作為glk活化劑的新的晶態化合物的製作方法

2023-10-10 08:05:14

專利名稱：：作為glk活化劑的新的晶態化合物的製作方法作為GLK活化齊啲新的晶態化合物本發明涉及一種新的晶劍七合物，尤其是化合物3-{[5-(吖丁P定-l-基羰基)吡膝2-萄氧基}-5-[(l-甲基乙基)氧基]-N-lH-吡唑-3-基苯甲醐安的一種新的晶型，在下文中將其駄為"該試劑"，如下文的式(I)所示，該化合物是葡糖激酶(GLK或GK)活化劑並可作為治療或預防MGLK介導的疾病或醫學病況的藥學製劑，導鄉lj、鵬島素分泌的葡萄糖閾值降低。本發明還涉及製備該晶型的方法，含有該晶型的藥物組合物和該晶型在藥物治療中的用途。國際專利申請PCT/GB2006/002471(WO2007/007041)公開了該試劑的兩種不同晶型(實施例39k)。一禾中是從乙腈中結晶得到，熔點(熔化開始)108.5°C。這種晶型在其後被稱為晶型A。另一禾中晶型描述於WO2007/007041第176頁，熔點(熔化開始)113.8'C，該晶型在其後被稱為晶型A'。晶型A的製備在其後的實施例中也有描述。晶型A和晶型A'在7k介質中轉化為無定形態。無定形態與晶型A有不同的溶解度。在水介質中不轉化為具有不同^#角軍度的其他形式的穩定的晶型在藥物製劑中是^it的。劍門令人驚奇和出乎意料地發現了該試齊啲第二禾中晶型，它比晶型A和晶型A'顯著地更穩定，且並不會明顯地在水介質中轉化為其它形式。該試劑的這種形式在後文被稱為晶型B。用CuKa衍射測量，晶型B的特徵在於具有至少一個如下2e處的衍射峰:24.6。和18.0。。根據本發明，掛共了一種該試劑的晶型，其X射線粉末衍射圖具有至少一錯徵峰約20=24.6。。根據本發明，提供了一種該試劑的晶型，其X射線粉末衍射圖具有至少一彿徵峰約2e二18,00。根據本發明，提供了一種該試齊啲晶型，其X射線粉末衍射圖具有至少兩^Nf徵峰約26二24.6。和18.0°。根據本發明，劍共了一種該試齊啲晶型，其X射線粉末衍射圖具有至少三^K寺徵峰約20=24.6。，18.0°和25.6°。根據本發明，提供了一種該試劑的晶型，其X射線粉末衍射圖具有至少四4^寺徵峰約20=24.6。，18.0°,25.6°和23.8。。根據本發明，Jl供了一種該試劑的晶型，其X射線粉末衍射圖具有至少五^ht徵峰約26=24.6°,18.0°,25.6°，23.8°和11.5°。根據本發明，提供了一種該試齊啲晶型，其X射線粉末衍射圖具有至少六個特徵峰約26=24.6°，18.0°,25.6。，23.8。，11.5°和9.1。。根據本發明，提供了一種該試劑的晶型，其X射線粉末衍射圖具有特徵峰約20=24.6。，18.0。，25.6。，23,8。，11.5。，9.1。，22.9。，15.9。，14.9。，22.0。。根據本發明，提供了一種該試劑的晶型，其X射線粉末衍射圖譜基本上與圖A的X-射線粉末衍射圖相同。根據本發明，提供了一種該試劑的晶型，其X射線粉末衍射圖具有至少一44寺徵峰約26=24.6°±0.5°。根據本發明，提供了一種該試齊啲晶型，其X射線粉末衍射圖具有至少一^#徵峰約20=18.0°±0.5°。根據本發明，提供了一種該試劑的晶型，其X射線粉末衍射具有至少兩個特徵峰約20=24.6°和18.0°，其中所述值可以±0.5°。根據本發明，提供了一種該試劑的晶型，其X射線粉末衍射圖具有特徵峰約26=24.6。