6,7-二氫-5h-苯並[7]輪烯衍生物、其製備方法、包含所述6,7-二氫-5h-苯並[7]輪烯衍生...的製作方法

2023-10-18 01:48:14 3

6,7-二氫-5h-苯並[7]輪烯衍生物、其製備方法、包含所述6,7-二氫-5h-苯並[7]輪烯衍生 ...的製作方法
【專利摘要】本發明涉及選擇性雌激素受體調節劑(SERM)，其製備方法，其用於治療和/或預防疾病的用途，以及其用於製備治療和/或預防疾病(特別是出血障礙、骨質疏鬆症、子宮內膜異位症、肌瘤、激素依賴性腫瘤)、用於激素替代療法和用於避孕的藥物的用途。
【專利說明】6, 7- 二氫-5H-苯並[7]輪烯衍生物、其製備方法、包含所述6, 7- 二氫-5H-苯並[7]輪烯衍生物的藥物製劑及其用於製備藥物的用途
[0001]本發明涉及選擇性雌激素受體調節劑(SERM)、其製備方法、其用於治療和/或預防疾病的用途，以及其用於製備治療和/或預防疾病(特別是出血障礙、骨質疏鬆症、子宮內膜異位症、肌瘤、激素依賴性腫瘤)、用於激素替代療法和用於避孕的藥物的用途。
[0002]SERM是具有組織選擇性地抗雌激素/雌激素抑制作用或雌激素作用或部分雌激素作用的化合物，例如對於子宮，其抑制雌激素的作用，但是對於骨骼，其具有中性或類雌激素的作用。作為此類化合物的實例，可提及他莫昔芬、雷洛昔芬和巴多昔芬(bazedoxifene)。SERM有別於純抗雌激素藥，所述純抗雌激素藥具有完全的拮抗作用，在所有的組織中抑制雌激素的作用，並且在組織中不表現任何雌激素作用或部分雌激素作用。SERD(選擇性雌激素受體下調劑)屬於抗雌激素藥，並且在蛋白質水平上導致雌激素受體在靶細胞中完全降解。作為純抗雌激素藥或SERD的實例，可提及化合物氟維司群。
[0003]已記載作為SERM的6，7_ 二氫_5H_苯並[7]輪烯衍生物及其用於治療出血障礙、骨質疏鬆症、子宮內膜異位症、肌瘤、激素依賴性腫瘤，用於激素替代療法以及用於避孕的用途(參見 WO 00/03979)。
[0004]
【權利要求】
1.通式(I)的化合物及其鹽、溶劑合物或所述鹽的溶劑合物，包括所有的結晶變體，
其中 R\R2>R3和R4相互獨立地表示氫、羥基、烷氧基、腈、烷基磺醯基，或者表示芳環中的CH基團被氮原子代替，或者 R1 > R2> R3和R4相互獨立地表示氟，條件是一個或多個其它取代基表示羥基、烷氧基、腈或烷基磺醯基， R5、R6和R7相互獨立地表示氫、氟、氯、溴、甲基、乙基、三氟甲基或腈， X表示氫或任選地被滷素、羥基、-CN或氘單取代或多取代的烷基-、環烷基-、烷氧基烷基、C3-C6-烯基或C3-C6-炔基， Y表示全氟化的或部分氟化的C1-C4-烷基或者全氟化的或部分氟化的C3-C8-環烷基， m表示4、5、6或7, η 表示 2、3、4、5、6 或 7, P表示0、1或2,並且 q表示1、2、3或4。
2.權利要求1的化合物及其鹽、溶劑合物或所述鹽的溶劑合物，包括所有的結晶變體，其中 R1 > R2> R3和R4相互獨立地表示氫、羥基、腈、甲基磺醯基，或者表示芳環中的CH基團被氮原子代替，或者 R1 > R2> R3和R4相互獨立地表示氟，條件是一個或多個其它取代基表示羥基、腈、甲基磺醯基， R5和R6相互獨立地表示氫、氯或氟， R7表不氫， X表不氫或者表不任選地被羥基_或甲氧基_取代的C1-C4-烷基，
Y表示-CF3 > -C2F5' -CF2CF2CF3 或-CF (CF3)2,
m表示5或6,
η表示3、4、5或6,P表示0、1或2,並且 q表示2、3或4。
3.權利要求2的化合物及其鹽、溶劑合物或所述鹽的溶劑合物，包括所有的結晶變體，其中 R1和R2表不氫，並且 R3表不氫，並且 R4表示氫、羥基、腈、甲基磺醯基或者表示芳環中的CH基團被氮原子代替， 或者 R3表示氟，並且 R4表示羥基、腈或甲基磺醯基， R5和R6表示氫、氯或氟，但是不都表示氯，並且不都表示氟， X表不任選地被羥基_或甲氧基_取代的C1-C4-烷基， Y表示-CF3 或-C2F5, m表示5或6, η表示3、4、5或6, P表示0、1或2,並且 q表示2或3。
4.權利要求3的化合物及其鹽、溶劑合物或所述鹽的溶劑合物，包括所有的結晶變體，所述化合物由式(II)表示:
其中 R12表不苯基、3-羥基苯基-、4-羥基苯基-、3-氣~4~羥基苯基-、4-氣-3-羥基苯基、2-氣_5_羥基苯基、4_甲基橫酸基苯基、3_甲基橫酸基苯基、4_氛基苯基或3_吡啶基， R5和R6表示氫或氟，但不都表示氟，或者如果R5表示氫，則R6表示氯， X表示甲基、乙基、甲氧基乙基、甲氧基丙基、羥基乙基、3-羥基丙基或2-羥基-2-甲基丙基， Y表示-CF3 或-C2F5, m表示5或6, η表示3、4、5或6,P表示0、1或2, q表示2或3。
5.權利要求1-4中任一項的化合物，其名稱為: 9-[5-(甲基{3-[(4，4，5，5，5-五氟戊基)硫基]丙基}氨基)戊基]-8-苯基-6，7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-醇 9-[5-(甲基{3-[(RS)-(4，4，5，5，5-五氟戊基)亞磺醯基]丙基}氨基)戊基]-8-苯基_6，7- 二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-醇 9-[5-(甲基{3-[(4，4，5，5，5_五氟戊基)磺醯基]丙基}氨基)戊基]-8-苯基_6，7- 二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-醇 8-(3-羥基苯基)-9-[5-(甲基{3-[(RS)-(4，4，5，5，5-五氟戊基)亞磺醯基]丙基}氨基)戍基]_6，7- 