑(B部分)~>14;1.5fflg/kg阿西馬朵林(B部分)卄30;16mmHg下安慰劑(A部分)—33;0.15mg/kg阿西馬朵林(A部分)—28;0.5mg/kg阿西馬朵林(A部分)~>28;安慰劑(B部分)—21;1.5mg/kg阿西馬朵林(B部分)—37;-24mmHg下安慰劑(A部分)—38;0.15mg/kg阿西馬朵林(A部分)—30;0.5fflg/kg阿西馬朵林(A部分)—32;安慰劑(B部分)—30;1.5mg/kg阿西馬朵林(B部分)—40;-32mmHg下安慰劑(A部分)~>48;0.15mg/kg阿西馬朵林(A部分)—42;0.5mg/kg阿西馬朵林(A部分)—38;安慰劑(B部分)—43;1.5mg/kg阿西馬朵林(B部分)—47。文中所用縮寫列表AC上行結腸AE副作用ALT丙氨酸氨基轉移酶ANCOVA協方差分析(統計學方法)AN0VA方差分析Applet(統計學方法)a.m.午前；早晨AUC。-t從時間零至時間t的濃度-時間曲線下面積AUCo-oo濃度-時間曲線下總面積AUCt穩態濃度-時間曲線下面積b.i.d.每日兩次BMI體重指數C攝氏度Cav平均血漿濃度cc立方釐米CF結腸灌注CL/f血漿藥物表觀總體廓清率C邁ax最大濃度C0X2環加氧酶-2CNS中樞神經系統CPMP專利醫藥產品委員會Cpre槽血漿濃度CRDO臨床研究與開發組織CRF病例報告表CV方差係數CYP細胞色素PDC下行結腸dl分升ECG心電圖EMDMerckKGaA,Darmstadt,Germany物質代碼EMRMerckKGaA,Darmstadt,Germany研究代碼(臨床研究的贊助人)F華氏度FDA食品與藥品管理局g克G加速力GC幾何中心GCP良好的臨床實踐GE胃排空GI胃腸GMP良好的生產實踐HADS醫院焦慮與抑鬱比例尺hrs小時IBS腸易激症候群ic5。5oy。抑制濃度ICH國際協調會議IND新藥免檢IRB公共審查委員會kkappakcal千卡kg千克KGaAKommanditgesellschaftaufAktienL升LC-MS液相色語-質鐠—微摩爾Hmol/1微摩爾每升mCi微居裡mEq/l毫當量每升mg毫克mg/dl毫克每分升mg/kg亳克每千克mg/ml亳克每毫升min分鐘ml亳升ml/min亳升每分鐘mm毫米mmHg毫米汞柱mRNA磁共振H微N數no,號NSAID非固醇類消炎藥PET正電子發射斷層掃描PH氫離子指數p.m.午後；下午/晚上PMX-CTM計算機隨機化程序QTc經過校正的QT間隔RS乙狀結腸8deltaSAE嚴重副作用SAS統計學分析系統TM，是SASInstitute,Inc.的註冊商標TAT治療面積小組TC橫結腸達到最大血漿濃度的時間T1/2表觀消除半衰期U/l單位每升UK聯合王國VAS視覺模擬比例尺Vz/f末期分布的表觀體積實施例進行了單中心、隨機化、雙盲、安慰劑對照的平行組I期研究。該試驗評價2種不同劑量外周選擇性阿片受體調製劑阿西馬朵林(N-甲基-N-[(IS)-1-苯基-2-((3S)-3-羥基吡咯烷-1-基)乙基]-2，2-二苯基乙醯胺鹽酸鹽，EMD61753)的7日治療與安慰劑相比對健康受試者胃腸與結腸的運輸與感覺運動功能的影響。'研究的具體目的是比較胃腸與結腸運輸行為和對下列事件的影響1.結腸響應於膨脹的綜合感覺得分2.結腸響應於膨脹的第一感覺和疼痛感覺的闊值3.禁食結腸順應性和緊張性4.對標準膳食攝取的食後緊張性反應研究包括60名健康受試者，沒有胃腸症狀史，特別是沒有腸易激症候群的跡象，隨機分入下列治療組之一1.阿西馬朵林0.15mgb.i.d.7天20名2.阿西馬朵林0.5mgb.i.d.7天20名3.安慰劑b.i.d.7天20名按照標準方法進行隨機化安排，以確保治療組內的年齡與性別平衡。