用於選擇性神經元輻射防護的神經親免素類物質的製作方法
2023-10-20 13:07:57
專利名稱：用於選擇性神經元輻射防護的神經親免素類物質的製作方法
環孢菌素和FK506均為神經親免素配體，也就是說它們特異性地與神經親免素結合。神經親免素早已根據其各自的結合配體命名，即它們被定義為親環素和FK-結合蛋白。由於環孢菌素和FK506對於免疫系統的作用如此強有力並且在臨床移植中眾所周知，所以親環素和FK-結合蛋白類物質皆被視作親免素。當發現神經元中富集的親免素是免疫細胞中的20多倍時，其名稱變更為神經親免素。此外，人們認識到神經親免素配體具有神經保護性。
然而，從來不曾有人建議過或了解到可利用神經親免素的差別分布來提高腦部放射治療或穿透腦部的輻射場或射線的安全性和有效性。起決定性的事實是，神經元高度富含神經親免素而神經膠質或腦部的支持細胞含有少量或不含有神經親免素蛋白。
神經親免素配體在本發明中被定義為所有與神經親免素結合的化合物。神經親免素配體包括但不限於免疫抑制劑環孢菌素A，環孢菌素類，FK506，其所有免疫抑制劑和非免疫抑制劑類似物、衍生物和變體；以及由Guilford Pharmaceuticals Inc.和Pharmaceuticals Inc.公司開發和在其它專利申請中公開的小分子親免素配體。治療藥物應被定義為至少含有一種神經親免素配體並且可以含有兩種或多種相似或相異的神經親免素配體的混合物作為其活性成分的藥物。下面將討論3種主要類型的神經親免素，包括環孢菌素類、FK506和由Guilford Pharmaceuticals Inc.與Pharmaceuticals Inc.公司開發的小分子FK-結合蛋白神經親免素配體(「FKBP-神經親免素配體」)。環孢菌素A及衍生物目前已知環孢菌素A是一種免疫抑制藥物。此類治療藥物業已公開在美國專利號4117118和許多專利中，它們涉及其製備方法、製劑和免疫抑制性。
環孢菌素A是Tolypoclasium inflatum Gams真菌的產物。環孢菌素A是由11個胺基酸組成的環狀聚胺基酸分子。這些胺基酸之一為環孢菌素A所特有，它是一種稱作丁烯基蘇氨酸(threonin)(MeBmt)的β-羥基胺基酸。其分子量為1202.6且化學組成為C62H111N11O12。
該分子為高親脂性，因此事實上不溶於水。口服給藥後的生物利用度在8-60％之間變化，這部分取決於膽汁。它主要是在小腸內吸收。這種藥物的58％存在於紅細胞內在血液中轉運，而剩餘的約10-20％存在於白細胞內，並且有33％與血漿蛋白結合。在血漿中，環孢菌素A與高密度脂蛋白、低密度脂蛋白、極低密度脂蛋白結合併且有少部分與白蛋白結合。極少部分的該藥物在血漿中呈游離形式。
該藥物經受多種代謝，但主要是在肝臟內由細胞色素P450體系代謝。環孢菌素A存在至少30種已知的代謝產物以及多種化學修飾物，例如羥基化、去甲基化、氧化和形成環氧化物。環孢菌素存在多種變體，例如一個胺基酸發生改變的變體，它們具有相似的藥理學特性。在正常條件下，環孢菌素A及其代謝產物無法通過血腦屏障。當糖蛋白-p運送子中毒時，或當血腦屏障被破壞時，環孢菌素能夠穿過血腦屏障並且與神經元相接觸。若干環孢菌素的類似物可很容易地透過血腦屏障。數種環孢菌素類似物不是免疫抑制劑。存在一類易於透過血腦屏障且不是免疫抑制劑的環孢菌素類似物的亞群。