二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-醇 8- (3-羥基苯基)-9- [5-(甲基{3- [ (4，4，5，5，5-五氟戊基)磺醯基]丙基}氨基)戊基]_6，7- 二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-醇 8-(3-羥基苯基)-9-[5-(甲基{4-[(RS)-(4，4，5，5，5-五氟戊基)亞磺醯基]丁基}氨基)戍基]_6，7- 二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-醇 8-(3-羥基苯基)-9- [5-(甲基{4- [ (4，4，5，5，5-五氟戊基)磺醯基]丁基}氨基)戊基]_6，7- 二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-醇 8-(3-羥基苯基)-9-[5-(甲基{5-[(RS)-(4，4，5，5，5-五氟戊基)亞磺醯基]戊基}氨基)戍基]_6，7- 二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-醇 8-(3-羥基苯基)-9- [5-(甲基{5- [ (4，4，5，5，5-五氟戊基)磺醯基]戊基}氨基)戊基]_6，7- 二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-醇 8-(3-羥基苯基)-9- [5-(甲基{6- [ (RS) - (4，4，5，5，5-五氟戊基)亞磺醯基]己基}氨基)戍基]_6，7- 二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-醇 8-(3-羥基苯基)-9- [5-(甲基{6- [ (4，4，5，5，5-五氟戊基)磺醯基]己基}氨基)戊基]_6，7- 二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-醇 8-(3-羥基苯基)-9-[6-(甲基{3-[(RS)-(4，4，5，5，5-五氟戊基)亞磺醯基]丙基}氨基)己基]_6，7- 二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-醇 8-(3-羥基苯基)-9-[6-(甲基{3-[(4，4，5，5，5-五氟戊基)磺醯基]丙基}氨基)己基]_6，7- 二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-醇 8-(3-羥基苯基)-9-[6-(甲基{4-[(RS)-(4，4，5，5，5-五氟戊基)亞磺醯基]丁基}氨基)己基]_6，7- 二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-醇 8-(3-羥基苯基)-9- [6-(甲基{4- [ (4，4，5，5，5-五氟戊基)磺醯基]丁基}氨基)己基]_6，7- 二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-醇 8-(3-羥基苯基)-9- [6-(甲基{5- [ (RS) - (4，4，5，5，5-五氟戊基)亞磺醯基]戊基}氨基)己基]_6，7- 二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-醇 8-(3-羥基苯基)-9- [6-(甲基{5- [ (4，4，5，5，5-五氟戊基)磺醯基]戊基}氨基)己基]_6，7- 二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-醇 8-(3-羥基苯基)-9- [6-(甲基{6- [ (RS) - (4, 4, 5, 5, 5-五氟戍基)亞磺醯基]己基}氨基) 己基]_6，7- 二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-醇8-(3-羥基苯基)-9- [6-(甲基{6- [ (4，4，5，5，5-五氟戍基)磺醯基]己基}氨基)己基]_6，7- 二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-醇 8-(4-羥基苯基)-9-[6-(甲基{3-[(4，4，5，5，5_五氟戊基)硫基]丙基}氨基)己基]_6，7- 二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-醇 8-(3-甲磺醯基苯基)-9-[6-(甲基{3-[(RS)-(4，4，5，5，5-五氟戊基)亞磺醯基]丙基}氨基)己基]_6，7- 二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-醇 4-{3-羥基-9-[6-(甲基{3-[(4，4，5，5，5_五氟戊基)磺醯基]丙基}氨基)己基]-6，7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-8-基}苯甲腈 8-(2-氟-5-羥基苯基)-9- [6-(甲基{3- [ (4，4，5，5，5-五氟戊基)磺醯基]丙基}氨基)己基]_6，7- 二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-醇 4-氯-8- (4-氟-3-羥基苯基)-9- [6-(甲基{3- [ (4，4，5，5，5-五氟戊基)磺醯基]丙基}氨基)己基]_6，7- 二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-醇 