受試者(和初期研究者)不知道治療安排，治療組在年齡和性別上是平衡的。全部受試者在藥物治療之前與之下接受飽滿感測試；閃爍繪圖的胃與結腸運輸測試；在腸準備過夜後的氣壓補償器測試，以評估在藥物治療之前與之下的結腸順應性與結腸感覺；和藥物治療之下的禁食結腸緊張性與結腸對標準化膳食的反應。研究中的初級感覺終點是結腸在四階段(隨機排序)膨脹(8，16，24和32mmHg)下的疼痛、脹氣和綜合(疼痛和脹氣的平均)感覺得分。研究中的初級運動終點是胃排空(2小時時胃中剩餘％)、6小時時結腸充滿度(°/。)、24小時時結腸幾何中心(GC)和最大飽滿體積。次級分析變量包括結腸脹氣與疼痛感覺閾值、總體脹氣得分、總體疼痛得分與總體綜合得分、結腸順應性、禁食結腸緊張性、結腸對標準膳食攝取的緊張性反應、4與48小時時由GC總結的結腸運輸和4小時時胃中剩佘百分比。在飽滿感試驗中，描述個別的症狀得分(發腫、發脹、噁心、疼痛)。安全性評估包括記錄副作用(AE)。受試者還接受完整的體檢、ECG記錄，為常規實驗室安全性試驗提供血樣和尿樣。另夕卜，進行血漿中阿西馬朵林的定量測定。本研究的具體目的是比較7日安慰劑治療和三劑阿西馬朵林對如上所述下列事件的影響營養飲料攝取後的飽滿感.健康受試者結腸響應於膨脹的綜合感覺得分.健康受試者結腸響應於膨脹的脹氣和疼痛感覺閾值禁食結腸順應性和緊張性.對標準膳食攝取的食後緊張性反應研究的進一步目的是比較7日治療期間的胃腸與結腸運輸行為。單獨進行關於較低劑量(0.15mg/kg和0.5mg/kg以及安慰劑)的研究作為研究部分A，單獨進行關於較高劑量(1.5mg/kg以及安慰劑)的研究作為研究部分B(參見圖1至4)。得到下列結果a)飽滿感試驗(參見圖l和2)0.15mg/kg阿西馬朵林比安慰劑略微增加最大攝取體積；.0.5mg/kg阿西馬朵林比安慰劑顯著增加最大攝取體積；在劑量範圍低限(0.15mg/kg)建立劑量反應效應；在較高濃度(1.5mg/kg)下建立上限效應；.在0.5mg/kg範圍的劑量下較高的攝取體積與症狀增加無關；在1.5mg/kg劑量下，症狀隨著攝取體積增加而增加。b)氣壓補償器(Barostat)試驗(參見圖3至5).在0.5mg/kg劑量下禁食體積顯著高於安慰劑；在0.5mg/kg劑量下，膨脹的感知在低壓(8mmHg)下顯著減少；這種效應因壓力增加而降低；.沒有觀察到疼痛的感知有顯著減少.在較高劑量(1.5mg/kg)下觀察到顯著高於安慰劑的疼痛與感覺得分。結果清楚地顯示，阿西馬朵林適合於劑量依賴性食慾調節。在較低劑量下，它促進食物的攝取量增加，增加所攝取食物的體積，不會影響負性食後症狀，也就是不會增加發腫、發脹、噁心和/或疼痛。插管結腸實驗(氣壓補償器試驗)腸的準備利用口服結腸灌洗溶液(2-5L聚乙二醇3350和電解質溶液NuLytely,AbbottLaboratories,Chicago,IL)和12小時禁食，在腸準備過夜後全部受試者在第3次隨訪時來到GeneralClinicalResearchCenter,Charlton7，GeneralClinicalResearchCenter。管子放置進行韌性結腸鏡檢查，以評價結腸左側，在螢光鏡控制下放置特氟隆引導線在近側結腸中。收回內窺鏡。將氣壓補償器導管沿引導線插入結腸中，以便氣壓補償器氣囊位於上部乙狀結腸或下行結腸。利用最大容量600cc的萬用10cm長氣嚢(HeftyBaggies,MobilChemicalCo.,Pittsford,NY)連接導管和氣壓補償器，所述氣囊與具有剛性活塞的電子氣壓補償器(Mayo剛性氣壓補償器，MayoFoundationEngineeringDepartment,Rochester,MN)相連。測壓部分包含六隻水灌注式(O.4ml/min)氣水傳感器，三隻位於下行結腸中(傳感器編號1-3)，三隻位於乙狀結腸中(傳感器編號4-6)。