協同抗病毒組合物及其應用的製作方法

2023-10-25 05:17:57 1

專利名稱：協同抗病毒組合物及其應用的製作方法
技術領域：
本發明屬於免疫學領域，並涉及角叉菜膠與神經氨酸酶抑制劑組合用於預防性治療或治療性治療流感病毒感染的應用。
背景技術：
在結構上，角叉菜膠是由重複的半乳糖相關單體單元構成的多糖的複雜集群。當前，辨別出三大類型的角叉菜膠，即，λ、K和t角叉菜膠。t -和K -角叉菜膠針對正粘病毒科、副粘病毒科和冠狀病毒科的抗病毒作用之前已描述於W02009/027057中。t -和κ -角叉菜膠針對鼻病毒感染的抗病毒作用之前已 描述於W02008/067982中。已經顯示這些聚合物可用於製備適於遞送至呼吸道的黏膜的抗病毒藥物組合物。神經氨酸酶抑制劑的治療性應用廣泛地描述於文獻中。如Burch等(LancetInfect Dis.2009 Sep;9 (9) :537-45)所綜述的，神經氨酸酶抑制劑的總的益處主要見於被流感病毒感染的成人中出現感染的第一症狀與症狀開始減輕之間所經歷的平均時段的縮短。例如，對非風險成人組的感染患者，即不屬於YOPI組(YOPI=青年、老年、孕婦、免疫缺失的(immunocompromised))的成人,施用抗病毒藥物扎那米,(zanamavir)可以將實現可檢測的症狀減輕所經歷的時間間隔的中值減少O. 57天，而施用替代藥物奧司他韋(oseitamivir)實現減少O. 55天。當對YOPI組的個體(即，一旦病毒感染則患病風險增加的人)施用時，據報導在使用扎那米韋時直至檢測到症狀減輕的時間中值減少O. 98天，在使用奧司他韋時減少O. 74天。這些數據表明，治療策略存在改善的餘地和需求。根據TAMIFLU (奧司他韋)和RELENZA (扎那米韋)的市售包裝中包含的處方信息，活性成分被指明用於治療已出現症狀不超過2天的患者中因流感病毒感染引起的沒有併發症的急性病。因此，對於已出現症狀超過2天的患者，目前似乎尚不能實現有效的治療性治療。此外，病毒對目前可獲得的FDA批准的抗流感病毒藥物的耐受性的頻率日益增カロ，進ー步強調了迫切需求可用於抗擊未來的流感病毒流行病或大流行病的改進的抗病毒化合物(Ludwig S. ; J Antimicrob Chemother. 2009 Jul; 64 (I) : 1-4.)。

發明內容
因此，在權利要求書中規定的本發明的一個目標是為預防性治療或治療性治療流感病毒感染提供有效的策略，克服上述缺點並且即使對於緩解出現症狀2天以上的患者中的感染相關症狀也是優選的。已經令人^(奇地發現，t -和/或K -角叉菜膠與如奧司他韋(TAMIFLU )或扎那米韋(RELENZA )等神經氨酸酶抑制劑的組合應用表現出協同治療作用，即，在流感病毒感染過程中有療效的作用或症狀緩解作用與在単獨施用時每ー種上述化合物的相應作用相比得到實質上改進。