8-(4-氟-3-羥基苯基)-9- [5-(甲基{4- [ (4，4，5，5，5-五氟戊基)磺醯基]丁基}氨基)戊基]_6，7- 二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-醇 8-(4-羥基苯基)-9-[6-(甲基{3-[(RS)-(4，4，5，5，5-五氟戊基)亞磺醯基]丙基}氨基)己基]_6，7- 二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-醇 8-(4-羥基苯基)-9-[6-(甲基{3-[(4，4，5，5，5-五氟戊基)磺醯基]丙基}氨基)己基]_6，7- 二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-醇 8-(4-氟-3-羥基苯基)-9- [6-(甲基{3- [ (RS) - (4，4，5，5，5-五氟戊基)亞磺醯基]丙基}氨基)己基]_6，7- 二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-醇 8-(4-氟-3-羥基苯基)-9- [6-(甲基{3- [ (4，4，5，5，5-五氟戊基)磺醯基]丙基}氨基)己基]_6，7- 二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-醇 8-(4-氟-3-羥基苯基)-9- [6-(甲基{4- [ (RS) - (4，4，5，5，5-五氟戊基)亞磺醯基]丁基}氨基)己基]_6，7- 二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-醇 8-(4-氟-3-羥基苯基)-9- [6-(甲基{4- [ (4，4，5，5，5-五氟戊基)磺醯基]丁基}氨基)己基]_6，7- 二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-醇 8-(4-氟-3-羥基苯基)-9- [6-(甲基{5- [ (RS) - (4，4，5，5，5-五氟戊基)亞磺醯基]戍基}氨基)己基]_6，7- 二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-醇 8-(4-氟-3-羥基苯基)-9-[6-(甲基{5-[(4，4，5，5，5-五氟戊基)磺醯基]戊基}氨基)己基]_6，7- 二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-醇 8-(4-氟-3-羥基苯基)-9- [6-(甲基{6- [ (RS) - (4，4，5，5，5-五氟戊基)亞磺醯基]己基}氨基)己基]_6，7- 二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-醇 8-(4-氟-3-羥基苯基)-9- [6-(甲基{6- [ (4，4，5，5，5-五氟戍基)磺醯基]己基}氨基)己基]_6，7- 二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-醇 8-(3-氟-4-羥基苯基)-9-[5-(甲基{3-[ (4, 4, 5, 5, 5-五氟戍基)硫基]丙基}氨基)戊基]_6，7- 二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-醇 8-(3-氟-4-羥基苯基)-9- [5-(甲基{3- [ (RS) - (4，4，5，5，5-五氟戊基)亞磺醯基]丙基}氨基)戍基]_6，7- 二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-醇8-(3-氟-4-羥基苯基)-9- [5-(甲基{3- [ (4，4，5，5，5-五氟戊基)磺醯基]丙基}氨基)戊基]-6，7- 二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-醇 9-[5-(甲基{3-[(4，4，5，5，5_五氟戊基)硫基]丙基}氨基)戊基]-8-(3-吡啶基)_6，7- 二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-醇 9-[5-(甲基{3-[(RS)-(4，4，5，5，5-五氟戊基)亞磺醯基]丙基}氨基)戊基]-8- (3-吡啶基)-6，7- 二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-醇 9_[5_(甲基{3-[ (4, 4, 5, 5, 5-五氟戍基)磺醯基]丙基}氨基)戍基]-8_(3_吡唳基)_6，7- 二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-醇 9-[6-(甲基{3- [ (4，4，5，5，5-五氟戍基)硫基]丙基}氨基)己基]-8- (3-批P定基)_6，7- 二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-醇 9-[6-(甲基{3-[(RS)-(4，4，5，5，5-五氟戊基)亞磺醯基]丙基}氨基)己基]-8- (3-吡啶基)-6，7- 二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-醇 9_[6_(甲基{3_[ (4，4, 5, 5, 5 -五氟戍基)磺醯基]丙基}氨基)己基]-8_(3_吡唳基)_6，7- 二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-醇 