測壓傳感器間距5cm，而第一和第二傳感器分別位於口端和尾端距離氣嚢5cm處。為了降低腹部內臟對氣囊體積的影響，在整個研究持續期間利用處於半俯位的受試者進行研究。結腸順應性和感覺以前的研究已經顯示，初始"條件性"膨脹至20mmHg使隨後順應性與感知的評估更有可再現性[15.47.48]。在條件性膨脹之後，以4mmHg為增量斜坡充氣測量結腸順應性和感覺閾值，從0至44mmHg的步長間隔為30秒；因而利用上行限度法測定第一感覺和疼痛感覺的閾值。在結腸感覺評估之前不久，利用四種100mm視覺模擬比例尺測定由受試者所經歷的喚起、焦慮或緊張水平，所用定位點為"疲勞-精力充沛"、"平靜-緊張"、"憂慮-放鬆"和"活躍-睏倦，，。這在以前已被顯示在內臟感覺得分評估中是顯著的協變量。隨後，施加操作壓力以上8、16、24和32mmHg的隨機化階段膨脹，以測量脹氣或疼痛的感覺。就感覺感知評級而言，請參與者在標準化時間、即膨脹已經開始後20秒為兩種單獨的腹部疼痛與脹氣感覺的VAS打分。藉助"無法注意的"和"無法承受的"說明，在結束時進行VAS。在感覺評估期間，受試者與研究者之間的言語交流最小化。結腸感覺的重複測量在結腸順應性測量期間，在藥物給藥之前和之後1小時評估結腸感覺。這等於利用上行限度法在連續壓力增加期間發現閾值壓力或初始感知與疼痛感知。這種方法已被顯示提供一種閾值的評估方法，該方法與利用或者不用隨機階梯法跟蹤一樣精確[49]。結腸對標準膳食的反應使參與者休息15分鐘。然後，記錄禁食結腸緊張性和階段活動達30分鐘。在氣囊內恆定操作壓力的存在下，注意氣囊體積的變化，評估結腸緊張性。氣壓補償器袋運輸性充氣至體積為75ml以確保袋子伸展之後，使其放氣，充以lmmHg增量的壓力。操作壓力被限定為最小膨脹壓力以上2mmHg,所述壓力是從氣壓補償器的描記清楚地記錄呼吸性逸出的壓力，或者呼吸性差異不明顯時的壓力，也就是袋子體積為25ml時的壓力。禁食結腸緊張性的評估之後是進食含有l.OOOkcal的巧克力milkshake(35%碳水化合物，53%脂肪和12%蛋白質)之後的90分鐘結腸緊張性測量。給以這種標準的液體高脂膳食，以誘髮結腸對進食的反應。當記錄終止時，小心地牽引管子，除去測試組件。用於數據分析的測量.在藥物治療之前和之下，利用每30秒增加4mmHg壓力，藉助斜坡充氣測量結腸順行性.在藥物治療之前和之下的第一感覺與疼痛感覺閾值.在藥物治療之前和之下歷經四階段膨脹水平的疼痛、脹氣與綜合症狀得分.僅在藥物治療之下的禁食結腸緊張性(ml).僅在藥物治療之下的食後結腸緊張性改變閃爍繪圖的運輸試驗[42-45]方法在第5次隨訪的7:00a.m.，受試者到達GastroenterologyResearchUnit,禁食。覆審以前進行的妊娠試驗結果，給以研究用藥以及i"InCl3膠嚢。通常在一小時後，給以早餐"mTc供試膳食，在供試膳食攝取後獲得Y-照相圖象達若千小時(見下)。在下午結束時受試者留在研究中心。請他/她在後2天返回作第6次和第7次隨訪，供進一步照相。胃排空運輸在第5次隨訪時，在禁食過夜後研究受試者。在混雜、蒸煮過程期間向兩隻原料雞蛋加入一個(l.0)mCi的^Tc硫膠體。將雞蛋放在一片奶油麵包上，再加上一杯8盎司牛奶(總卡路裡296kcal，32%蛋白質、35%脂肪、33%碳水化合物)。在第5次隨訪時攝取膳食後0、1、2、3、4和6小時獲得前方與後方Y-照相圖象。胃排空成像時間表tableseeoriginaldocumentpage28結腸運輸試驗將minCl3(0.10mCi)與5fflg活性炭漿液混合。將漿液在90°C熱板上蒸發至幹，將經過千燥的木炭置於一定大小的一粒明膠膠囊中(EliLilly,Indianapolis,IN)，包以異丁酸酯(EudragitS100)，與以前的研究相同[43,45,46]。