此外，還已令人驚奇地發現，^ -和/或K-角叉菜膠與神經氨酸酶抑制劑的組合為患者提供了另外的益處。與之前的觀察相反，通過經驗證的定量實時PCR程序確定，超過一半的診斷為上呼吸道感染的個體(42個兒童中有24人)被甲型流感病毒或こ型流感病毒感染並且另外被至少ー種其他呼吸道病毒感染。因此，可以得出下述結論僅靶向ー種病毒的治療只能取得有限的成功。相反，I -和/或K-角叉菜膠與神經氨酸酶抑制劑一起的組合治療非常可能不僅對於流感病毒有效，還對引起共感染的呼吸道病毒有效，所述呼吸道病毒優選選自由鼻病毒、冠狀病毒和副粘病毒組成的組。因此，在第一示例性實施方式中本發明涉及在組合預防性治療或治療性治療由流感病毒感染所引起的或者與流感病毒感染相關的症狀、病症或疾病中用作藥劑的I -和/或K-角叉菜膠以及神經氨酸酶抑制劑，所述症狀、病症或疾病可選地包括由至少ー種其他呼吸道病毒的共感染引起的此類症狀、病症或疾病，所述其他呼吸道病毒通常選自由鼻 病毒、冠狀病毒和副粘病毒組成的組。在另ー個方面中，本發明涉及用於此類應用的^ -和/或K-角叉菜膠以及神經氨酸酶抑制劑，其中流感病毒為甲型流感病毒或こ型流感病毒。在另ー個方面中，本發明涉及用於上述應用的^ -和/或K-角叉菜膠以及神經氨酸酶抑制劑，其中副粘病毒為呼吸道合胞病毒、偏肺病毒(metapneumovirus)或副流感病毒。神經氨酸酶抑制劑可以選自但不限於由扎那米韋、奧司他韋、帕拉米韋(peramivir)和拉尼娜米,(Ianinamivir)組成的組。在另ー個方面中，本發明涉及用於此類應用的^ -和/或K-角叉菜膠以及神經氨酸酶抑制劑，其中神經氨酸酶抑制劑為扎那米韋或奧司他韋。市售的TAMIFLU 包含磷酸奧司他韋，其為活性代謝物羧酸奧司他韋的前體藥物，並且特別適於ロ服施用。當要根據本發明進行鼻內施用時，活性形式羧酸奧司他韋可以代替磷酸前體藥物形式使用。因此，除非另有明確聲明或者除非可由公開內容得到不同含義，否則本文中所使用的術語「奧司他韋」是指羧酸奧司他韋或磷酸奧司他韋。所要預防、治療或減輕的病症或疾病主要選自由急性支氣管炎、慢性支氣管炎、鼻炎、鼻竇炎、假膜性喉炎(croup)、急性細支氣管炎、咽炎、扁桃體炎、喉炎、氣管炎、哮喘和肺炎組成的組，而所述要預防、治療或減輕的症狀選自由發燒、疼痛、頭暈、發抖(shivering)、出汗和脫水組成的組。小鼠模型中的實驗數據表明，I -和/或K -角叉菜膠與神經氨酸酶抑制劑的協同作用提供了較長的治療時間窗，所述治療時間窗的開放超過了出現感染的第一症狀之後僅48小時的當前可用治療時間窗，後者如關於上述市售神經氨酸酶抑制劑藥物的施用所報導。本發明首次使得即使在症狀第一次出現起即使超過2天的時段之後也可以成功地治療患病的患者。因此，本發明還涉及t -和/或K-角叉菜膠與神經氨酸酶抑制劑用於上述目的的組合應用，其中在感染後24小時以上開始藥物治療。在另ー個方面中，本發明涉及用於上述應用的^ -和/或K-角叉菜膠以及神經氨酸酶抑制劑，其中，在感染後48小時以上開始施用含有角叉菜膠組分和神經氨酸酶抑制劑組分的藥劑，所述角叉菜膠組分和神經氨酸酶抑制劑組分在単一藥物組合物中是分開的或混合在一起的。在另ー個實施方式中，本發明涉及用於製造藥物組合物或試劑盒的I-和/或K -角叉菜膠以及神經氨酸酶抑制劑，所述藥物組合物或試劑盒適於組合預防性治療或治療性治療由流感病毒感染所引起的或者與流感病毒感染相關的症狀、病症或疾病。