所有類型的環孢菌素，其全部衍生物，變體，胺基酸變種，代謝產物，包括一-、二-和三羥基化物的變型、N-脫甲基化物、醛類化合物、羧酸鹽(酯)類化合物、偶聯物、硫酸鹽、葡萄糖醛酸化物、分子內環化和無環狀結構的那些物質，以及具有或不具有免疫抑制特性且或許能夠穿過血腦屏障的短肽和胺基酸及其衍生物和鹽將在下文中統稱為環孢菌素。基於其對於稱作親環素(cyclophilin)的神經親免素組的親和性和結合作用，下文將環孢菌素稱作「親免素配體」。
本發明還公開了環孢菌素類物質及其鹽、變體、胺基酸變種、衍生物、代謝產物的治療藥物和它們適於治療上述疾病的鹽和衍生物，也公開了所述治療藥物在治療上述疾病中的應用。這包括環孢菌素A、環孢菌素C、環孢菌素D、環孢菌素G。此外，包括Tolypoclasium inflatum Gams真菌的所有產物。環孢菌素A的一些已知代謝產物包括如下(按照Hawk氏Cay命名法)AM1、AM9、AM1c、AM4N、AM19、AM1c9、AM1c4N9、AM1A4N、AM1Ac、AM1AL、AMIId、AM69、AM4N9、AM14N、AM14N9、AM4N69、AM99N、二氫-CsA、二氫-CsC、二氫-CsD、二氫-CsG、M17、AM1c-GLC、環孢菌素的偶聯物硫酸鹽、BH11a、BH15a、B、G、E、(和按照Maures氏命名法，與Hawk的命名法重疊)M1、M2、M3、M4、M5、M6、M7、M8、M9、M10、M11、M12、M13、M14、M15、M16、M17、M18、M19、M20、M21、M22、M23、M24、M25、M26、MUNDF1和MeBMT。環孢菌素G的一些代謝產物包括GM1、GM9、GM1c、GM1c9和GM19。改性環孢菌素包括改性C-9胺基酸類似物、改性8-胺基酸類似物、含有MeAla或MeAbu殘基的改性6位類似物和SDZ 209-313、SDZ-205-549、SDZ-033-243、SDZ IMM 125和SDZ-PSC-833。FK 506及其衍生物FK506是一種已知的大環內酯化合物且已經公開在歐洲專利申請號0184162和其它文獻中。已知的大環內酯類化合物包括由鏈黴菌屬的微生物(如tsukubensis鏈黴菌號9993)分離出的FR-900506、FR-900520、FR-900523和FR900525及其相關化合物。所述衍生物包括子囊黴素(C21-乙基-FK506)、C18-OH-子囊黴素、9-脫氧-31-o-去甲基FK506、31-o-去甲基FK506、C32-吲哚基-子囊黴素、A-119435、L-683,590、L-685,818和L688,617。據稱這些化合物可有效治療移植中的排異作用、自身免疫性病，並且在美國專利5648351中提出其適於預防或治療腦部缺血性疾病。FK506及其衍生的具有或不具有免疫抑制性的大環內酯類化合物將在下文中被稱作FK類化合物。基於其對神經親免素的親和性和結合，FK類化合物將在此後被視作「神經親免素配體」，神經親免素被稱作FK-結合蛋白，尤其是FKBP12或其它FKBP類物質。
Guilford和Vertex發現一系列易於進入腦的小分子，並且發現由於它們能夠作為配體與FKBP12和FKBP類物質結合，所以具有神經營養和神經保護作用，基於這些發現他們擁有包括美國專利5780484和5614547在內的多個專利。然而，他們未曾請求保護應用這些小分子FKBP類神經親免素配體該改進現有電離輻射治療技術，或保護不受電離輻射的照射。基於其對神經親免素的親和性和結合，小分子FKBP類神經親免素配體將在下文中稱作「神經親免素配體」，神經親免素被稱作FK-結合蛋白，尤其是FKBP12或其它FKBP類物質。