將用於繪製膠囊位置的標記置於受試者前方上側髂脊上。利用一杯3盎司水將膠囊給藥。一旦成像確認膠囊已經從胃中排空(藉助膠嚢相對於髂嵴標記的位置加以觀察)，給以放射性標記的雞蛋膳食。這通常發生在一小時內；膠囊很少不被排空。即使在這些環境中，也在一小時後給以膳食，因為研究用藥的給藥是定時的，並且需要精確評估研究用藥對胃與小腸運輸的影響。第5、6和7次隨訪時，在minCl3膠囊攝取後4、6、8、24、32和48小時獲得前方與後方廠照相圖象。在放射性標記膳食攝取後4小時給以標準化膳食(550kcal，雞肉、土豆和布丁)。所有其他膳食都是任意攝取的。結腸運輸成像時間表tableseeoriginaldocumentpage28數據分析如以前的研究所述分析數據[15，16，43，45]。利用有關前方與後方胃區域的幾何平均數估計在2和3小時排空的"mTc比例(胃排空)。也估計了在6小時達到結腸的99mTc比例，作為口盲運輸(小腸運輸的替代者)的量度。利用上行、橫、下行與乙狀結腸和糞便中的幾何平均數(分別用因子1至5加權)估計4、24、32和48小時時的幾何中心。有關初級變量為34小時時的幾何中心。幾何中心是不同結腸區域(上行(AC)、橫(TC)、下行(DC)、乙狀(RS))和糞便中數量的加權平均。在任意時間，結腸數在每一結腸區域中的比例乘以它的加權因子如下(％ACx1+°/4TCx2+%DCx3+%RSx4+%stoolx5)/100=幾何中心。因而，高几何中心意味著較快的結腸運輸；例如，幾何中心為l意味著全部同位素都在上行結腸中，幾何中心為5意味著全部同位素都在糞便中。統計學方法和分析初級與次級目標變量初級感覺終點是在8、16、24和32醒Hg氣壓補償器壓力下的疼痛、脹氣感覺或綜合感覺的實際VAS值。初級運動終點是2小時時的胃排空、6小時時的結腸填充、24小時時的結腸運輸幾何中心和結腸對標準化膳食攝取的反應。飽滿感試驗中的初級終點是在完全飽滿後30分鐘在綜合飽滿感得分上與基線的差異。次級終點.結腸順應性.結腸響應於膨脹的脹氣與疼痛感覺閾值.在結腸響應於膨脹的脹氣與疼痛感覺閾值上與基線的差異.疼痛、脹氣感覺或綜合感覺VAS值，是全部氣壓補償器壓力8、16、24和32mmHg的平均禁食結腸緊張性.響應於標準膳食攝取的結腸緊張性.在4和48小時時由GC總結的結腸運輸.4小時時從胃中排空的％.在完全飽滿時在攝取營養飲料體積上與基線的差異在完全飽滿後30分鐘在個別症狀得分(發肺、發脹、噁心、疼痛)上與基線的差異藉助MayoClinicStudyStatistician從所^己錄的原始數據計算全部功效終點。藥動學評估從阿西馬朵林的濃度-時間數據所測定的藥動學參數是Cnax、Cpr。、t幅和AUC。-t。由DepartmentofClinicalPharmacologyofMerckKGaA對這些參數進行描述性統計。可評價性的定義安全性安全性群體包括全部已經接受過至少一劑活性治療的隨機化受試者。治療意向治療意向群體包括全部已經接受過至少一劑活性治療並且為一種或多種功效目標變量提供任何後續數據的隨機化受試者。per方案per方案群體包括全部已經按照方案治療過並且滿足下列標準的受試者.滿足全部準入/排除標準，除非放棄一些標準不存在與有可能影響治療功效的因素有關的方案違反.適當的研究藥物治療順應性在全部隨訪時測量大多數(>90%)初級目標變量統計學分析的說明本研究的初步目標是比較三個治療組(安慰劑、0.15mg和0.5mg)中的反應(結腸感覺、胃排空(GE)和結腸運輸)。治療安排仍然對初期研究者保密，直至全部反應數據都被編輯和記錄在SASTM資料庫中，該資料庫是由MayoClinic的SectionofBiostatistics開發的。