在另ー實施方式中，本發明涉及一種用於預防性或治療性幹預或治療由流感病毒感染或至少ー種其他呼吸道病毒共感染所引起的或者與流感病毒感染或至少ー種其他呼吸道病毒共感染相關的症狀、病症或疾病的方法，所述呼吸道病毒通常選自由鼻病毒、冠狀病毒和副粘病毒組成的組，所述方法包含對處於所述感染和/或共感染風險或者遭受所述感染和/或共感染的個體施用抗病毒有效量的^ -和/或K-角叉菜膠與抗病毒有效量的神經氨酸酶抑制劑的組合。在另ー個方面中，本發明涉及所述方法，其中神經氨酸酶抑制劑選自由扎那米韋、奧司他,、帕拉米,和拉尼娜米,組成的組。 在另ー個方面中，本發明涉及所述方法，其中在感染後24小時以上開始施用I -和/或K-角叉菜膠與神經氨酸酶抑制劑的組合。在另ー個方面中，本發明涉及所述方法，其中在感染後48小時以上開始施用I -和/或K-角叉菜膠與神經氨酸酶抑制劑的組合。本發明的組合治療的藥物劑量単位可以通過任何合適的途徑施用，其包括但不限於ロ服、吸入或鼻內施用，或者ロ服、吸入和鼻內施用的任意組合。在另ー個方面中，本發明涉及所述方法，其中施用通過ロ服、吸入或鼻內施用或者其任意組合完成。在另ー個方面中，本發明涉及所述方法，其中神經氨酸酶抑制劑以液體藥物組合物提供並且ロ服施用，而角叉菜膠化合物以液體溶液提供並且鼻內施用，所述鼻內施用可選地通過噴射施用。在另ー個方面中，本發明涉及適於針對流感病毒感染的預防性或治療性應用的藥物組合物，所述藥物組合物包含抗病毒有效量的^ -和/或K-角叉菜膠和抗病毒有效量的神經氨酸酶抑制劑。已經發現，ロ服施用的奧司他韋的活性代謝物的絕對生物利用度在小鼠模型中為約80%。活性代謝物可在施用後30分鐘內在鼠類血漿中檢測到，並在藥物施用3 4小時後達到最大濃度。但是，已經發現，ロ服施用的扎那米韋的絕對生物利用度非常低，即，平均僅為約2%。在鼻內應用或口腔吸入扎那米韋之後，所施用的劑量被全身吸收的的中值為10% 20%，通常在施用後I 2小時內達到最大血清濃度。因為包含神經氨酸酶抑制劑以及^ -和/或K -角叉菜膠的液體溶液的粘度比不具有角叉菜膠化合物的液體溶液高，所以神經氨酸酶抑制劑對於黏膜的滯留時間增加，由此身體的全身吸收得到改善。因此，包含神經氨酸酶抑制劑以及^ -和/或K-角叉菜膠的液體溶液的鼻內施用不僅提供了在作為病毒複製的主要位置的鼻腔中使用神經氨酸酶抑制劑(即，扎那米韋，或奧司他韋的活性代謝物)直接治療個體的可能性，還使得可以通過施用較低量的所述藥物來獲得神經氨酸酶抑制劑的必要的全身藥物濃度。在另ー個方面中，本發明涉及此類藥物組合物，其包含神經氨酸酶抑制劑以及I -和/或K-角叉菜膠，所述藥物組合物適合作為噴鼻劑。當前可獲得扎那米韋非ロ服製劑，這ー情況引起了目前需要吸入的藥劑銷售較差。使抗病毒有效量的扎那米韋包括在包含I -和/或K-角叉菜膠的噴鼻製劑中，引起了扎那米韋的局部和全身效用與t -和/或K-角叉菜膠的抗病毒作用聯合，由此引起扎那米韋的抗流感治療性作用的顯著改善。在另ー個方面中，本發明涉及此類藥物組合物，其中所述神經氨酸酶抑制劑為扎那米韋。在另ー個方面中，本發明涉及此類藥物組合物，其中所述神經氨酸酶抑制劑為奧司他韋，特別是羧酸奧司他韋。在另ー個方面中，本發明涉及適於預防性治療或治療性治療流感病毒感染的的試 體的第一容器，和含有抗病毒有效量的神經氨酸酶抑制劑和藥學上可接受的載體的第二容器，以及優選的包括關於所述抗病毒有效組分的組合應用的說明的藥品說明書(packageinsert)。