抗血栓組合物的製作方法

2023-10-18 08:47:14

專利名稱：抗血栓組合物的製作方法
技術領域：
本發明涉及一種抗血栓組合物，主要用於腦血管疾病的治療和預防。
背景技術：
心腦血管疾病是嚴重影人類身體健康疾病，也是發病率和死亡率較高的疾病之一。其中腦血管疾病的死亡率和致殘率最高，而且其發病年齡趨於年輕化，鑑於此，急需研製出高效、安全的藥物，用於預防和治療此類疾病。
血栓素A2(TXA2)合成酶抑制劑，已用於治療急性期腦血栓(如奧扎格雷鈉，Ozagrel Sodium)，但由於其只能阻止血栓形成，對已形成的血栓無直接溶解作用，因而起效慢(一般在用藥2天以後見效)，有效率低(有資料顯示其有效率僅有49.2％)；對於急性期腦血栓患者而言，為防止由腦缺氧造成的腦神經功能喪失，需要儘快(發病8小時之內)使血栓溶解，使血流再灌通。由此可見，僅用血栓素A2(TXA2)合成酶抑制劑治療急性期腦血栓可能會錯過最佳治療時間，造成不良後果。

發明內容
本發明針對上述存在的問題而提供一種起效快、療效高、副作用小的抗血栓組合物。它是由血栓素A2(TXA2)合成酶抑制劑、溶血栓藥和/或抗血小板藥組和而成的，它具有溶解已形成的血栓的作用。
本發明所述的組合物由三類作用不同的藥物組成，其一為血栓素A2(TXA2)合成酶抑制劑，這類藥物包括奧扎格雷(Ozagrel)，以及其生理上可以接受的鹽類，其中有鹼金屬鹽，如鈉鹽或鉀鹽；無機酸鹽，如鹽酸鹽、硫酸鹽或磷酸鹽；有機酸鹽，如枸櫞酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、乳酸鹽、甲磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽等。另外還有伊波格雷(Ibogrel)、呋格雷酸(Furegrelate)、達美格雷(Dazmegrel)、達唑氧苯(Dazoxiben)、磺曲苯(Sulotroben)以及它們的可能的生理上可以接受的鹼金屬鹽、無機酸鹽、有機酸鹽。其二為溶血栓藥，此類藥物有水蛭、地龍(蚯蚓)、全蠍提取物以及從中分離得到的有效成分，蛇毒、蜂毒、蛛毒及從中分離得到的有效成分；肝素鈉(HeparinSodium)；各種纖維蛋白溶解酶和/或纖維蛋白溶酶原激活劑，如鏈激酶(Streptokinase)，尿激酶(Urokinase)，前尿激酶(Pro-Urokinase)、組織型纖維蛋白溶酶原激活劑(rt-PA，t-PA)，醯化纖維蛋白溶酶原-鏈激酶複合體(Anis-Treplase，(ASPAC)，蚓激酶(Lumbrukinase)、去纖酶(Defibrinogenase，Defibrin)、巴曲酶(Batroxobin)、蝮蛇抗栓酶(Ahylysantinfarctase)等。第三類為抗血小板藥，主要包括乙醯水揚酸(Acetylsalicylic acid)、硫氧唑酮(Sulfinpyrazone)、雙嘧達莫(Dipyridamol)、西洛他唑(Cilostazol)、噻氯匹定(Ticlopidine)、吲哚布芬(Indobufen)、氯貝丁酯(Clofibrate)、曲克蘆丁(Troxerutin)。
