6,6-二甲基-3-氧雜雙環[3.1.0]己烷-2,4-二酮的製備方法

2023-10-10 09:48:39 2

專利名稱：6,6-二甲基-3-氧雜雙環[3.1.0]己烷-2,4-二酮的製備方法
技術領域：
本發明涉及化工技術領域，具體涉及一種6，6_ 二甲基-3-氧雜雙環[3.1.0]己 烷-2，4-二酮的製備方法。
背景技術：
C肝是造成肝硬化和肝癌的首要原因，新的C肝病毒感染者逐年增加，並成為世 界範圍內接受肝移植的首要原因。C型肝炎病毒的標準治療方案(聚乙二醇幹擾素聯合病 毒唑)在療效方面不令人滿意，其副作用有時亦可導致治療中止。隨著對著對病毒生命周 期和蛋白質結構的深入了解，目前已研發出以病毒複製位點為靶點的新型藥物，通過與現 行的標準治療方案的結合使用，能夠使持續答應率升高一倍。6，6_二甲基-3-氧雜雙環[3. 1.0]己烷_2，4_二酮是國外製藥公司生產該類新型 藥物的重要中間體。目前，已見文獻報導製備6，6-二甲基-3-氧雜雙環[3. 1.0]己烷-2， 4-二酮的方法為一、採用第一菊酸乙酯為原料在丙酮為溶劑中經高錳酸鉀氧化，再由亞 硫酸鈉還原得3，3_二甲基-1，2-環丙烷二羧酸，再由乙酸酐閉環合成6，6_二甲基-3-氧雜 雙環[3. 1.0]己烷-2，4-二酮(Tetrahedron Asymmetry，1996，7 (11)，3169 3180)。二、申 請號為200610046581. 8，發明名稱為「6，6-二甲基-3-氧雜雙環[3. 1.0]己烷_2，4_ 二酮 的合成方法，
公開日為2006年5月17日，公開號為CN101020680A的專利對第一種方法進行 了改進1.以第一菊酸乙酯為原料，在丙酮溶劑中通過高錳酸鉀的氧化，再由焦亞硫酸鈉 在酸性介質中還原，用NaOH和水水解，生成3，3- 二甲基-1，2-環丙烷二羧酸；2.將3，3- 二 甲基-1，2-環丙烷二羧酸在乙酸酐與乙酸鈉的體系中脫水閉環生成6，6_ 二甲基-3-氧雜 雙環[3. 1.0]己烷-2，4-二酮。這種方法用焦亞硫酸鈉代替亞硫酸鈉後，降低了酸的用量。 這種工藝方法，生產時需使用大量的有機溶劑，而且用焦亞硫酸鈉進行還原時會產生大量 的二氧化硫氣體。所以，該工藝存在多個缺點1、在工業化生產中使用大量的有機溶劑，造 成生產成本過高，後處理困難；2、反應路線長，需經過氧化、降解、水解、酸化、環合等五步反 應；3、反應過程中需要使用焦亞硫酸鈉(或亞硫酸鈉)，會產生大量的二氧化硫氣體，對環 境造成較大的危害。

發明內容
本發明的目的是提供一種6，6_ 二甲基-3-氧雜雙環[3.1.0]己烷_2，4_ 二酮的 製備方法，以克服現有技術存在的大量使用有機溶劑造成生產成本過高，後處理困難，反應 路線長的問題。本發明採用的技術方案為一種6，6-二甲基-3-氧雜雙環[3. 1.0]己烷_2，4_ 二 酮的製備方法，包括以下操作步驟步驟1，以第一菊酸乙酯為原料，在水為溶劑中通過高錳酸鉀的氧化，再加入硫酸進行水解，生成3，3- 二甲基-1，2-環丙烷二羧酸；步驟2，將3，3- 二甲基-1，2-環丙烷二羧酸在乙酸酐與乙酸鈉的體系中環合生成6，6- 二 甲基-3-氧雜雙環[3. 1. 0]己烷-2,4- 二酮。其中，高錳酸鉀的用量為原料第一菊酸乙酯摩爾為基數的2. 5 5倍，硫酸的用量 為第一菊酸乙酯摩爾為基數的5 10倍。