，18.0。，25.6。，23.8。，11.5。，9.1。，22.9。，15.9。，14.9。，22.0。，其中所述值可以±0.5°。根據本發明，提供了一種該試齊啲晶型，其X射線粉末衍射圖具有至少一個特徵峰20=24.6°。根據本發明，提供了一種該試齊啲晶型，其x射線粉末衍射圖具有至少一4it徵峰20=18.0。。根據本發明，提供了一種該試齊啲晶型，其x射線粉末衍射具有至少兩個特徵峰20=24.6°和18.0°。根據本發明，提供了一種該試齊啲晶型，其x射線粉末衍射具有特徵峰2e=24.6。，18.0。，25.6。，23.8。，11.5。，9.1。，22.9。，15.9。，14.9。，22.0。。根據本發明，提供了一種該試齊啲晶型，其X射線粉末衍射圖譜基本上如圖A所示。晶型B的特徵在於具有基本上如圖A所示的XJ寸線粉末衍射圖。其中最突出的10個峰如表A所示。tableseeoriginaldocumentpage6VF非常強差示掃描量熱法(DSC)分析表明，晶型B是具有高熔點的固體，熔化的起始皿為136.8。C，最高溫度142.5。C(圖B)。當提到本申請涉及該試齊啲一種晶型B時，結晶度適宜高於約60%，更適宜的，高於約80%。^^別是高於約90%。尤其是高於約95%。；ft女子是，結晶度高於約98%。晶型B(IPA型)提供基本上與圖A所示相同的X射線粉末衍射圖譜，具有表A所示的10個最突出的峰(20角值)。當然，X射線粉末衍射的29角值會因儀器和樣品的改變而稍有不同，因此所弓間的值不能認為是絕對的。眾所周知，根據不同的測量條件(例如使用的設備或機器)，獲得的X射線粉末衍射圖譜具有一個或更多測量誤差。尤其是，眾所周知，X射線粉末衍射的強度會受測量條件的影響而波動。因此應該理解，本發明的晶型B(IPA型)並不限於提供與圖A所示的同樣的X射線粉末衍射圖譜的晶體。任何具有與圖A所示的基本上相同的X射線粉末衍射圖譜的晶體都落A^發明的範圍之內。X射線粉末衍射領域的技術人員能夠判斷X射線粉末衍射圖譜的基本一致性。X射線粉末衍射領域的技術人員會意識到峰的相對強度會受例如粒度ig3130縣的晶粒和不均一的縱橫比的影響，這可育樹樣品分析產生影響。本領域技術人員也知道反射位置受樣品放置於衍射器內的準確高度和衍射器的零位校準的影響。樣品的表面平整性也會有小的影響。因此，所展示的衍射數據並不能視為絕對H(Jenkins,R&Snyder,R丄.'IntroductiontoX-raypowderDiffiactometiy，JohnWilley&Sons1996;Bunn，C.W.(1948)，ChemicalCrystallography,ClarendonPress,London;Klug,H.P.&Alexander,LE.(1974),X身寸線衍射方法)-一般的，X射線粉末衍射圖中衍射角的測量偏差約為5%或更低，特別是士0.5。2e。當考察圖A的X射線粉末衍射圖譜和閱讀表A的數據時，這種程度的測量誤差應該被考慮。另外應該理解，這些強度會隨著實驗^(牛和樣品製備的不同而波動(擇優取向)。如上所述，式(I)化合物的晶型B比晶型A更穩定。晶型A和B在多種、溶劑中競爭存在的漿體顯示晶型B是最穩定的形式。晶型B也具有高得多的熔化吸熱值。晶型B可通過將晶型A在異丙醇(丙-2-醇)中漿化獲得。因此在另一方面本發明提供一種製備式(I)化合物的晶型B的方法，包括從式(I)化合物在異丙醇的飽和溶液中形成結晶的步驟。