治療效果的初步分析包括基於治療意向原則的全部隨機化受試者。就這些分析而言，遺失數據的隨機化受試者被賦予適當的"治療失敗"值。另外的反應數據(治療組)分析和總結集中於具有完整數據和適當研究藥物治療順應性的那些受試者(per方案)。針對全部隨機化受試者和治療組整理得到基線水平下的受試者特徵(例如年齡、性別、體重指數(BMI)、飽滿感試驗)概述。結腸感覺(脹氣、疼痛和綜合(脹氣與疼痛的平均)得分)的評估是基於協方差的反覆測量分析的。如果化合物的對稱性結構是無保證的，那麼釆用四種重複值(8、16、24和32mmHg下的得分)的非結構化方差-協方差矩陣。對脹氣、疼痛和綜合得分單獨進行這種分析；多種類型反應終點(不同得分)的a-水平(O.05)沒有進行調整。這種分析中的潛在協方差包括年齡、性別、體重指數、用藥前感覺得分、對應的膨脹體積和在評估當天所記錄的焦慮與緊張水平。初級運動終點(2hrs時的胃殘留百分比、6hrs時的結腸填充(CF)百分比和24hrs時的結腸幾何中心)和最大飽滿體積(第5天)的分析是基於方差的單途徑分析或者協方差法的分析的。這些比例(2hrs時的GE和6hrs時的CF)可以保證分析之前的轉化(例如sin—，以使治療組之間的差異穩定化。除了BMI以外，飽滿體積的分析採用基線值作為協方差；或者非此即彼地，利用BMI作為協方差分析相對變化(log[第5天體積/基線體積])。次級反應變量(結腸順應性、禁食結腸緊張性(即體積)、結腸體積響應於標準膳食攝取的相對變化、結腸脹氣與疼痛感覺閾值的相對變化、4hrs時的GE和4與48hrs時的GC值)的分析也是基於方差或協方差法的單途徑分析的，根據需要採用適當的轉化。就初級和次級分析而言，也檢查了三組之間的簡單非參數(Kruskal-Wallis試驗)對比，以補充前述分析。利用方差或協方差結果分析的(所匯集的)變異估計值，估計治療組之間平均反應值的差異，置信區間為95%，指出方差的實質性異質性除外。全部統計學試驗採用0.05的雙側a-水平。多種(類型)終點的a-水平沒有進行調整，不過在0.017的a-水平下就任意一種給定終點進行治療組之間的多種(成對)對比(也就是就三個成對對比而言的Bonferroni調整)。另外，也計算和報導了95%置信區間下的組平均值差異，以提供未調整的成對對比。功效分析是BiostatisticsMayoClinicRochester部門研究統計人員AlanZinsmeister的責任。副作用發生率、類型與嚴重性、有關實驗室數值和其他安全性相關數據的總結是由MerckKGaA，Darmstadt,DepartmentCorporateBiometrics編輯的。樣本大小所建議的樣本大小(N=20每治療組)提供了80%(90%)的強度以基於簡單雙樣本t-檢驗檢測兩組之間下列效果大小。方差(或協方差)分析為較小的(總體)差異提供相似的強度，因它們的模式而異。tableseeoriginaldocumentpage32下表給出來自以前關於個彆氣壓補償器壓力和總體脹氣、疼痛與綜合得分的研究結果的效果大小估計值，對應於N-2對N-20和N=20對N-40(例如安慰劑對總體藥物)的80%和90%強度tableseeoriginaldocumentpage331且間差異，為總體平均值的百分比2方差係數3N-20(安慰劑)對N-40(總體藥物)的分析4歷經8、16、24和32mmHg的平均值在本研究中為了減少變異性，在進入研究之前平衡治療組的年齡(年齡在50與60歲之間)和性別。權利要求1、有效的選擇性阿片受體調製劑化合物在藥物製備中的用途，該藥物用於障礙的診斷和/或治療，所述障礙選自進食障礙和消化障礙。2、根據權利要求1的用途，其特徵在於所述受體調製劑是一種受體激動劑。3、根據權利要求1或2的用途，其特徵在於所述受體調製劑是對該受體有外周選擇性的。