根據本發明的K -和t -角叉菜膠與神經氨酸酶抑制劑的組合的有效劑量可以包括下述常用藥物劑量単位，所述常用藥物劑量単位含有劑量通常為O. 01mg/kg/日 IOmg/kg/日(奧司他,)或0.01mg/kg/日 lmg/kg/日(扎那米,)的神經氨酸酶抑制劑和劑量為O. I μ g/kg/日 50 μ g/kg/日、優選2 μ g/kg/日 35 μ g/kg/日且最優選8 μ g/kg/日 25 μ g/kg/日的角叉菜膠聚合物的組合。所述聚合物劑量通過鼻內或通過吸入供給,通常姆次應用100 μ I 400 μ I。例如，含有濃度為2400 μ g/ml的κ -和t -角叉菜膠的組合產品通過每個鼻孔噴140 μ I、每日三次來應用。這對應於每日劑量為2016 μ g/日或者近似27 μ g/kg/日。本發明將通過以下附圖和實施例進ー步說明，但不限於這些附圖和實施例。


圖I顯示了使用t -角叉菜膠和Tamiflu 的組合治療對於感染有流感病毒的小鼠的存活率的作用；在感染後2天開始抗病毒治療。縱坐標=小鼠存活率);橫坐標=感染後的天數。空心菱形=陰性對照(安慰劑)；每個鼻孔使用25μ1 O. 5% NaCl溶液鼻內治療，黑色方形=使用I -角叉菜膠治療，黑色圓形=使用TAMIFLU 治療，黑色三角形=使用
I -角叉菜膠和TAMIFLU 的組合治療。圖2顯示了當在感染後I天開始治療時^ -角叉菜膠和Tamiflu 的組合治療對於感染有流感病毒的小鼠的重量的作用。縱坐標=小鼠的平均重量(g);橫坐標=感染後的天數。空心圓形=陰性對照(安慰劑)，每個鼻孔使用25 μ I O. 5% NaCl治療；黑色方形=使用I -角叉菜膠治療，黑色圓形=使用TAMIFLU 治療，黑色三角形=使用I -角叉菜膠和TAMIFLU 的組合治療。圖3顯示了 t -角叉菜膠和奧司他韋的組合治療對於感染有流感病毒的小鼠的存活率的作用；在感染後2天開始抗病毒治療。
縱坐標=小鼠存活率);橫坐標=感染後的天數。黑色圓形=陰性對照(安慰劑);每個鼻孔使用25μ I O. 5 % NaCl溶液鼻內治療，黒色方形=使用奧司他韋治療，黒色菱形=使用I -角叉菜膠治療，黒色三角形=使用
I -角叉菜膠和奧司他 韋的組合治療。圖4顯示了 t -角叉菜膠、K -角叉菜膠和扎那米韋的組合治療對於感染有流感病毒的小鼠的存活率的作用；在感染後2天開始抗病毒治療。縱坐標=小鼠存活率);橫坐標=感染後的天數。黑色圓形=陰性對照(安慰劑)，每個鼻孔使用25 μ I 0.5% NaCl溶液鼻內治療；黒色方形=使用扎那米韋治療；黑色菱形=使用I -角叉菜膠和K -角叉菜膠的組合治療；黒色三角形=使用I -角叉菜膠、K -角叉菜膠和扎那米韋的組合治療。