溶液被該試劑飽和意歸加入例如無定形形態到鈉鹽溶液中直到該溶液對於無定形形態達到t包和。一旦晶型B開始結晶，加入更多的無定形開絲來維持飽和狀態。本發明的方法適宜在1545。C下實施，更適宜在室溫下實施。晶型B還可通過在晶型A的異丙S享溶液中皿體中加入晶種形成，或者通過延長攪拌無定形形態的懸浮液的時間形成。本發明化，的效用可M31標準測試和臨床研究加以證實，包括在國際專利申請W003/015774中所述的方法，該申請以參考引用的方式並A^文。本發明的另一4iT徵在於一種含有該試劑的晶型B與藥學上可接受的稀釋齊喊載體的藥物組合物。根據本發明的另一方面，本發明提供了該試齊啲晶型B作為藥物的用途。根據本發明的另一個方面，本發明提供了該試劑的晶型B用來作為治療通過GLK介導的疾病，特別是2型糖尿病的藥物。根據本發明，iEt—歩提供了該試齊啲晶型B在製備治療艦GLK介導介導的疾病，特別是2型糖尿病的藥物方面的用途。該化合物適合配製成以這種方式f頓的藥物組合物。根據本發明的另一個方面，提供了一禾中治療GLK介導的疾病，尤其是糖尿病的方法，其作法是，對需要治療的哺乳動物使用有效量的該試劑的晶型B。可被本發明的化合物或組合物治療的具體的疾病包括降低2型糖^R病血糖但沒有低血糖症的嚴重風險(和潛在治療l型)，血脂異常，月巴胖，胰島素抗性，新陳代謝綜合症X，糖耐量減低。GLK/GLKRP系統可被描述為作為潛在的"糖尿肥胖病"目標(對糖尿病和肥胖都有效)。因此，根據本發明的另一方面，提供該試齊啲晶型B在製備用於齢治療或預防，尤其是治療糖尿病糊巴胖的藥物中的用途。根據本發明的另一個方面，提供該試劑的晶型B在製備用於治療或預防，尤其是治療肥胖的藥物中用途。根據本發明的另一個方面，提供作為治療或預防(尤其是治療)月巴胖的藥物的該試劑的晶型B。根據本發明的另一方面，提供一種聯合治療糖尿病禾n肥胖的方法，其作法是向需要治療的哺乳動物施用有效量的該試劑的晶型B。根據本發明的另一方面，提供了一禾中治療肥胖的方法，其作法是，向需要治療的哺乳動物施用有效量的該試齊啲晶型B。本發明的組合物可以以形成適合於口服的形式(例如作為片劑、錠劑、硬或繊囊、水性或油性懸浮液，乳液，可分散的粉劑娜粒、糖漿或酏劑)，適合於局部使用的形式(例如作為乳霜，軟膏，凝膠，或7jC或油性的溶液或懸浮液)，適舒吸入〗細的形式(例如微細的粉末或液體氣霧劑)，適合於吹入使用的形式(例如作為微粉散劑)，或者適舒非腸道給藥的形式(例如供靜脈內、皮下劍幾肉內給藥的無菌的水性或油性溶液或作為:用栓劑)。iMS合於口月艮的製劑形式。本發明的組合物可ffiil採用常規的方法，禾傭本領域公知的常規的藥物賦形劑獲得。因此，用於口服f柳的組合物可以包含，例如，一種或多種著色劑，甜味劑，增香劑和/或防腐劑。作為片齊啲合適的藥學上可接受的賦形齊抱括，例如，情性稀釋劑例如乳糖，碳酸鈉，磷酸轉娜酸藥，制粒§5^解劑例如玉米澱粉或藻酸，粘合劑例如澱粉，潤滑劑例如硬脂酸鎂，硬脂酸或滑石粉。防腐齊,如對羥基苯甲酸乙酯或丙酯，和抗氧化劑，例如維生素C。片劑可以是不包衣的，也可以採用包衣以改變其崩解作用以及活性成分在胃腸道內的後續吸收作用，或改進其穩定性禾口/或外觀，在兩種個青7兄下，均可^fOT該令頁域熟知的常規包衣劑和方法。用於口服的組合物可以為硬明膠膠囊形式，其中的活性成分與惰性固##釋劑例如，碳酸鈣，^!