進一步，高錳酸鉀的用量為原料第一菊酸乙酯摩爾為基數的3 4倍，硫酸的用 量為第一菊酸乙酯摩爾為基數的7 8倍。其中，乙酸酐的用量為原料3，3- 二甲基-1，2-環丙烷二羧酸摩爾為基數的1 3 倍；乙酸鈉的用量為原料3，3- 二甲基-1，2-環丙烷二羧酸摩爾為基數的0. 1 0. 5倍。進一步，乙酸酐的用量為原料3，3_ 二甲基-1，2-環丙烷二羧酸摩爾為基數的2 倍；乙酸鈉的用量是以原料3，3-二甲基-1，2-環丙烷二羧酸摩爾為基數的0. 2倍。步驟1中，高錳酸鉀氧化時的反應溫度為50 60°C，水解時的溫度為70 80°C。步驟2中的反應溫度為140 180°C。本發明的有益效果是，採用的水作為反應溶劑，避免了大量使用有機溶劑帶來的 成本增加和環境汙染；消除了因使用焦亞硫酸鈉而產生大量的二氧化硫氣體，大大減少了 對環境的危害和三廢處理。該方法反應過程綠色，對環境汙染小，而且工藝簡單，成本低，有 利於工業化生產。


圖1是對利用本發明方法製備出產物進行檢測得到的質譜圖。
具體實施例方式下面結合實施例對本發明作進一步詳細說明。實施例1向2000L反應釜中加入196Kg (IOOOmol)第一菊酸乙酯及800Kg水，開始攪拌，攪 拌過程中分批加入3%Kg(2500mol)高錳酸鉀，平均分二十批加入，加料時控制反應溫度 在30 50°C之間，加完後將混合物在50 60°C的條件下反應2小時，再向反應釜中加入 1225kg(IOOOOmol)濃度為80%的硫酸水溶液，加完後，將釜內溫度升至70 80°C反應12 小時。反應完後，用循環水將釜內溫度降至40 50°C，向釜中加入500L乙酸乙酯，攪拌30 分鐘後，停止攪拌，過濾，濾液靜置分層，水相再用500L乙酸乙酯萃取一遍，合併兩次萃取 得有機相，常壓蒸出乙酸乙酯，再加入300L石油醚，過濾得3，3- 二甲基-1，2-環丙烷二羧 酸 136Kg，收率 86%。向另一 300L反應釜中先加入51Kg(500mol)乙酸酐，攪拌下加入79Kg (500mol) 3， 3-二甲基-1，2-環丙烷二羧酸和20. 5Kg(250mol)無水乙酸鈉，待釜內物質混合均勻後，將 釜內溫度升至140°C回流反應1小時，常壓下將乙酸及乙酸酐蒸出，然後以10°C /h的升溫 速率繼續升溫，釜內溫度升至170°C 180°C時停止加熱，在10001 20001 條件下蒸出 產品，將蒸出的產品用35Kg甲基叔丁基醚重結晶，得到6，6_ 二甲基-3-氧雜雙環[3. 1.0] 己烷-2，4- 二酮 45. 5Kg,收率 65 %。
實施例2向2000L反應釜中加入196Kg (IOOOmol)第一菊酸乙酯及800Kg水，開始攪拌，攪 拌過程中分批加入790Kg(5000mol)高錳酸鉀，平均分四十批加入，加料時控制反應溫度 在30 50°C之間，加完後將混合物在50 60°C的條件下反應2小時，再向反應釜中加入 612. 5Kg(5000mol)濃度為80%的硫酸水溶液，加完後，將釜內溫度升至70 80°C反應12 小時。反應完後，用循環水將釜內溫度降至40 50°C，向釜中加入500L乙酸乙酯，攪拌30 分鐘後，停止攪拌，過濾，濾液靜置分層，水相再用500L乙酸乙酯萃取一遍，合併兩次萃取 得有機相，常壓蒸出乙酸乙酯，再加入300L石油醚，過濾得3，3- 二甲基-1，2-環丙烷二羧 酸 14!3Kg，收率 90. 