8-(4-甲磺醯基苯基)-9- [5-(甲基{3- [ (4，4，5，5，5-五氟戊基)硫基]丙基}氨基)戊基]_6，7- 二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-醇 8-(4-甲磺醯基苯基)-9-[5-(甲基{3-[(RS)-(4，4，5，5，5-五氟戊基)亞磺醯基]丙基}氨基)戊基]_6，7- 二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-醇 8-(4-甲磺醯基苯基)-9-[5-(甲基{3-[(4，4，5，5，5-五氟戊基)磺醯基]丙基}氨基)戊基]_6，7- 二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-醇 8-(4-甲磺醯基苯基)-9-[6-(甲基{3-[(RS)-(4，4，5，5，5-五氟戊基)亞磺醯基]丙基}氨基)己基]_6，7- 二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-醇 8-(4-甲磺醯基苯基)-9-[6-(甲基{3-[(4，4，5，5，5-五氟戊基)磺醯基]丙基}氨基)己基]_6，7- 二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-醇 9-[5-({3-[(RS)-(4，4，5，5，5-五氟戊基)亞磺醯基]丙基}氨基)戊基]-8-苯基_6，7- 二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-醇 8-(3-羥基苯基)-9-[6-(甲基{3-[(4，4，4_三氟丁基)磺醯基]丙基}氨基)己基]_6，7- 二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-醇 8-(3-羥基苯基)-9-[6-(甲基{4-[(4，4，4_三氟丁基)磺醯基]丁基}氨基)己基]_6，7- 二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-醇 8-(3-羥基苯基)-9-[6-(甲基{3-[(RS)-(3，3，4，4，4-五氟丁基)亞磺醯基]丙基}氨基)己基]_6，7- 二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-醇 8-(3-羥基苯基)-9-[6-(甲基{3-[ (3, 3, 4, 4, 4-五氟丁基)磺醯基]丙基}氨基)己基]_6，7- 二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-醇 8-(3-羥基苯基)-9-[6-(甲基{3-[(RS)-(3, 3, 3-二氟丙基)亞磺醯基]丙基}氨基)己基]_6，7- 二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-醇 8-(3-羥基苯基)-9-[6_(甲基{3-[(3，3，3-二氟丙基)磺醯基]丙基}氨基)己基]_6，7- 二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-醇 9-[6-(甲基{3-[(4，4，4-三氟丁基)磺醯基]丙基}氨基)己基]-8-苯基-6，7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-醇9-[6-(甲基{4-[(4，4，4-三氟丁基)磺醯基]丁基}氨基)己基]-8-苯基-6，7-二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-醇 9-[6-(甲基{3-[ (RS) -(3，3，3-二氟丙基)亞磺醯基]丙基}氨基)己基]-8-苯基_6，7- 二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-醇 9_[6_(甲基{3_[ (3，3, 3- 二氟丙基)磺醯基]丙基}氨基)己基]-8_苯基-6，7- 二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-醇 9-[6-(甲基{3- [ (RS) - (3，3，4，4，4-五氟丁基)亞磺醯基]丙基}氨基)己基]_8_苯基_6，7- 二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-醇 9-[6-(甲基{3- [ (3，3，4，4，4-五氟丁基)磺醯基]丙基}氨基)己基]-8-苯基_6，7- 二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-醇 9-[6-(甲基{3-[(4，4，5，5，5_五氟戊基)磺醯基]丙基}氨基)己基]_8_苯基_6，7- 二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-醇 9-[6-(甲基{3-[(RS)-(4，4，5，5，5-五氟戊基)亞磺醯基]丙基}氨基)己基]_8_苯基_6，7- 二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-醇 9-[6-(乙基{3- [ (3，3，3- 二氟丙基)磺醯基]丙基}氨基)己基]-8- (3-羥基苯基)_6，7- 二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-醇 9-[6-(甲基{4-[(RS)-(4，4，5，5，5-五氟戊基)亞磺醯基]丁基}氨基)己基]_8_苯基_6，7- 