目前正在開發的是易於進入腦部的小分子，由於這些小分子能夠結合神經親免素親環素所以具有神經營養和神經保護特性。迄今為止不曾有人請求保護應用這些小分子親環素型神經親免素配體來改進現有電離輻射治療技術。基於其對稱作親環素的神經親免素的親和性和結合，親環素型神經親免素配體將在下文中被稱作「神經親免素配體」。
一個劑量的電離輻射就可引起損害且主要通過將水或氧電離為毒性羥基、氧和/或其它種類的自由基來殺死細胞。隨後這些自由基通過其對細胞蛋白、膜和DNA的高反應性來損害或殺死細胞。此外，自由基本身可以引起線粒體透性過渡，由此使細胞無能力生產ATP來進行其正常功能，同時導致線粒體釋放線粒體酶，這些酶激活核caspase和其它酶，引起編程性細胞死亡或細胞程序死亡。
既不是FK506，也不是FKBP類神經親免素配體，而是環孢菌素可阻斷上述線粒體過渡的形成，由此阻止編程性細胞死亡。這使環孢菌素極其可能是最有效的神經親免素配體，而且與一種或多種其它配體形成的混合物可能具有協同作用。放射療法下面將說明對於癌症和其它疾病的放射治療。迄今為止不曾提出過可以通過應用選擇性神經元保護藥物來改進放射療法。與所有其它類型的貧含神經親免素的細胞相比，目前從未建議過通過給予神經親免素配體類的藥物可在腦、脊髓和外周神經中有選擇地提高那些富含神經親免素的正常神經元對電離輻射的毒性作用的抗性。至今也不曾有人了解到，絕大多數原發性腦癌是由貧含神經親免素的神經膠質細胞(神經膠質瘤)或星形膠質細胞(星形細胞瘤)或少突神經膠質細胞(少突神經膠質細胞瘤)引起的，因而未能對電離輻射的毒性作用作出防護，而富含神經親免素的神經元通過神經親免素配體保護不受電離輻射。因此，全身接受輻射防護性神經親免素配體治療的人將具有選擇性和增強了的神經元保護作用，以非顯而易見和新穎的方式改進了現有的放射治療。
電離輻射常在醫療領域中用於治療疾病。原發性腦瘤常常用放射療法治療，並且用X射線源如直線加速器在一個或多個每日療程中對寬場(包括大部分或全部的腦)進行輻射。有時輻射來源於γ射線或質子和粒子束。這樣的輻射可減慢腦瘤的生長，但也殺死正常神經元。有時向囊性腦瘤中滴注放射性液體。有時暫時或永久性地植入放射性顆粒。
由肺、乳腺、結腸、皮膚和其它器官轉移的腫瘤常常到達腦部。許多頭部腫瘤與腦鄰近，例如垂體腫瘤、腦脊膜瘤和顱咽管瘤。腦中存在放射敏感性血管畸形。腦的病症可能有助於小腦結構的部分或完全損害，包括帕金森氏病、癲癇症、強迫性機能紊亂和三叉神經痛，其中射線穿過正常腦部。這些腫瘤和病症常常用上述放射療法或放射外科學來治療。放射外科學採用γ射線或X射線，這些射線通常在一個療程中以一個高劑量精確定位施用，同時射線穿過正常腦內途徑(enroute)並且遠離靶向組織。
機體內的腫瘤，例如扁平細胞、喉、肺、乳腺、腎或前列腺癌常常利用放射通過直線加速器治療，或植入放射性顆粒。治療直線癌症的輻射場有時包括腦、脊髓或外周神經的神經結構。
除了放射用治療藥物以外，存在放射射線的非醫療性情況。它們包括放射性物質的意外給藥或過劑量，和醫用放射設備採用了超治療劑量。偶爾，妊娠婦女的神經系統正在發育的胎兒被意外暴露在X射線下。
職業或意外的輻射暴露情況(如核反應堆輻射洩漏)除了機體的其它部分以外可造成對腦的輻射。