酸鈣或高嶺土相混合，或作為軟明膠膠囊形式，其中的活性成分與7K或油，例如花生油，液條蠟，g!Mt油相混合。水性懸浮液一般包含微粉形式的活性成分與一種或多種助懸劑，例如羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、藻酸鈉、聚乙烯吡咯烷酮、黃蓍膠和阿拉伯樹膠；分散或溼潤劑例如卵磷脂或氧化烯和脂肪酸的縮合物(例如聚氧乙烯i更脂酸酯)，或環氧乙烷與長碳鏈脂肪醇的縮合物，例如十六醇聚氧乙烯(17)醚，或環氧乙烷與衍生自脂肪酸和己糖醇的偏酯的縮合產物，例如聚氧乙烯山梨醇醚單油酸酯，或環氧乙烷與與衍生自脂肪酸和己糖醇酐的偏酯的縮合物，例如聚氧乙烯脫水山梨醇醚單油酸酯。水性懸浮液還可含有一種或多種防腐劑(例如對羥基苯甲酸乙酯或丙酯，抗氧化劑(例如維生素c)，著色劑，芳香劑，禾n/或甜味劑(例如蔗糖、糖精或天冬氨醯苯丙氨酸甲酯)。油性懸浮液可:將活性成皿浮於植物油(例如花生油，橄欖油，芝麻油或椰子油)或懸浮於礦物油(例如液#^蠟)中來配製。油狀懸浮液還可含有增稠齊,如蜂蠟，硬石蠟或十六醇。如上面己經提到的甜味劑以及芳香齊何加入其中以提供美味的口服製劑。這些組合物可3131加入抗氧化齊,如維生素C來防腐。可分散的粉末和顆粒適舒fflil加入水製備水性懸浮液，其一般含有活性成分和分散劑或溼潤劑，懸浮劑和一種或多種防腐劑。合適的分散劑或溼潤劑及懸浮齊咖上所述。也可添加另外的I0^劑例如甜味劑，增香劑和熟劑。本發明的藥物組合物也可以7K包油的孚L劑形式存在。油相可以是植物油例如ttttt油或花生油，或礦物油，例如液體石蠟或戰的混合物。飽的乳化劑可以是，例如，天然存在的樹膠例如阿拉伯樹膠或黃芪膠，天然存在的磷脂例如大豆磷脂，卵il脂，和衍生自脂肪酸和己糖醇酐的酯或偏酯(例如脫水山梨糖醇單油酸酯)，以及所述的偏酯與環氧乙烷的縮合產物，例如聚氧乙烯脫水山梨醇醚單油酸酯。乳劑中也可含有甜味劑，增香劑和防腐劑。糖漿和酏劑可通過加入甜味劑，例如甘油，丙二醇，山l^(勸醇，天(門)冬氨醯苯丙氨酸甲酯或蔗糖來配製，也可含有緩和劑，防腐劑，增香齊訴口/或著色劑。所述藥物組合物可以是注射用無菌水性或油性懸浮液的形式，其可按照已知方法利用以上所述的一種或多種合適的分散劑或溼潤劑和懸浮劑來製備得到。無菌注射制齊他可以是在無毒非腸道可接受的稀釋劑或溶劑中的注射用無菌溶液或懸浮液，例如溶解於l，3-丁二醇的^#液。吸入使用的組合物可以是裝配成以含有微細固體或液滴的氣溶膠形式發送活性成分的常規加壓氣霧劑。可使用常規的氣霧推進齊,如揮發性的氟化烴類或烴類，氣霧劑裝置被方便地裝配成發送規定數量的活性成分。關於製劑的其他的信息可參考ComprehensiveMedicinalChemistry的第5巻25.2章(CorwinHansch;CharimanofEditorialBoard),PergamonPress1990。可根據不同的治療對象和具體給藥途徑來確定與一種或多種賦形劑相結合以製備單劑量形式的活性成分的量。例如，預計用於人體口服的劑型通常含有，例如，0.5mg到2g的活性化合物與以及適當和方便數量的i^劑，賦形劑約佔總組合物重量的5-98%。單位劑量形式一般含有約lmg到約500mg的活性成分。參考文獻ComprehensiveMedicinalChemistry的第5巻25.3章(CorwinHansch;CharimanofEditorialBoard),PergamonPress1990有關於給藥途徑和給藥方案的進一步信息。