二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-醇 9-[6-(甲基{4-[(4，4，5，5，5_五氟戊基)磺醯基]丁基}氨基)己基]_8_苯基_6，7- 二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-醇 9-[6-(乙基{3- [ (RS) - (4, 4, 5, 5, 5-五氟戍基)亞磺醯基]丙基}氨基)己基]-8-苯基_6，7- 二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-醇 9-[6-(乙基{3- [ (4，4，5，5，5-五氟戍基)磺醯基]丙基}氨基)己基]-8-苯基_6，7- 二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-醇 9-{6-[(2_羥基乙基){3-[(RS)-(4，4，5，5，5-五氟戊基)亞磺醯基]丙基}氨基]己基} -8-苯基-6，7- 二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-醇 9-{6- [ (2-羥基乙基){3- [ (4，4，5，5，5-五氟戊基)磺醯基]丙基}氨基]己基} _8_苯基_6，7- 二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-醇 9-{6- [ (3-羥基丙基){3- [ (RS) - (4，4，5，5，5-五氟戊基)亞磺醯基]丙基}氨基]己基} -8-苯基-6，7- 二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-醇 9-{6- [ (3-羥基丙基){3- [ (4，4，5，5，5-五氟戊基)磺醯基]丙基}氨基]己基} _8_苯基_6，7- 二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-醇 9-{6-[(2-羥基-2-甲基丙基){3-[(RS)-(4，4，5，5，5-五氟戊基)亞磺醯基]丙基}氨基]己基}_8_苯基-6，7- 二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-醇 9-{6- [ (2-羥基-2-甲基丙基){3- [ (4，4，5，5，5-五氟戊基)磺醯基]丙基}氨基]己基} -8-苯基-6，7- 二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-醇 9-[6-(乙基{3-[ (RS) -(3，3，3-二氟丙基)亞磺醯基]丙基}氨基)己基]-8-苯基_6，7- 二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-醇9-[6-(乙基{3- [ (3, 3, 3- 二氟丙基)磺醯基]丙基}氨基)己基]-8-苯基-6，7- 二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-醇 9-{6- [ (2-羥基乙基){3- [ (RS) - (3，3，3- 二氟丙基)亞磺醯基]丙基}氨基]己基} -8-苯基-6，7- 二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-醇 9-{6-[ (2-羥基乙基){3_[(3，3, 3- 二氟丙基)磺醯基]丙基}氨基]己基}-8_苯基_6，7- 二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-醇 9-{6- [ (3-羥基丙基){3- [ (RS) - (3，3，3- 二氟丙基)亞磺醯基]丙基}氨基]己基} -8-苯基-6，7- 二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-醇 9-{6-[ (3-羥基丙基){3_[(3，3, 3- 二氟丙基)磺醯基]丙基}氨基]己基}-8_苯基_6，7- 二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-醇 9-{6-[(2-羥基-2-甲基丙基){3-[(RS)-(3，3, 3-二氟丙基)亞磺醯基]丙基}氨基]己基} -8-苯基-6，7- 二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-醇 9-{6-[ (2-羥基-2-甲基丙基){3-[(3，3，3- 二氟丙基)磺醯基]丙基}氨基]己基} -8-苯基-6，7- 二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-醇 9-[5-(甲基{4- [ (RS) - (4，4，5，5，5-五氟戊基)亞磺醯基]丁基}氨基)戊基]_8_苯基_6，7- 二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-醇 9-[5-(甲基{4-[(4，4，5，5，5_五氟戊基)磺醯基]丁基}氨基)戊基]-8-苯基_6，7- 二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-醇 9-[6-(乙基{3- [ (RS) - (4，4，5，5，5-五氟戍基)亞磺醯基]丙基}氨基)己基]-8- (3-羥基苯基)-6，7- 二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-醇 