本發明輻射存在副作用。它可導致正常神經元死亡，引起噁心和嘔吐、昏睡、認識力永久性減退、智力下降、內分泌失控、輻射性壞死和機能的喪失、脊髓機能障礙和麻痺導致的壞死。鑑於這些副作用，輻射腫瘤學家可以減小輻射劑量，但這與用較高劑量相比，導致治癒率減少，或加速復發。另外，兒童人群對於輻射對神經系統的影響更加敏感，會引起精神發育遲緩。如果保護神經元，可以減少或防止這些副作用，由此使更多的癌症被治癒或癌症治療更有效。
需要一種治療能夠保護正常神經元免受輻射，同時使腫瘤細胞易受影響。用神經親免素治療暴露於輻射的人將顯著改善現有的放射療法。能夠給患者施用這樣的藥物具有工業實用性。
同時實施三種因子產生了非顯而易見和新的創造性，也就是向輻射治療的患者給予神經親免素配體將選擇性地保護正常神經元而不是腫瘤細胞，尤其是腦瘤細胞，由此改進放射療法-(1)神經元比其它任何組織(尤其是與腦癌或其它癌細胞相比)更加富含神經親免素，(2)神經親免素配體類的藥物，尤其是環孢菌素和FK506保護含有神經親免素的細胞免受自由基，和(3)電離輻射通過產生的自由基殺死細胞。由此還提供了非顯而易見和新的創造性，與完全不被保護相比，如果其神經元被選擇性保護，整個機體暴露於非治療性中毒劑量下的人體能夠更好地倖存，或存活時間更長。藥物和給藥治療藥物的給藥可以通過任何適當途徑，例如口服、舌下、經頰、經鼻、吸入、腸胃外(包括腹膜內、器官內、皮下、真皮內、肌肉內、關節內、靜脈(中樞、肝臟或外周)、淋巴、心臟、動脈，包括選擇性或超選擇性腦動脈途徑，經腦靜脈系統的逆行灌注，經插管進入腦實質或腦室)給藥；直接暴露或加壓下位於或穿過腦或脊柱組織，或任何腦脊液室；注射到蛛網膜下、腦池、硬膜下或硬膜外間隙內；經腦池或腰椎穿刺；眼內或鹽周滴注法，包括在眼睛周圍採用注射，在眼球、其組織和眼層內；以及，經腸內、大腸、直腸、陰道、尿道或膀胱池。也適用於子宮內和產期適應症，則注射到孕婦脈管系統中，或透過或進入孕婦器官，並且進入胚胎、胎兒或新生兒和結締組織和間隙內，如羊膜囊、臍帶、臍動脈或靜脈和胎盤中；優選腸胃外途徑。優選的途徑可以根據患者的病症改變。
本發明中包括通過任何方式、有目的地針對腦或脊柱實質的破壞或血腦屏障的破壞施用所述治療藥物，其中採用機械學、熱學、低溫學、化學、毒理學、受體的抑制劑或促進劑，p-糖蛋白運送子中毒，抑制或飽和、滲透、電荷改變、輻射、光子、電學或其它能量和方法。
本發明包括所有施用治療藥物的方法以及打開、繞過或破壞血腦屏障同時或依次使治療藥物與神經組織接觸以便產生神經輻射保護作用的方法。
本發明包括定時或治療藥物傳遞順序的可行性，包括在治療之前、治療之後以及在治療的同時。
雖然其可作為治療藥物單獨給藥，但優選其作為藥學配方藥物的一部分存在。本發明的配方藥物含有至少一種如上定義的治療藥物以及一種或數種適當載體和可能的其它藥學治療藥物。載體必須適合與所述配方藥物的其它物質很好地共存，並且不對接受者有害。在這個段落中，與所屬領域常用的其它適當試劑聯合的這種治療藥物被定義為配方藥物。
配方藥物包括適合給藥途徑的那些藥物，所述給藥途徑包括口服、舌下、經頰、經鼻、吸入、腸胃外(包括腹膜內、器官內、皮下、真皮內、肌肉內、關節內、靜脈(中樞、肝臟或外周)、淋巴、心臟、動脈，包括選擇性或超選擇性腦動脈途徑，經腦靜脈系統的逆行灌注，經插管進入腦實質或腦室)給藥；直接暴露或加壓在位於或穿過腦或脊柱組織，或任何腦脊液室；注射到蛛網膜下、腦池、硬膜下或硬膜外間隙內；經腦池或腰椎穿刺；眼內或鹽周滴注法，包括在眼睛周圍採用注射，在眼球、其組織和眼層內；以及，經腸內、大腸、直腸、陰道、尿道或膀胱池。也適用於子宮內和產期適應症，注射到孕婦脈管系統中，或透過或進入孕婦器官，並且進入胚胎、胎兒或新生兒和結締組織和間隙內，如羊膜囊、臍帶、臍動脈或靜脈和胎盤中；優選腸胃外途徑。