用於治療或預防目的的化合物的給藥量，當然應根據病症的性質和嚴重性，動物或病人的年齡和性別和給藥途徑，按照^^F周知的醫學原理而改變。用於治療或預防目的的晶型B的化合tH頓時，一般日服劑量應在例如每kg體重0.5mg到75mg的範圍，視需要可以分劑量給藥。一般非腸道給藥劑量相對較低。例如，靜脈內l細的齊糧一般在例如，每kg體重0.5mg到30mg的範圍。類{跟也，吸入{柳的劑量，例如，在每kg體重0.5mg到25mg的範圍。但^口服{細。在如下的非限定性的實施例中，除非特別說明，否則(i)蒸發是在真空下通過旋轉蒸發進行的，並且後處理是在過濾除去諸如乾燥劑之類的殘餘固體後進行的；操作在室、溫下即18-25。C並且在惰性氣體例如氬氣禾口氮氣下進行；(in)所給出的產率並不一定是最大收率，僅供示例說明之用；(iv)除非另有說明，式(I)化合物終產物的結構通過核(一般為質子)磁共振(NMR)，採用場強(對於質子)300MHz(—般^OTVananGemini2000)或400MHz(—般使用BrukerAvanceDPX400)，以及質譜技術證實；核磁共振譜的化學位移值以S度量，多重性如下所示S，單峰；d，雙峰；t,三重峰；m,多重峰；br,寬峰；q,四重峰，quin,五重峰；(v)除非另有說明，色譜法純化通常是指矽S交決速柱色譜法。柱色譜法通常採用預填裝的^柱(4g到400g)，例如Redisep皿(例如購自PresearchLtd,Hitchin,Herts,UK)或Biotage(BiotageUKLt汰Hertfo喊Herts,UK)，採用泵和級女、收集系統洗脫。固相提取(SPE)純化方法，通常是指使用填裝SPE材料的色譜柱，例如ISOLUTESCX-2柱(例如購自InternationalSorbentTechnologyLtd,DryffiynBussinessPark，Hengoed，MdGlamorgan,UK)。(vi)熔點通常艦差示掃描量熱法(DSC)測量。當然，DSC測量的開始和/或最高'鵬值隨儀器、方法和樣品的不同可以B各有差別，因此所引用的、鵬值不應該理解位是絕對的。應當了解，某些樣品可以是溶劑化物，而其也會影響熔點。DCM二氯甲垸DSC差示掃描量熱法XRPDX-射線粉末衍射實施例13-{『5-(吖丁啶-l-基羰基)吡眷2-基l氧基V5-f(l-甲基乙基)氧基l-N-lH-吡唑-3-基苯甲翻安-晶型B的製備晶型A的X射線粉末衍射圖顯示該物質呈晶態。該物質的熔點為108.5°C(起始)。為了得至嗨二禾中晶型，晶型B，將200mg該物質加入到帶磁力攪拌子的反應瓶中，再加入2ml的異丙醇(IPA)。然後反應瓶用並瞎密封。在室溫(25X:)下將該漿體置於磁力攪拌器上攪拌。3天之後，將樣品從攪拌器上移開，打開瓶塞將漿條環境^f牛下千燥，然後進行XRPD和DSC分析。該晶型(晶型B)fflilXRPD確定為晶體，並可見其與晶型A不同。該物質(晶型B)具有熔點136.8°C(起始)。晶型A可按照PCT/GB2006/002471(WO2007/007041)中描述的方法製備或按照如下描述的方法製備3-{『5-(吖丁啶-l-基羰基)-妣[1秦2-超氧基}-5-『(l-甲基乙基)氧超-N-lH-吡唑-3-基苯甲醐安-晶型A03-[(3-羥基—5—丙—2—基氧一苯甲醯)氨蜀吡唑-l-羧酸叔丁酯(56.3g)溶解於乙腈(500ml)中，並置於3L的固定反應瓶中。