9-{6-[(2_羥基乙基){3-[(RS)-(4，4，5，5，5-五氟戊基)亞磺醯基]丙基}氨基]己基} -8- (3-羥基苯基)-6，7- 二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-醇 8-(3-羥基苯基)-9- {6- [ (3-羥基丙基){3- [ (RS) - (4，4，5，5，5-五氟戊基)亞磺醯基]丙基}氨基]己基}_6，7- 二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-醇 9-{6-[(2-羥基-2-甲基丙基){3-[(RS)-(4，4，5，5，5-五氟戊基)亞磺醯基]丙基}氨基]己基} _8_ (3-羥基苯基)-6, 7- 二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-醇 9-[6-(乙基{3- [ (4, 4, 5, 5, 5-五氟戍基)磺醯基]丙基}氨基)己基]-8- (3-羥基苯基)_6，7- 二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-醇 9-{6-[(2-羥基乙基){3-[(4，4，5，5，5-五氟戊基)磺醯基]丙基}氨基]己基} -8- (3-羥基苯基)-6，7- 二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-醇 8-(3-羥基苯基)-9- {6- [ (3-羥基丙基){3- [ (4，4，5，5，5-五氟戊基)磺醯基]丙基}氨基]己基}_6，7- 二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-醇 9-{6- [ (2-羥基-2-甲基丙基){3- [ (4，4，5，5，5-五氟戊基)磺醯基]丙基}氨基]己基} -8- (3-羥基苯基)-6，7- 二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-醇 9-[6-(乙基{3- [ (RS) - (3, 3, 3- 二氟丙基)亞磺醯基]丙基}氨基)己基]-8- (3-輕基苯基)-6，7- 二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-醇 9-{6- [ (2-羥基乙基){3- [ (RS) - (3，3，3- 二氟丙基)亞磺醯基]丙基}氨基]己基} -8- (3-羥基苯基)-6，7- 二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-醇 8_ (3-羥基苯基)-9- {6- [ (3-羥基丙基){3- [ (RS) - (3, 3, 3- 二氟丙基)亞磺醯基]丙基}氨基]己基}_6，7- 二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-醇9-{6-[(2-羥基-2-甲基丙基){3-[(RS)-(3，3, 3-二氟丙基)亞磺醯基]丙基}氨基]己基} -8- (3-羥基苯基)-6，7- 二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-醇 9-{6-[ (2-羥基乙基){3_[ (3，3, 3- 二氟丙基)磺醯基]丙基}氨基]己基} -8-(3-輕基苯基)-6，7- 二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-醇 8-(3-羥基苯基)-9-{6-[(3_羥基丙基){3-[(3, 3, 3- 二氟丙基)磺醯基]丙基}氨基]己基} _6，7- 二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-醇 9-{6-[(2-羥基-2-甲基丙基){3-[(3，3，3- 二氟丙基)磺醯基]丙基}氨基]己基} -8- (3-羥基苯基)-6，7- 二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-醇 2-氟-8- (4-氟-3-羥基苯基)-9- [6-(甲基{3- [ (4，4，5，5，5-五氟戊基)磺醯基]丙基}氨基)己基]_6，7- 二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-醇 4-氯_9-[6-(甲基{3-[ (4，4，5，5，5-五氟戍基)磺醯基]丙基}氨基)己基]_8_苯基_6，7- 二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-醇 4-氯-9-[6-(甲基{4-[(4，4，5，5，5-五氟戊基)磺醯基]丁基}氨基)己基]_8_苯基_6，7- 二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-醇 4-氯-9-[6-(甲基{3-[(RS)-(4，4，5，5，5-五氟戊基)亞磺醯基]丙基}氨基)己基]-8-苯基-6，7- 二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-醇 8-(4-氟-3-羥基苯基)-9-{6-[(2-甲氧基乙基){3-[(4，4，5，5，5-五氟戊基)磺醯基]丙基}氨基]己基}_6，7- 二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-醇