本發明所述組合物中各成分用量(按成人每日用量計)為血栓素A2(TXA2)合成酶抑制劑1-5000mg，最佳量20-200mg；水蛭、地龍(蚯蚓)、全蠍提取物分別相當於生藥0.01-500g，最佳量為1-100g；肝素鈉10單位-100萬單位，最佳量為0.5-5萬單位；纖維蛋白溶解酶或纖維蛋白溶酶原激活劑0.001單位-1000萬單位，最佳量為0.1單位-200萬單位或0.001ug-1000mg，最佳量為0.5-500mg；抗血小板藥1-5000mg，最佳量為20-500mg。
上述組合物可以製成的劑型有注射劑、各種口服劑型、栓劑、各種經皮給藥劑型，其中以粉針劑、注射液、片劑、膠囊、顆粒劑、口服液及各種腸溶劑型最常用。
本發明所述組合物既具備迅速溶解已形成的血栓的作用又具備阻止血栓再生成的作用，因而在用藥2小時後即見效，大大提高了治療的有效率和治癒率；此外，由於該組合物各成份之間藥效具有協同作用，可以降低用藥量，從而降低了副作用的發生率。實驗證明，此組合物的藥效明顯優於單用血栓素A2(TXA2)合成酶抑制劑，為治療和預防血栓栓塞性疾病的高效藥物。體內外試驗均證明本發明所述的組合物具有良好的直接溶解血栓作用和抑制血小板聚集作用。我們對由奧扎格雷鈉(一種TXA2合成酶抑制劑)和地龍(蚯蚓)提取物組成的組合物進行了臨床驗證，結果經146例急性期腦血栓患者臨床使用，總有效率為100％(全部有效)，副作用發生率為2.1％(146例中3例)；而單用奧扎格雷鈉治療急性期腦血栓的總有效率為49.2％(193例中95例)，副作用發生率為7.6％(370例中28例)。
本發明在臨床上主要用於治療和預防血栓栓塞性疾病、缺血性心腦血管疾病及降血脂，如腦血栓、腦栓塞、腦血管痙攣、腦血管性震顫(性)麻痺、一過性腦缺血、心肌梗死、深部靜脈栓塞、周圍動脈栓塞、四肢動脈栓塞、視網膜動靜脈栓塞、血管外科手術後的血栓形成、導管給藥所致的血栓形成、前房衝洗、冠心病、心絞痛、血栓閉塞性脈管炎、大動脈炎、高凝血症、高脂血症、增加血液流動性、防止血栓形成、降低血管阻力、降低全血粘度及血漿粘度、加快血液流速、改善微循環。
本發明組合物治療上述疾病所需療程為1-10周，一般為2-4周，可以連續用藥多個療程。
下面結合實施例詳細描述本發明本發明製備實例地龍提取液的製備取地龍500g，加入1200ml生理鹽水浸泡2小時，於組織搗碎機中勻漿，再於冰箱中提取6小時，離心20分鐘，取上清液，加入乙醇，使醇的體積分數為80％，於冰箱中過夜，濾去沉澱，濾液減壓濃縮至250ml，即得。
實施例1扎格雷鈉40.0g，地龍提取液100ml(相當於生藥200.0g)加注射用水稀釋，調PH4.5-9.5。定容至2000ml，除菌過濾，封於1000支2ml安瓶中，高壓蒸汽滅菌得注射液；或灌於1000支西林瓶中凍幹，得凍粉針。
實施例2奧扎格雷36.5g，氫氧化鈉6.4g，蚓激酶200g，曲克蘆丁40g，加注射用水溶解，調PH4.5-9.5，並定容至2000ml，除菌過濾，封於1000支2ml安瓶中，滅菌得注射液；或灌於1000支西林瓶中凍幹，得凍乾粉針。
實施例3奧扎格雷鈉45.1g，水蛭、地龍(1∶1)提取液100ml(相當於生藥200.0g)，加注射用水溶解，調PH4.5-9.5，並定容至2000ml，除菌過濾，封於1000支2ml安瓶中滅菌得注射液或灌於1000支西林瓶中凍幹，得凍乾粉針。
實施例4奧扎格雷鈉40.0g，尿激酶4億單位，加注射用水溶解，調PH4.5-9.5，定容至2000ml，除菌過濾，灌於1000支西林瓶中製成凍乾粉針。