加入碳酸鉀(325目,64.5g)，再加入吖丁啶-l-基-(5-氯吡卩秦2-基)甲酮(33.5g)，用乙腈(100ml)進行進料衝洗。在氮氣下將混合物快速攪拌並加熱至60。C。再加入額外的乙腈(250ml)，將混合物在60。C下攪拌20小時。當冷去瞎瞎溫之後，過濾碳f辦，將濾液在真空下濃縮以除掉乙腈。並在攪拌下把殘，傾入7K(1500ml)中，過濾出沉澱的固體。將該固體溶解在二氯甲烷(560ml),用1:1的鹽7K/飽和碳,鈉(2x500ml)洗滌並乾燥(MgSO4)。加AH氟乙酸(100ml)，將該溶液在室溫下攪拌20小時。在真空下除去歸lj，荊躬戔餘物和甲苯共沸。殘，溶解於乙酸乙酯(500ml)並用飽和碳,鈉溶液(2x500ml)、鹽水(500ml)洗滌，乾燥(MgS04)目得到蠟狀固體(64g)。在45。C下用乙酸乙酯(200ml)研磨2小時，固鵬掉，並用乙酸乙酉旨洗滌，在4(TC下於真空千燥箱中乾燥過夜，得到固體(52g)。粗固體產品fflil矽膠快速色譜法純化，用含有2%的氨的甲酉統二氯甲烷中的溶液(0.5-6.5%)洗脫以得到標題化合物(48.4g)。固體在乙酸乙酯(900ml)回流下溶解。其中存在少量沒有溶解的外來物質。^^熱過濾並冷卻至6(TC，滴加異己烷(250ml)(在加入終點時保持混濁)。將該漿體在約l小時內冷卻至2(TC，然後在室溫下攪拌20小時。過濾懸浮液並用異己烷(2x200ml)洗滌。固體在6(TC下於真空乾燥箱內乾燥24小時得到目m),4.25(2H,t),4.554.61諷m),4.68諷t),6.83(1H,d),7.25諷t),7.33-7.34(lPim),7.39(lH,d)，8.37(1Pid)，8.80諷d)，10.42(1H，s)。晶型B也可4OT晶型A'替代A按照類似的方法製備。起始物質按如下方法製備3—『(3-苯基甲氧基-5-丙-2-基氧蟇苯甲醯慮基1吡唑-1-羧酸叔丁酯把草醯氯(76ml)在二氯甲垸(125ml)中的溶液滴加到3-苯基甲氧基-5-丙陽2-基氧基苯甲酸(CASno.852520-53-7)(50g)和二甲基甲酉劃安(lml)在二氯甲垸(300ml)中的懸浮液中。所得至啲溶液在室溫下攪拌2小時。在真空下除去輸U，荊躬戔纖與甲苯(200ml)共沸。殘餘物溶解於^7K吡啶(100ml)。在氮氣保護下，將該混合物用5併中緩慢加入到3-氨基吡唑-l-羧酸叔丁酯(CASno.863504-84-l)G8.4g)與無水吡啶(325ml)的混合物中。反應混合物在室溫下攪拌1小時，翻UMil真空除去，荊躲戔繊與甲苯共沸。殘纖分配在二氯甲烷(500ml)和水(500ml)中，有機層用飽和碳M鈉(500ml)和鹽水(500ml)洗滌，千燥(MgS04),並在真空下自，殘，與甲苯共沸兩次，然後用快速色譜法純化，用含有25-50%的乙酸乙酯的異己烷(25-50%)溶液洗脫，得到目標化合物(76.4g)。3—「(3-羥基-5-丙-2-基氧基苯甲醯)氨蜀吡唑-l-羧酸叔丁酯在3-[(3-苯基甲氧基-5-丙-2-基氧-苯甲醯)氨萄吡唑-l-羧酸叔丁酯(76.4g)的甲醇(764ml)溶液中加入10%的鈀碳(7.6g)，在約5巴的氫氣氣氛下攪拌20小時。通過Celite(硅藻土)過濾除去催化劑。