8-(3-羥基苯基)-9-{6-[ (2-甲氧基乙基){3-[ (4，4，5，5，5-五氟戊基)磺醯基]丙基}氨基]己基}_6，7- 二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-醇 8-(3-羥基苯基)-9-{6-[ (3-甲氧基丙基){3-[ (4，4，5，5，5-五氟戊基)磺醯基]丙基}氨基]己基}_6，7- 二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-醇 8-(3-羥基苯基)-9-{6-[(3-甲氧基丙基){3-[(RS)-(4，4，5，5，5-五氟戊基)亞磺醯基]丙基}氨基]己基}_6，7- 二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-醇 4-氯-9- [6-(甲基{4- [ (3，3，3- 二氟丙基)磺醯基]丁基}氨基)己基]-8-苯基_6，7- 二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-醇 8-(4-氟-3-羥基苯基)-9-[6-(甲基{4_[ (3，3, 3- 二氟丙基)磺醯基]丁基}氨基)己基]-6，7- 二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-醇 9_[5_(甲基{4_[ (3，3, 3- 二氟丙基)磺醯基]丁基}氨基)戍基]-8_苯基-6，7- 二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-醇 8-(3-羥基苯基)-9-[5_(甲基{4-[(3，3，3- 二氟丙基)磺醯基]丁基}氨基)戍基]_6，7- 二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-醇 8-(3-羥基苯基)-9-[6_(甲基{4-[(3，3，3- 二氟丙基)磺醯基]丁基}氨基)己基]_6，7- 二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-醇 4-氟-8-(4-氟-3-羥基苯基)-9-[6-(甲基{3-[(4，4，5，5，5-五氟戊基)磺醯基]丙基}氨基)己基]_6，7- 二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-醇 4-氟-8- (4-氟-3-羥基苯基)-9- {6- [ (2-羥基乙基){3- [ (4，4，5，5，5-五氟戊基)磺醯基]丙基}氨基]己基}_6，7- 二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-醇 4-氟-8-(4-氟-3-羥基苯基)-9-[6-(甲基{3-[(3，3,4, 4，4-五氟丁基)磺醯基]丙基}氨基)己基]_6，7- 二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-醇 4-氟-8-(4-氟-3-羥基苯基)-9-[6-(甲基{4-[(4，4，5，5，5-五氟戊基)磺醯基]丁基}氨基)己基]_6，7- 二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-醇 4-氟-8-(4-氟-3-羥基苯基)-9-[6-(甲基{4-[(4，4，4-三氟丁基)磺醯基]丁基}氨基)己基]_6，7- 二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-醇 4-氟-8- (4-氟-3-羥基苯基)-9- [6-(甲基{4- [ (3，3，3-三氟丙基)磺醯基]丁基}氨基)己基]_6，7- 二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-醇
4-氟-8- (4-氟-3-羥基苯基)-9- [6-(甲基{4- [ (RS) - (3，3，3-三氟丙基)亞磺醯基]丁基}氨基)己基]_6，7- 二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-醇 2-氟-8-(4-氟-3-羥基苯基)-9-[6-(甲基{4-[(4，4，5，5，5-五氟戊基)磺醯基]丁基}氨基)己基]_6，7- 二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-醇 2-氟-8-(4-氟-3-羥基苯基)-9-[6-(甲基{3-[ (RS) -(3，3，4，4，4-五氟丁基)亞磺醯基]丙基}氨基)己基]_6，7- 二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-醇 2-氟-8-(4-氟-3-羥基苯基)-9-[6-(甲基{3-[(3，3，4，4，4-五氟丁基)磺醯基]丙基}氨基)己基]_6，7- 二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-醇 2-氟-8-(4-氟-3-羥基苯基)-9-[6-(甲基{4-[ (RS) -(4，4，5，5，5-五氟戊基)亞磺醯基]丁基}氨基)己基]_6，7- 二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-醇 2_氟-8-(4-氟-3-?