配方藥物可以分配和製成常規單位劑型，例如膠囊和安瓿，含有本發明的治療藥物，並且可以通過任何藥學領域的已知方法製備和分配。除了治療藥物以外，配方藥物還可以含有其它製備此類配方藥物的常規試劑。例如，配方藥物可以採取治療藥物在液體、非水或含水稀釋劑、溶劑、溶解劑中的混懸液、溶液和乳液的形式，糖漿劑，顆粒劑或散劑，或它們的混合物。配方藥物還可以含有著色劑、防腐劑、矯味添加劑和甜味劑。除了治療藥物以外，配方藥物也可以含有其它藥學活性化合物。配方藥物的製造和分配是通過所屬領域的已知方法來完成，例如將治療藥物與液體或微粉固體或兩者均勻且緊密地結合在一起，隨後如果需要，將配方藥物製成單位劑型。構成配方藥物的離散劑型、部分或載體一般適合成形或包裝，以達到給藥和分配的目的。
可將口服給藥可接受的配方藥物製備和分配為獨立劑量單位，如膠囊、丸劑、片劑、糖衣丸、可溶性散劑或囊形片，其中各含有已知劑量的治療藥物；成為散劑或顆粒劑；成為溶液或存在於糖漿中的混懸液，酏劑，成為液體、含水液體或非水液體；或成為水包油乳劑或油包水乳劑。
由治療藥物和可能的一種或多種附加藥物活性化合物通過壓縮或模製可以製備和分配片劑。壓縮片劑可以在所屬領域常用的設備中通過壓縮已知量的治療藥物來製備和分配，所述治療藥物成可分散形式，例如粉末或顆粒，或許與其它包括粘合劑、潤滑劑、惰性稀釋劑、防腐劑和可分散劑在內的試劑混合。模製片劑可以在所屬領域常規的機器中通過模製已知量治療藥物的混合物來製備和分配，所述混合物中加入有藥學活性化合物和其它用液體稀釋劑溼潤的添加劑。片劑可以用包括保護性基質在內的物質進行包衣、包封或覆蓋，其可以含有遮光劑或甜味劑，並且可以配製為能夠緩釋或控釋，或在消化系統的某個部分內釋放所含的治療藥物。膠囊可以通過將已知量的治療藥物置於兩部分或密封明膠膠囊或其它含水可溶物質中來製備和分配，其中另外含有藥學活性化合物和添加劑。治療藥物也可以製備和分配成為微囊、微體、膠束和微乳化體形式的配方藥物。
適合腸胃外給藥的含治療藥物的配方藥物可以製備和分配為水和非水滅菌注射液，其中含有其它藥學活性化合物，包括抗氧劑、制菌劑或溶質和糖如甘露糖醇在內的添加劑可以用來使配方藥物等滲、低滲或高滲於接受者的血液；和也可以是水和非水滅菌混懸液，其中可以含有助懸劑和增稠劑。所述配方藥物可以製備和分配為在單位劑量或多個劑量的容器內，例如作為液體置於密封玻璃或塑料安瓿、小瓶、大瓶和袋中，或成為乾燥狀態，僅僅需在使用之前即刻加入滅菌液體，例如水、衍生或葡萄糖溶液。注射用即時溶液或混懸液可以製備成為粉末或上述種類的片劑。
含有種類藥物的向腦及其有關組織、脊柱及其有關組織、心臟系統和腦脊液間隙給藥可接受的配方藥物可以被製備和分配成為水和非水滅菌注射液，其中含有其它藥學活性化合物，包括抗氧劑、制菌劑或溶質和糖如甘露糖醇在內的添加劑可以用來使配方藥物等滲、低滲或高滲於接受者的血液；和也可以是水和非水滅菌混懸液，其中可以含有助懸劑和增稠劑。所述配方藥物可以製備和分配為在單位劑量或多個劑量的容器內，例如作為液體置於密封玻璃或塑料安瓿、小瓶、大瓶和袋中，或成為乾燥狀態，僅僅需在使用之前即刻加入滅菌液體，例如水、衍生或葡萄糖溶液。注射用即時溶液或混懸液可以制各成為粉末或上述種類的片劑。