實施例為了更好地理解本發明，提供以下實施例。但不應將其解釋為在任何方面限制本發明。實施例I :在感染後48小時開始治療的小鼠中I -角叉菜膠和TAMIFLU 的協同治療作用。通過不施麻醉的鼻內滴注(i. η.)利用致死劑量(IOxLD5ci)的流感A/PR/8/34病毒感染40C57BI6小鼠。鼻腔感染後病毒擴散至呼吸道中，並且最終在小鼠中引起致死性肺炎。該模型模擬的是有時導致嚴重病症的經由呼吸道的人的自然流感感染。小鼠分為四組，每組10隻小鼠。感染之後48小時，毎日兩次不施麻酔的鼻內滴注對小鼠進行治療，其中第一組使用安慰劑治療(每個鼻孔25 μ I O. 5% NaCl水溶液)作為陰性對照，第二組只使用每個鼻孔25 μ I濃度為1200 μ g/ml的ι -角叉菜膠聚合物水溶液來治療。第三組和第四組ロ服(per os) 10mg/kg/日TAMIFLU ，其中第三組另外鼻內接受上述濃度的ι -角叉菜膠聚合物，而第四組除ロ服施用Tamiflu 之外還接受鼻內安慰劑治療。不施麻酔的治療確保所施用的角叉菜膠聚合物不會到達肺部，因而使得可以測量聚合物對於呼吸道中病毒的傳播的抑制作用。毎日確定動物的存活率，作為健康的替代參數。利用對數秩檢驗(log-rank test)評價存活的動物的數量差異。如圖I所示，安慰劑治療組(空心菱形)的所有小鼠在11天內均死亡。當使用ι -角叉菜膠(黒色方形，4/10=10隻中有4隻存活)或TAMIFLU (黒色圓形，3/10)治療時，小鼠的存活率得到顯著改善。然而，當使用ι -角叉菜膠與TAMIFLU (黒色三角形)組合治療小鼠吋，10隻動物中有6隻倖免於致命性流感病毒感染而存活。考慮到小鼠模型對於抗流感藥物的開發具有高預測性，則該結果證明，即使在治療僅僅是在感染後48小時開始的情況中，在與t -角叉菜膠劑量的鼻內施用組合提供時ロ服TAMIFLU 劑量的治療功效也可以得到顯著提高。由於對於這種情況目前似乎還沒有可用的治療方案，因此這一點特別重要。實施例2 :在感染後24小時開始治療的小鼠中ι -角叉菜膠和TAMIFLU 的協同治療作用。由於對於TAMIFLU (磷酸奧司他韋)而言已知當在出現感染的第一症狀之後24小時內開始治療時治療功效最佳，因此分析了與ι -角叉菜膠的組合治療是否能夠改善TAMIFLU 的治療功效。由於使用TAMIFLU 治療已經提供了對疾病的致命爆發的高度防護，因此將平均動物重量用作評價動物健康的替代參數。利用t檢驗來比較動物重量。實驗如實施例I中所述進行，唯一的不同之處僅在於在感染後已達24小時開始治療。如圖2所示，所有動物都遭遇了因致命性流感病毒感染而造成的重量減輕。雖然使用TAMIFLU (黒色圓形)或t -角叉菜膠(黒色方形)作為唯一活性成分的治療已經引起存活率的顯著升高(參見實施例I)，但是在感染後已達24小時開始的治療不能在第一個七天中提供有關重量減輕的顯著益處。與此相反，如圖中自第3天開始所觀察到的，通過與安慰劑治療(空心圓形)比較時重量減輕顯著更小可以確定，使用TAMIFLU 和ι-角叉菜 膠(黒色三角形)的組合治療引起了協同作用(Pmax〈0. 004)。另外，當與單獨的TAMIFLU 相比時，在第2、3和4天TAMIFLU 和t -角叉菜膠的組合明顯更佳，這表明了組合治療相對於使用TAMIFLU 作為唯一活性物的單獨治療的治療優越性。實施例3 :在感染後48小時開始治療的小鼠中ι -角叉菜膠和奧司他韋的協同治