濾液在真空下濃縮得到固體(66g)，ffiil^l交決速色譜法純化，用乙酸乙酯的異己烷溶液(10-70%)洗脫，得到目標化合物(56.4g)。5-氯吡n^2-羧酸5匿氯吡嗪2-羧酸甲酯(CASno.33332-25-l)(345.1g)溶解於DMF(1.731)。加入氯化鋰(423.9g)，將混合物在1小時內加熱至140°C。蒸發，殘餘物在不斷攪拌下用水(3.41)溶解。溶M31加入2N的HC1(900ml)酸化,並用乙酸乙酯(5x1.731)萃取。合併有機層並用水(2x900ml)，鹽水(900ml)洗滌，乾燥(MgS04)，蒸發蹄訴尋到標題化合物(298.1g)&NMR5(400.132MH^DMSO)8.92(41H),9.02(41H),13,87(s,1H)吖丁啶-l-基-(5-氯吡魯2-勘甲酮5-氯吡卩秦2-羧酸(277.4g)加入到草醯氯(186.5ml)的二氯甲烷(3.11)溶液中，將得到的混合物攪拌3小時。然後^I軍於DCM(6.21),過濾，加入到吖丁啶鹽MS(CASno.36520-39-5)(180g)和三乙胺(560ml)的DCM(3.11)溶液中。混合物攪拌10併中後艦蒸發除去歸U。殘織分配在乙酸乙酯(3.11)和水(3.11)中，進一步用乙酸乙酉旨(2x800ml)萃取，合併有機層，用水(31)，鹽7K(3l)洗滌，乾燥(MgS04)，蒸發凝ij，M物通過賺快速色譜法純化，用含有50%乙酸乙酯的異己烷溶液洗脫得到產物(210g)&NMR5(400MHz,DMSO)2.27畫2.34(叫2H),4.11(t,2H),4.54(t，2H),8.83(41H),8.92(41H);m/z198(M+H)+。Mil晶種法製備晶型B在晶型A樣品(3.9g,9.3mmol)中加入異丙醇(3mL)。將預先製備得到的晶型B的晶種樣品(20mg)加入其中，所得到的漿液在室溫下攪拌3天，過濾分離固體並在真空下乾燥(3.31g,85%)，DSC顯示完全轉化為一種新的晶型，熔點為136.4(起始)。HNMR5(400MHz^CDC13)1.36(6H,d),2.34畫2.42諷m),4.25(2H,t),4.55-4.61(lPim),4.68(2H,t),6.83(1H,d),7.25(1Pit),7.33-7.34(lH,m),7.39(1H,d)，8.37(lH,d),8.80(1lid),10.42(lPis)。晶型B的X-射線粉末衍射表B%相對強度*定義25-100vs(非常強)10-25s(強)3-10m(中等)l國3w(弱)*相對弓雖由用固定狹縫觀幌的衍射圖得到分析儀器SiemensD5000,M31將晶態樣品置於Siemens單晶矽(SSC)片上並藉助顯微鏡載片將樣品鋪展成薄層，測量得到X射線粉末衍射圖譜。樣品以辦中30轉旋轉(以優化計數統計)，禾傭由細長的聚焦銅管在40kV和40mA的條件下產生1.5406埃的波長的X射線照射。準直的X射線源ffiai裝置在V20的自動變化發散狹縫，g的輻射則穿過2mm的防TO狹縫和0.2mm的檢測狹縫。樣品在2度至40度的2e角範圍內以e-e模式每秒遞增0.02度2e進行曝光。J轉賣時間是31分41秒。該裝置還配備了閃爍記數器作為檢測器。利用DdlOptiplex686NT4.0工作站用Diffiact+軟j瞎制和獲取數據。X射線粉末衍射領域的技術人員會意識到峰的相對強度會受到粒度Ml30微米的晶粒和不均一的縱橫比的影響，這可能對樣品分析產生影響。