5%0向另一 500L反應釜中先加入127. 5Kg(1250mol)乙酸酐，攪拌下加入 79Kg(500mol)3，3-二甲基-1，2-環丙烷二羧酸和12. 3Kg(150mol)無水乙酸鈉，待釜內物 質混合均勻後，將釜內溫度升至140°C回流反應1小時，常壓下將乙酸及乙酸酐蒸出，然後 以10°C /h的升溫速率繼續升溫，釜內溫度升至170°C 180°C時停止加熱，在10001 2000 條件下蒸出產品，將蒸出的產品用35Kg甲基叔丁基醚重結晶，得6，6-二甲基-3-氧 雜雙環[3. 1. 0]己烷-2,4- 二酮47. 6Kg，收率68 %。實施例3向3000L反應釜中加入196Kg (IOOOmol)第一菊酸乙酯及800Kg水，開始攪拌，攪 拌過程中分批加入474Kg(3000mol)高錳酸鉀，平均分二十四批加入，加料時控制反應溫度 在30 50°C之間，加完後將混合物在50 60°C的條件下反應2小時，再向反應釜中加入 980kg(8000mol)濃度為80%的硫酸水溶液，加完後，將釜內溫度升至70 80°C反應12小 時。反應完後，用循環水將釜內溫度降至40 50°C，向釜中加入500L乙酸乙酯，攪拌30分 鍾後，停止攪拌，過濾，濾液靜置分層，水相再用500L乙酸乙酯萃取一遍，合併兩次萃取得 有機相，常壓蒸出乙酸乙酯，再加入300L石油醚，過濾得3，3- 二甲基-1，2-環丙烷二羧酸 150Kg，收率 95%。向另一 300L反應釜中先加入IOIg (IOOOmol)乙酸酐，攪拌下加入 79Kg(500mol)3，3-二甲基-1，2-環丙烷二羧酸和8. 2Kg (IOOmol)無水乙酸鈉，待釜內物 質混合均勻後，將釜內溫度升至140°C回流反應1小時，常壓下將乙酸及乙酸酐蒸出，然後 以10°C /h的升溫速率繼續升溫，釜內溫度升至170°C 180°C時停止加熱，在10001 2000 條件下蒸出產品，將蒸出的產品用35Kg甲基叔丁基醚重結晶，得6，6_ 二甲 基-3-氧雜雙環[3. 1.0]己烷-2，4-二酮47. 6Kg，收率68%。實施例4向2000L反應釜中加入196Kg (IOOOmol)第一菊酸乙酯及800Kg水，開始攪拌，攪 拌過程中分批加入63Ig(4000mol)高錳酸鉀，平均分三十二批加入，加料時控制反應溫度 在30 50°C之間，加完後將混合物在50 60°C的條件下反應2小時，再向反應釜中加入 857. 5Kg(7000mol)濃度為80%的硫酸水溶液，加完後，將釜內溫度升至70 80°C反應12 小時。反應完後，用循環水將釜內溫度降至40 50°C，向釜中加入500L乙酸乙酯，攪拌30 分鐘後，停止攪拌，過濾，濾液靜置分層，水相再用500L乙酸乙酯萃取一遍，合併兩次萃取 得有機相，常壓蒸出乙酸乙酯，再加入300L石油醚，過濾得3，3- 二甲基-1，2-環丙烷二羧 酸 14^(g，收率 91. 8%0