基苯基)-9_ [6-(甲基{3-[(RS)-(3，3，3-二氟丙基)亞磺醯基]丙基}氨基)己基]_6，7- 二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-醇 2-氟-8-(4-氟-3-羥基苯基)-9-[6-(甲基{3_[ (3，3，3- 二氟丙基)磺醯基]丙基}氨基)己基]_6，7- 二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-醇 2-氟-8-(4-氟-3-羥基苯基)-9-[6-(甲基{3_[ (4，4，4- 二氟丁基)磺醯基]丙基}氨基)己基]_6，7- 二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-醇 2-氟-8-(4-氟-3-羥基苯基)-9-[6-(甲基{4-[(4，4，4-三氟丁基)磺醯基]丁基}氨基)己基]_6，7- 二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-醇 2_ 氣 _8_ (4-氣 _3_ 羥基苯基)-9- {6-[ (2-羥基 _2_ 甲基丙基){3_[ (RS) - (3，3，3- 二氟丙基)亞磺醯基]丙基}氨基]己基} _6，7- 二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-醇 2-氟-8-(4-氟-3-羥基苯基)-9-[6-(甲基{3-[ (RS) -(4，4，5，5，5-五氟戊基)亞磺醯基]丙基}氨基)己基]_6，7- 二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-醇 2-氟-8-(4-氟-3-羥基苯基)-9-{6-[ (2-甲氧基乙基){3-[ (RS) -(4，4，5，5，5-五氟戊基)亞磺醯基]丙基}氨基]己基} _6，7- 二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-醇 2-氟-8-(4-氟-3-羥基苯基)-9-{6-[ (3-甲氧基丙基){3-[ (RS) -(4，4，5，5，5-五氟戊基)亞磺醯基]丙基}氨基]己基}_6，7- 二氫-5H-苯並[7]輪烯-3-醇。
6.權利要求1-5中任一項的化合物，其用於治療和/或預防疾病。
7.權利要求1-5中任一項的化合物用於製備治療和/或預防疾病的藥物的用途。
8.權利要求1-5中任一項的化合物，其用於以下的方法中:誘導排卵；抑制精子成熟；減輕男性更年期和絕經期的症狀，即用於男性和女性的激素替代療法；防止或預防以及治療伴隨痛經的病症、功能失調性子宮出血、痤瘡、心血管疾病、高膽固醇血症和高脂血症、動脈粥樣硬化、動脈平滑肌細胞增殖、新生兒的呼吸窘迫症候群、原發性肺動脈高壓、骨質疏鬆症、絕經後女性、切除子宮的女性或已用LHRH激動劑或拮抗劑治療的女性中的骨丟失、類風溼性關節炎、阿爾茨海默病、子宮內膜異位症、肌瘤、激素依賴性腫瘤例如乳腺癌或子宮內膜癌、不育、前列腺疾病、良性乳腺疾病例如乳腺病、中風、阿爾茨海默病和其它與神經元的細胞死亡有關的中樞神經系統疾病。
9.權利要求1-5中任一項的化合物在製備藥物中的用途，所述藥物用於誘導排卵；抑制精子成熟；減輕男性更年期和絕經期的症狀，即用於男性和女性的激素替代療法；防止或預防以及治療伴隨痛經的病症、功能失調性子宮出血、痤瘡、心血管疾病、高膽固醇血症和高脂血症、動脈粥樣硬化、動脈平滑肌細胞增殖、新生兒的呼吸窘迫症候群、原發性肺動脈高壓、骨質疏鬆症、絕經後女性、切除子宮的女性或已用LHRH激動劑或拮抗劑治療的女性中的骨丟失、類風溼性關節炎、阿爾茨海默病、子宮內膜異位症、肌瘤、激素依賴性腫瘤例如乳腺癌或子宮內膜癌、不育、前列腺疾病、良性乳腺疾病例如乳腺病、中風、阿爾茨海默病和其它與神經元的細胞死亡有關的中樞神經系統疾病。
10.藥物，其包含權利要求1-5中任一項的化合物與一種或多種其它活性化合物的組合，所述一種或多種其它活性化合物特別是以下用於治療子宮內膜異位症的化合物:芳香酶抑制劑、17 β-HSDl抑制劑、留類硫酸酯酶(STS)抑制劑、LHRH類似物、LHRH拮抗劑、GnRH激動劑和拮抗劑、kisspeptin受體(KISSR)拮抗劑、選擇性雄激素受體調節劑(SARM)、雄激素、選擇性孕酮受體調節劑(SPRM)、孕激素、抗孕激素(孕酮受體拮抗劑)、口服避孕藥、雌激素、促分裂原活化蛋白(MAP)激酶抑制劑和MAP激酶激酶(Mkk3/6、Mekl/2、Erkl/2)抑制劑、蛋白激酶B (ΡΚΒα/β/Y ；Aktl/2/3)抑制劑、磷酸肌醇_3_激酶(PI3K)抑制劑、細胞周期蛋白依賴激酶(CDK1/2)抑制劑、缺氧誘導信號通道抑制劑(HIFla抑制劑、脯氨醯羥化酶激活劑)、組蛋白脫乙醯基酶(HDAC)抑制劑、前列腺素F受體(FP) (PTGFR)拮抗劑或非甾體抗炎藥(NSAID)。
11.藥物，其包含權利要求1-5中任一項的化合物與惰性無毒的藥學上適合的賦形劑的組合。
12.權利要求10或11的藥物，其用於:誘導排卵；抑制精子成熟；減輕男性更年期和絕經期的症狀，即用於男性和女性的激素替代療法；防止或預防以及治療伴隨痛經的病症、功能失調性子宮出血、痤瘡、心血管疾病、高膽固醇血症和高脂血症、動脈粥樣硬化、動脈平滑肌細胞增殖、新生兒的呼吸窘迫症候群、原發性肺動脈高壓、骨質疏鬆症、絕經後女性、切除子宮的女性或已用LHRH激動劑或拮抗劑治療的女性中的骨丟失、類風溼性關節炎、阿爾茨海默病、子宮內膜異位症、肌瘤、激素依賴性腫瘤例如乳腺癌或子宮內膜癌、不育、前列腺疾病、良性乳腺疾病例如乳腺病、中風、阿爾茨海默病和其它與神經元的細胞死亡有關的中樞神經系統疾病。
【文檔編號】C07C323/25GK104185622SQ201280069092
【公開日】2014年12月3日 申請日期:2012年12月4日 優先權日:2011年12月8日
【發明者】T·溫特曼特爾, C·莫勒, U·伯特, R·努貝邁爾, L·措恩, A·特爾拉克, R·博爾曼, L·沃特曼 申請人:拜耳智慧財產權有限責任公司