療作用。如實施例I中所述完成小鼠的感染。小鼠分為四組，每組10隻小鼠。感染之後48小時，毎日兩次不施麻酔的鼻內滴注對小鼠進行治療，其中第一組使用安慰劑治療(每個鼻孔25 μ I O. 5% NaCl水溶液)作為陰性對照，第二組使用劑量為5mg/kg/日的奧司他韋ロ服治療，第三組每個鼻孔使用25 μ I的濃度為1200 μ g/ml的ι -角叉菜膠聚合物水溶液治療，並且第四組每日兩次使用ι -角叉菜膠和奧司他韋的組合治療，其中奧司他韋以5mg/kg/日的劑量ロ服施用，並且鼻內施用的^ -角叉菜膠的總量為100μ 1，其對應於毎日120yg的量。毎日確定動物的存活率，作為健康的替代參數。利用對數秩檢驗評價存活的動物的數量差異。如圖3所示，與安慰劑(0/10)、單獨使用奧司他韋的治療(3/10)或單獨使用ι -角叉菜膠的治療(4/10)相比，當使用包含^ -角叉菜膠的鼻內施用和奧司他韋的ロ服施用的組合治療來進行治療時小鼠的存活率得到顯著提高(6/10)。該結果證明，當與
ι -角叉菜膠的鼻內治療組合時，使用奧司他韋在感染後48小時對小鼠的治療可以得到顯
著改善。實施例4:在感染後48小時開始治療的小鼠中t -角叉菜膠、K -角叉菜膠和扎那米韋的協同治療作用。如實施例3中所述進行實驗，不同之處在於，利用鼻內施用的扎那米韋(0.5mg/kg/日)代替ロ服施用的奧司他韋，利用^ -角叉菜膠和K-角叉菜膠的組合代替単獨的I -角叉菜膠(鼻內施用的角叉菜膠聚合物的總量為100 μ I，其對應於每日120 μ g的量)，組的大小為每組20隻小鼠，並且所使用的水溶液中扎那米韋濃度為O. lmg/ml，其對應於每Ikg重量O. 5mg活性藥物(每隻小鼠的平均重量為約20g)。如圖4中所示，與単獨使用扎那米韋(7/20)、使用t -角叉菜膠和K-角叉菜膠的組合(3/20)或使用安慰劑(5/20)治療相比，在使用^ -角叉菜膠、K-角叉菜膠和扎那米韋的三元組合治療時小鼠的存活率得到顯著的提高(13/20)。該結果證明，當與K -角叉菜膠和ι -角叉菜膠的混合物組合時，使用扎那米韋對小鼠的其他無效的鼻內治療可以得到顯著改善，表明即使在晚於感染後48小時開始治療時也會獲得積極的治療結果。
權利要求
1.在組合預防性治療或治療性治療由流感病毒感染或流感病毒和至少ー種其他呼吸道病毒共感染所引起的或者與流感病毒感染或流感病毒和至少ー種其他呼吸道病毒共感染相關的症狀、病症或疾病中用作藥劑的I -和/或K-角叉菜膠以及神經氨酸酶抑制劑，所述其他呼吸道病毒優選選自由鼻病毒、冠狀病毒和副粘病毒組成的組。
2.如權利要求I所述的用作藥劑的和/或K-角叉菜膠以及神經氨酸酶抑制劑，其中所述流感病毒為甲型流感病毒或こ型流感病毒。
3.如權利要求I所述的用作藥劑的和/或K-角叉菜膠以及神經氨酸酶抑制劑，其中所述副粘病毒為呼吸道合胞病毒、偏肺病毒或副流感病毒。
4.如權利要求I所述的用作藥劑的和/或K-角叉菜膠以及神經氨酸酶抑制劑，其中所述神經氨酸酶抑制劑為扎那米韋或奧司他韋。
5.如權利要求I所述的用作藥劑的和/或K-角叉菜膠以及神經氨酸酶抑制劑，其中所述病症或疾病選自由急性支氣管炎、慢性支氣管炎、鼻炎、鼻竇炎、假膜性喉炎、急性細支氣管炎、咽炎、扁桃體炎、喉炎、氣管炎、哮喘和肺炎組成的組。
6.如權利要求I所述的用作藥劑的和/或K-角叉菜膠以及神經氨酸酶抑制劑，其中所述症狀選自由發燒、疼痛、頭暈、發抖、出汗和脫水組成的組。