配方藥物的理想單位劑量是含有施用治療藥物的日劑量或電離輻射治療劑量或其適當部分的那些劑量單位。本發明的單位劑型還可以包括多個複合體系，例如雙裝桶注射器，具有連續隔室的注射器，其中之一可以含有治療藥物並且其餘含有任何必要的稀釋劑或載體，或打開血腦屏障的試劑。注射器中的試劑將在啟動注射器活塞後順序釋放或釋放出兩種試劑的混合物和聯合形式。
配方藥物一般含有佔總組合物0.1-90％(重量)的治療藥物。腸胃外給藥的量是0.0001mg-200mg/kg，或優選0.001-50mg/kg體重/天，並且腸內給藥的量0.001-150mg/kg，優選0.01-60mg/kg體重/天，可以提供神經輻射保護作用。然而，那些給藥速率必須根據下列進行改變被治療對象的情況、重量和個體反應，施用重量藥物的配方藥物的類型和給藥方式，疾病進程的階段或給藥的時間間隔。所以，有時適宜採用小於上述最低劑量，而在其它情況中必須超過上限採能獲得治療效果。
本發明在本申請中涉及所述治療藥物在上述疾病中的應用。本發明還包括應用所述治療藥物來選擇性保護神經元免受電離輻射的廣告、標籤、包裝、信息材料、插入物、產品說明書、廣告材料、書面詞語，包括書信、小冊子、手冊、雜誌和書籍，以及其它通訊傳媒，包括講演詞、傳真、電話、相片、廣播、光碟、電報、影片、網際網路、E-mail或計算機資料庫，或有關臨床實驗的建議和臨床實驗的研究方案。
將1ml的該滅菌可注射濃縮配方藥物稀釋在20ml鹽水中，由此可以通過輸注或注射到動脈、靜脈、腦、脊柱或腦脊液間隙中給藥。
將1ml的該滅菌可注射濃縮配方藥物稀釋在20ml鹽水中，由此可以通過輸注或注射到動脈、靜脈、腦、脊柱或腦脊液間隙中給藥。
通過將配方藥物置於一個或兩個部分的明膠膠囊內來製備一或兩部分的膠囊。
將1ml的該滅菌可注射濃縮配方藥物稀釋在10ml鹽水中，由此可以通過輸注或注射到動脈、靜脈、腦、脊柱或腦脊液間隙中給藥。
將1ml的該滅菌可注射濃縮配方藥物稀釋在10ml鹽水中，由此可以通過輸注或注射到動脈、靜脈、腦、脊柱或腦脊液間隙中給藥。
通過加熱或輻射將該配方藥物滅菌並且以1或5ml的劑量置於密封容器如玻璃中。
將1ml的該滅菌可注射濃縮配方藥物稀釋在10ml鹽水中，由此可以通過輸注或注射到動脈、靜脈、腦、脊柱或腦脊液間隙中給藥。
專利申請選擇性神經元輻射保護的神經親免素類物質發明人Marcus Keep(美國)Eskil Elmer(瑞典)代理人無申請號領域1998Int.Cl.U.S.Cl.檢索領域引用的參考文獻美國專利文獻4,117,118 Harri等人「有機化合物」5,648,351 Kelly等人「大環內酯在腦部缺血治療中的應用」08/860,898 Keep等人「腦部缺血和腦損傷的治療」(待決)5,795,908「旋轉異構酶活性的小分子抑制劑」5,780,484「用哌啶類化合物促進軸突生長的方法」5,654,332「促進軸突生長的方法和組合物」5,614,547「旋轉異構酶的小分子抑制劑」外國專利文獻0184162 6/1986歐洲專利局其它參考文獻Solomon H.Snyder.Michael M.Lai Patrick E.Burnett.「神經系統中的親免素」，1998，神經元，21，283-294.