實施例5鹽酸奧扎格雷100.0g，蚓激酶200.0g，噻氯匹定125g，粘合劑和賦形劑適量，製成1000片腸溶依片或分裝於1000粒腸溶膠囊中。
實施例6奧扎格雷鈉40.0g，去纖酶5萬單位，賦形劑適量，加注射用水溶解，調PH4.5-9.5，並稀釋至2000ml，除菌過濾，製成注射液或凍乾粉針各1000支。
實施例7奧扎格雷36.5g，氫氧化鈉6.4g，蝮蛇抗栓酶100單位，加注射用水溶解，調PH4.5-9.5，並定容至2000ml，除菌過濾，製成注射液或凍乾粉針各1000支。
實施例8奧扎格雷鈉40.0g，組織纖維蛋白溶酶原激活劑100.0g。加注射用水溶解，調PH4.5-9.5，定容至2000ml，除菌過濾，製成注射液或凍乾粉針各1000支。
實施例9奧扎格雷鈉40.0g，肝素鈉100萬單位，加注用水溶解，調PH4.5-9.5，定容至2000ml，除菌過濾，製成注射液或凍乾粉針各1000支。
權利要求
1.一種抗血栓組合物，是由下述成分組成血栓素A2合成酶抑制劑和溶血栓藥和抗血小板藥。
2.根據權利要求1所述的抗血栓組合物，是由下述成分組成血栓素A2合成酶抑制劑和溶血栓藥或抗血小板藥。
3.根據權利要求1或2所述的抗血栓組合物，所述的血栓素A2合成酶抑制劑有奧扎格雷，以及其生理上可以接受的鹽類，其中有鹼金屬鹽，如鈉鹽或鉀鹽，無機酸鹽，如鹽酸鹽、硫酸鹽或磷酸鹽；有機酸鹽，如枸櫞酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、乳酸鹽、甲磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽；所述的溶血栓藥主要有水蛭、地龍、全蠍提取物以及從中分離得到的有效成分，蛇毒、蜂毒、蛛毒及從中分離得到的有效成分，肝素鈉，各種纖維蛋白溶解酶和/或纖維蛋白溶酶原激活劑；所述的抗血小板藥主要包括乙醯水揚酸、硫氧唑酮、雙嘧達莫、西洛他唑、噻氯匹定、吲哚布芬、氯貝丁酯、曲克蘆丁。
4.根據權利要求3所述的抗血栓組合物，所述的水蛭、地龍、全蠍提取物可以是單一種藥提取而得，也可以是任意兩種或三種混合提取而得，纖維蛋白溶解酶和/或纖維蛋白溶酶激活劑主要有鏈激酶，尿激酶，前尿激酶、組織型纖維蛋白溶酶原激活劑，醯化纖維蛋白溶酶原-鏈激酶複合體，蚓激酶、去纖酶、巴曲酶、蝮蛇抗栓酶。
5.根據權利要求3所述的抗血栓組合物，組合物中各成分量為血栓素A2合成酶抑制劑1-5000mg；水蛭、地龍、全蠍提取物分別相當於生藥0.01-500g；肝素鈉10單位-100萬單位；纖維蛋白溶解酶或纖維蛋白溶酶原激活劑0.001單位-1000萬單位；抗血小板藥1-5000mg。
6.根據權利要求3所述的抗血栓組合物，組合物中各成分量為血栓素A2合成酶抑制劑最佳量20-200mg；水蛭、地龍、全蠍提取物分別相當於生藥最佳量為1-100g；肝素鈉最佳量為0.5-5萬單位-100萬單位；纖維蛋白溶解酶或纖維蛋白溶酶原激活劑最佳量為0.1單位-200萬單位或0.001ug-1000mg，最佳量為0.5-500mg；抗血小板藥最佳量為20-500mg。
全文摘要
本發明涉及一種抗血栓組合物，它是由血栓素A
文檔編號A61P7/00GK1436571SQ0210916
公開日2003年8月20日 申請日期2002年2月8日 優先權日2002年2月8日
發明者田兆軍, 汪慧霞 申請人:田兆軍