有經驗的技術人員也知曉樣品放置於衍射計內的準確高度和衍射計的，校準也會影響皿位置。樣品表面的平整性也會有輕微的影響。因此，這裡展示的衍射數據並不能認為是艦的。差示掃描量熱法分析設備MettlerDSC820e。通常將少於5mg的材料置於40pl鋁盤中，蓋上有孔的蓋子，在25。C-325。C以每分鐘1(TC盼叵定速度加熱。^ffi流速為每麼H中100ml的氮氣作為淨化氣體。權利要求1、化合物3-{[5-(吖丁啶-1-基羰基)吡嗪-2-基]氧基}-5-[(1-甲基乙基)氧基]-N-1H-吡唑-3-基苯甲醯胺的一種晶型，其特徵在於，使用CuKa輻射得到的X射線粉末衍射圖在至少一個如下的2θ處有衍射峰24.6°和18.0°。2、如^^利要求1所述的晶型，其特徵在於，^fflCuKa輻射得到的X射線粉末衍射圖在如下的2e處有衍射峰24.6°和18.0°。3、如權利要求1所述的晶型，其特徵在於，^頓CuKa輻l^尋到的X射線粉末衍射圖在如下的2e處有衍射峰24.6°，18.0。和25.6。。4、如木又利要求1所述的晶型，其特徵在於，使用CuKa輻射得到的X射線粉末衍射圖在如下的26處有衍射峰24.6。，18.0°，25.6°和23.8°。5、如^l利要求1所述的晶型，其特徵在於，使用CuKa輻l^尋到的X射線粉末衍射圖在如下的20處有衍射峰24.6°,18.0。，25.6°，23.8。和11.5°。6、如禾又利要求1所述的晶型，其特徵在於，fOTCuKa輻射得到的X射線粉末衍射圖在如下的26處有衍射峰24.6°,18.0°,25.6°，23.8°，11.5。和9.1°。7、如權利要求1所述的晶型，其特徵在於，X射線粉末衍射圖譜基本上與圖A所示的相同。8、化合物3-{[5-(吖丁啶-l-基羰基)吡眷2-蜀氧基}-5-[(l-甲基乙基)氧基]-N-lH-吡唑-3-基苯甲醐安的一種晶型，其特徵在於，熔點約為136.8°C(起始)。9、一種藥物組合物，其特徵在於，含有如權利要求1-8任一項所述的晶型，與藥學上可接受的載體。10、一禾中從晶MA^A'的異丙醇溶液製備如權利要求1-8任一項的晶型的方法。11、作為藥物使用的權利要求l-8任一項的化合物。12、根據權利要求11的化合物，其中藥物是用於治療通過GLK介導的疾病，尤其是2型糖尿病的藥物。13、根據權利要求1-8任一項的化合物在製備用於治療通過GLK介導的疾病的藥物中的用途。14、根據權利要求1-8任一項的化合物在製備用於治療2型糖尿病的藥物中的用途。15、一種治療GLK介導的疾病的方法，其特徵在於，對需要治療的哺乳動物《頓有效量的權利要求1-8任一項的化合物。16、權利要求15的方法，其中GLK介導的疾病是2型糖尿病。全文摘要一種如說明書中描述的化合物3-{[5-(吖丁啶-1-基羰基)吡嗪-2-基]氧基}-5-[(1-甲基乙基)氧基]-N-1H-吡唑-3-基苯甲醯胺的新的晶型。該化合物是葡糖激酶(GLK或GK)活化劑並可作為藥劑用於治療或預防通過GLK介導的疾病或醫學病況，導致刺激胰島素分泌的葡萄糖閾值降低。並描述了製備該晶型的方法，含有該晶型的藥物組合物和該晶型在藥物治療中的用途。文檔編號A61P3/10GK101595104SQ200780047036公開日2009年12月2日申請日期2007年12月20日優先權日2006年12月21日發明者G·P·湯金森,J·麥凱布申請人:阿斯利康(瑞典)有限公司