4、根據權利要求l、2或3之一的用途，其特徵在於所述阿片受體是一種K-阿片受體。5、根據前述權利要求之一的用途，其特徵在於該化合物選自由阿維莫泮、洛派丁胺、阿西馬朵林、非多託秦、噴他佐辛、U62066E、ICI204448、U-50488H、ADL10-0101、ADL10-0116和ADL1-0398組成的組。6、根據前述權利要求之一的用途，其特徵在於該障礙選自由病理性食慾失衡的調節、惡病質、食慾缺乏、食慾障礙、體重異常、肥胖、食慾過盛、肥胖症、胃輕癱、胃弛緩、胃麻痺和胃腸道狹窄組成的組。7、如權利要求1至5之一所定義的化合物在藥物製備中的用途，該藥物有效地調製胃腸緊張性。8、如權利要求1至5之一所定義的化合物在藥物製備中的用途，該藥物與一種或多種有效的食慾抑制劑藥物聯合使用。9、根據權利要求8的用途，其特徵在於該有效的食慾抑制劑藥物是一種擬交感藥。10、根據權利要求8或9的用途，其特徵在於該有效的食慾抑制劑藥物選自由苯丙醇胺、去甲偽麻黃鹼、西布曲明、安非拉酮、麻黃鹼和去甲麻黃鹼組成的組。11、藥物組合物，包含一種或多種如權利要求1至5之一所定義的有效的選擇性阿片受體調製劑化合物和一種或多種有效的食慾抑制劑化合物。12、根據權利要求11的藥物組合物，其特徵在於至少一種有效的選擇性阿片受體調製劑化合物選自由阿維莫泮、洛派丁胺、阿西馬朵林、非多託秦、ADL10-0116和ADL1-0398組成的組。13、根據權利要求11或12的藥物組合物，其特徵在於至少一種有效的食慾抑制劑化合物選自由苯丙醇胺、去甲偽麻黃鹼、西布曲明、安非拉酮、麻黃鹼和去甲麻黃鹼組成的組。14、根據權利要求ll、12或13之一的藥物組合物在疾病治療中的用途，所述疾病選自由病理性食慾失衡的調節、惡病質、食慾缺乏、食慾障礙、體重異常、肥胖、食慾過盛、肥胖症、胃輕癱、胃弛緩、胃麻痺和胃腸道狹窄組成的組。15、根據權利要求11至13之一的藥物組合物的製備方法，其特徵在於將一種或多種如權利要求1至5之一所定義的有效的選擇性阿片受體調製劑化合物、一種或多種如權利要求8至10之一所定義的有效的食慾抑制劑化合物和可選的一種或多種賦形劑和/或一種或多種助劑混合在一起，再轉化為適合於給藥的藥物組合物。16、藥物組合物，其特徵在於它包含治療有效量的至少一種如權利要求1至5之一所定義的有效的選擇性阿片受體調製劑化合物和至少一種如權利要求8至10之一所定義的食慾抑制劑化合物。17、套件，包含下列獨立包裝(a)—種或多種如權利要求1至5之一所定義的有效的選擇性阿片受體調製劑化合物和/或其鹽和/或溶劑化物，和(b)—種或多種如權利要求8至IO之一所定義的有效的食慾抑制劑化合物和/或其鹽和/或溶劑化物。18、肥胖症的治療方法，其特徵在於將高劑量的一種或多種選擇性阿片受體調製劑對需要這樣一種治療的患者給藥。19、根據權利要求18的治療方法，其特徵在於劑量範圍為約2.Omg/kg每天至約10mg/kg每天。20、食慾缺乏的治療方法，其特徵在於將較低劑量的一種或多種選擇性阿片受體調製劑對需要這樣一種治療的患者給藥。21、根據權利要求20的治療方法，其特徵在於劑量範圍為約0.lmg/kg每天至約1.9mg/kg每天。全文摘要本發明涉及有效的阿片受體調製劑化合物在藥物製備中的用途，該藥物用於障礙的診斷和/或治療，所述障礙選自進食障礙和消化障礙，尤其是精神性進食障礙；該藥物有效調製胃腸緊張性；還涉及藥物組合物，該組合物包含一種或多種所述調製劑化合物和一種或多種有效的食慾抑制劑化合物。文檔編號A61K45/00GK101310723SQ200810129569公開日2008年11月26日申請日期2003年4月28日優先權日2002年5月17日發明者A·巴貝爾,F·韋伯,J·雅各布,R·戈特施利希申請人:迪歐加藥品公司