權利要求
1.一種選擇性減小哺乳動物中樞、外周和植物神經系統中的富含神經親免素的正常神經元中神經元不被電離輻射損害或死亡的方法，該方法同時對於機體的貧含神經親免素神經膠質、神經膠質衍生的腫瘤細胞、由異常神經元衍生的腫瘤細胞、非腦腫瘤和非神經元組織產生低的或不產生保護作用，所述方法包括以下步驟(a)製備選自神經親免素配體的化學化合物的一個劑量，所述劑量介於有效量至小於1gr/kg哺乳物體重；和(b)在哺乳動物接受電離輻射之前、期間或之後施用該劑量。
2.一種選擇性防輻射保護被照射神經元的方法，該方法包括a.給該哺乳動物施用足以產生神經元輻射保護作用的量的藥物組合物，該藥物組合物含有神經元輻射保護劑量的神經親免素配體，b.該哺乳動物接受特定的輻射劑量；和c.重複步驟a.和b.，使哺乳動物在長時間內接受多個劑量的該藥物組合物和接受輻射。
3.一種採用選擇性神經元電離輻射保護劑改進患有需要電離輻射治療疾病的患者的電離輻射治療的方法，其中所述改進包括用有效量的神經親免素配體作為選擇性神經元電離輻射保護劑來治療該患者。
4.權利要求1、2和3的方法，其中該電離輻射包括α、β、X、γ、宇宙(cosmic)、速中子、質子或粒子束。
5.權利要求1、2和3的方法，其中該電離輻射暴露是治療或非治療地來自醫學、工業、自然、人造或核源。
6.權利要求1、2和3的方法，其中該神經親免素配體是通過選自下列的方法給藥注射，包括靜脈內、動脈內、腸胃外、實質內注射進入或相鄰於腦、腫瘤、脊柱；或經腦脊液間隙，包括心室內、鞘內；或應用於消化、呼吸、泌尿生殖系統或皮膚內；或這些途徑的組合方式，由此與神經元相接觸。
7.權利要求1、2和3的方法，其中該神經親免素配體是環孢菌素A、環孢菌素類物質，或其官能衍生物、代謝產物、變型或鹽。
8.權利要求1、2和3的方法，其中該神經親免素配體是FK506或其官能衍生物、代謝產物、變型或鹽。
9.權利要求1、2和3的方法，其中該神經親免素配體是小分子FKBP型神經親免素配體或其官能衍生物、代謝產物、變型或鹽。
10.權利要求1、2和3的方法，其中該神經親免素配體是小分子親環素型神經親免素配體或其官能衍生物、代謝產物、變型或鹽。
11.權利要求1、2和3的方法，其中該神經親免素配體是環孢菌素A、環孢菌素類物質、FK506、小分子FKBP型或親環素型神經親免素配體、或其官能衍生物、代謝產物、變型或鹽的混合物。
12.權利要求1、2和3的方法，其中所述哺乳動物是患有原發性腦瘤的癌症患者，該原發性腦瘤是由貧含神經親免素的神經膠質原腫瘤細胞組成，其混合或被包圍有位於電離輻射場或路徑中的富神經親免素的神經元。
13.權利要求1、2和3的方法，其中所述哺乳動物是患有遷移型腦瘤的癌症患者，所述原發性腦瘤由貧含神經親免素的神經膠質原腫瘤細胞組成，其混合或被包圍有位於電離輻射場或路徑中的富神經親免素的神經元。
14.權利要求1、2和3的方法，其中所述哺乳動物是具有電離輻射可治療損害的患者，該損害鄰近於位於電離輻射場或路徑中的富含神經親免素的神經元。
15.一種有效神經元輻射保護治療量的環孢菌素A，或環孢菌素類的化合物，或FK506，或FK506類的化合物，或小分子FKBP型或親環素型神經親免素配體，或它們的官能衍生物、代謝產物、變型或鹽，或上述物質的混合物在製備用於改進神經元和其它組織接受電離輻射人體的治療的藥物中的應用。
16.一種包括包裝材料和含在該包裝材料中的藥劑的製品，其中所述包裝材料包括一個指示該藥物試劑可用來減小或預防電離輻射誘發的選擇性神經元損害的標籤；其中所述藥劑在以治療有效量給藥時可在治療上有效減小或預防選擇性神經元電離輻射損害或死亡，其中該藥劑包括神經親免素配體如環孢菌素A或環孢菌素類的化合物，或FK506，或FK506類的化合物，或小分子FKBP型或親環素型神經親免素配體，或它們的官能衍生物、代謝產物、變型或鹽，或上述物質的組合形式，該藥劑可單用或與稀釋劑或添加劑混合。
全文摘要
選擇性保護神經元抗電離輻射誘發性損害且不論輻射損害源的方法和藥物。該方法特別適用於選擇性保護正常神經元,而不是腦瘤細胞免受電離輻射的損害作用。
文檔編號A61K31/4353GK1322136SQ98814297
公開日2001年11月14日 申請日期1998年9月23日 優先權日1998年9月23日
發明者馬庫斯·基普, 埃斯基爾·埃爾默 申請人:馬庫斯·基普, 埃斯基爾·埃爾默