7.如權利要求I所述的用作藥劑的和/或K-角叉菜膠以及神經氨酸酶抑制劑，其中I-和/或K -角叉菜膠的施用量為0. I ii g/kg/日 50 Ii g/kg/日、優選2 V- g/kg/日 35 ii g/kg/日且最優選8 u g/kg/日 25 ii g/kg/日。
8.如權利要求I所述的用作藥劑的^-和/或K -角叉菜膠以及神經氨酸酶抑制劑，其中在感染後24小時以上開始施用所述藥劑。
9.如權利要求I所述的用作藥劑的^-和/或K -角叉菜膠以及神經氨酸酶抑制劑，其中在感染後48小時以上開始施用所述藥劑。
10.用於製造藥物組合物或試劑盒的^-和/或K-角叉菜膠以及神經氨酸酶抑制劑，所述藥物組合物或試劑盒適於組合預防性治療或治療性治療由流感病毒感染所引起的或者與流感病毒感染相關的症狀、病症或疾病。
11.一種用於預防性治療或治療性治療由流感病毒感染或流感病毒和至少ー種其他呼吸道病毒共感染所引起的或者與流感病毒感染或流感病毒和至少ー種其他呼吸道病毒共感染相關的症狀、病症或疾病的方法，所述其他呼吸道病毒優選選自由鼻病毒、冠狀病毒和副粘病毒組成的組，所述方法包括對處於流感病毒感染風險或者遭受流感病毒感染的個體施用抗病毒有效量的I-和/或K-角叉菜膠與抗病毒有效量的神經氨酸酶抑制劑的組合。
12.如權利要求11所述的方法，其中所述神經氨酸酶抑制劑為扎那米韋或奧司他韋。
13.如權利要求11所述的方法，其中在感染後24小時以上開始施用I-和/或K-角叉菜膠與所述神經氨酸酶抑制劑的組合。
14.如權利要求11所述的方法，其中在感染後48小時以上開始施用I-和/或K-角叉菜膠與所述神經氨酸酶抑制劑的組合。
15.如權利要求11所述的方法，其中所述施用通過ロ服、吸入或鼻內施用或者其任意組合完成。
16.如權利要求15所述的方法，其中所述神經氨酸酶抑制劑以液體藥物組合物提供並且ロ服施用，而所述角叉菜膠組分以液體溶液提供並且鼻內施用。
17.—種適於針對流感病毒感染的預防性或治療性應用的藥物組合物，所述藥物組合物包含抗病毒有效量的t -和/或K -角叉菜膠和抗病毒有效量的神經氨酸酶抑制劑。
18.如權利要求17所述的藥物組合物，所述藥物組合物適合作為噴鼻劑。
19.如權利要求18所述的藥物組合物，其中所述神經氨酸酶抑制劑為扎那米韋。
20.如權利要求18所述的藥物組合物，其中所述神經氨酸酶抑制劑為奧司他韋，特別是羧酸奧司他韋。
21.ー種適於預防性治療或治療性治療流感病毒感染的試劑盒，所述試劑盒包含含有抗病毒有效量的I-和/或K-角叉菜膠和藥學上可接受的載體的第一容器，和含有抗病毒有效量的神經氨酸酶抑制劑和藥學上可接受的載體的第二容器，以及用於組合使用所述抗病毒有效組分的說明。
全文摘要
本發明涉及在預防性治療或治療性治療由流感病毒感染所引起的或與流感病毒感染相關的症狀、病症或疾病中用作藥劑的ι-和/或κ-角叉菜膠與神經氨酸酶抑制劑的組合。
文檔編號A61K31/19GK102652017SQ201080055177
公開日2012年8月29日 申請日期2010年12月17日 優先權日2009年12月22日
發明者M·考尼格-舒斯特爾, 伊娃·普裡斯赫-格拉索爾, 克裡斯蒂安娜·邁爾, 安德裡亞·格拉索爾 申請人:瑪麗諾姆德生物技術公司