向另一 500L反應釜中先加入15;3Kg(1500mol)乙酸酐，攪拌下加入 79Kg (500mol) 3，3- 二甲基-1，2-環丙烷二羧酸和4. IKg (50mol)無水乙酸鈉，待釜內物質 混合均勻後，將釜內溫度升至140°C回流反應1小時，常壓下將乙酸及乙酸酐蒸出，然後 以10°C /h的升溫速率繼續升溫，釜內溫度升至170°C 180°C時停止加熱，在10001 2000 條件下蒸出產品，將蒸出的產品用35Kg甲基叔丁基醚重結晶，得6，6_二甲基-3-氧 雜雙環[3. 1.0]己烷-2，4-二酮46. 2Kg，收率66%。對利用本發明方法製備出的產品進行檢測，得到圖1所示的質譜圖，該質譜圖顯 示，在m/z = 140. 59呈現弱的分子離子峰，在m/z = 111.72呈現出M-CO的碎片峰，在m/z =95. 77呈現較強的M-CO2的碎片峰，在m/z = 66. 72呈現M-HC2O3的基峰。由此圖可以證 明，利用本發明方法製備出的產品為6，6_ 二甲基-3-氧雜雙環[3.1.0]己烷-2，4-二酮。 圖中，橫坐標表示離子的質荷比(m/z)值，縱坐標表示離子流的相對豐度。
權利要求
1.一種6，6-二甲基-3-氧雜雙環[3.1.0]己烷_2，4-二酮的製備方法，其特徵在於， 包括以下操作步驟步驟1，以第一菊酸乙酯為原料，在水為溶劑中通過高錳酸鉀的氧化，再加入硫酸進行水解，生 成3，3_ 二甲基-1，2-環丙烷二羧酸；步驟2，將3，3_ 二甲基-1，2-環丙烷二羧酸在乙酸酐與乙酸鈉的體系中環合生成6，6_ 二甲 基-3-氧雜雙環[3. 1. 0]己烷-2,4- 二酮。
2.根據權利要求1所述的製備方法，其特徵在於所述高錳酸鉀的用量為原料第一菊 酸乙酯摩爾為基數的2. 5 5倍，硫酸的用量為第一菊酸乙酯摩爾為基數的5 10倍。
3.根據權利要求2所述的製備方法，其特徵在於所述高錳酸鉀的用量為原料第一菊 酸乙酯摩爾為基數的3 4倍，硫酸的用量為第一菊酸乙酯摩爾為基數的7 8倍。
4.根據權利要求1所述的製備方法，其特徵在於所述乙酸酐的用量為原料3，3-二甲 基-1，2-環丙烷二羧酸摩爾為基數的1 3倍；乙酸鈉的用量為原料3，3- 二甲基-1，2-環 丙烷二羧酸摩爾為基數的0. 1 0. 5倍。
5.根據權利要求4所述的製備方法，其特徵在於所述乙酸酐的用量為原料3，3-二甲 基-1，2-環丙烷二羧酸摩爾為基數的2倍；乙酸鈉的用量是以原料3，3- 二甲基-1，2-環丙 烷二羧酸摩爾為基數的0.2倍。
6.根據權利要求1所述的製備方法，其特徵在於步驟1中，高錳酸鉀氧化時的反應溫 度為50 60°C，水解時的溫度為70 80°C。
7.根據權利要求1所述的製備方法，其特徵在於步驟2中的反應溫度為140 180°C。
全文摘要
本發明提供一種6，6-二甲基-3-氧雜雙環[3.1.0]己烷-2，4-二酮的製備方法先以第一菊酸乙酯為原料，在水為溶劑中通過高錳酸鉀的氧化，再加入硫酸進行水解，生成3，3-二甲基-1，2-環丙烷二羧酸；再將3，3-二甲基-1，2-環丙烷二羧酸在乙酸酐與乙酸鈉的體系中環合生成6，6-二甲基-3-氧雜雙環[3.1.0]己烷-2，4-二酮。其有益效果是，採用的水作為反應溶劑，避免了大量使用有機溶劑帶來的成本增加和環境汙染；消除了因使用焦亞硫酸鈉而產生大量的二氧化硫氣體，大大減少了對環境的危害和三廢處理。該方法反應過程綠色，對環境汙染小，而且工藝簡單，成本低，有利於工業化生產。
文檔編號C07D307/93GK102127040SQ20101061708
公開日2011年7月20日 申請日期2010年12月30日 優先權日2010年12月30日
發明者劉建韜, 別國軍, 惠培華, 杜渭松, 胡明剛, 高媛媛 申請人:西安彩晶光電科技股份有限公司