2－氨基苯並咪唑衍生物及其作為低電導鈣－活化鉀通道調節劑的用途的製作方法

2023-10-25 03:16:27

專利名稱：2－氨基苯並咪唑衍生物及其作為低電導鈣－活化鉀通道調節劑的用途的製作方法
技術領域：
本發明涉及可用作低電導鈣-活化鉀通道(SK通道)調節劑的新2-氨基苯並咪唑衍生物。
本發明其它方面還涉及這些化合物在治療方法中的用途以及含有本發明化合物的藥物組合物。
背景技術：
已經克隆出低電導鈣-活化鉀通道(SK通道)的三種亞型SK1、SK2和SK3(使用基因組命名法相當於KCNN1-3)。這些通道的活性由游離的細胞內鈣濃度([Ca2+]i)通過與通道構成性結合的鈣調蛋白決定。SK通道通過生理範圍內的[Ca2+]i進行精確的調節，當[Ca2+]i高達大約0.1μM時關閉，但當[Ca2+]i為1μM時被完全活化。由於對鉀具有選擇性，開啟或活化的SK通道對細胞的膜電位具有超極化影響。SK通道廣泛表達在中樞神經中。SK1和SK2的分布顯示出高度的重疊性，並且在小鼠腦的新皮質(neocortical)、邊緣和海馬區域顯示出最高的表達水平。相反，SK3通道在基底神經節、丘腦和腦幹單胺能神經元例如中縫背核、藍斑(locuscoeruleus)和腹側背蓋區顯示出高的表達水平(Sailer等人.「在小鼠腦中三種低電導Ca2+-活化鉀通道亞單位SKl，SK2和SK3的比較免疫組織化學分布(Comparativeimmunohistochemical distribution of three small-conductanceCa2+-activated potassium channel subunits，SK1，SK2，and SK3 inmouse brain)，Mol.Cell.Neurosci.2004，26，458-469)。SK通道還存在於幾種周圍神經細胞中，包括骨骼肌、腺細胞、肝細胞和T-淋巴細胞。
活化SK通道的超極化作用在控制可興奮細胞的開通(firing)模式和興奮性方面具有重要作用。SK通道抑制劑例如蜂毒明肽和荷苞牡丹鹼甲溴化物已被證實可以提高興奮性，而開啟劑1-EBIO能夠降低電活動性。在經過與電位無關的通道的Ca2+流入量對膜電位呈高度敏感的不可興奮細胞中，活化SK通道將提高驅動力，而SK通道的阻斷劑具有去極化作用，從而抵消了對鈣的驅動力。
基於SK通道在聯繫[Ca2+]i和膜電位中的重要作用，SK通道成為開發新治療劑時令人感興趣的目標。
WO03/094861(Icagen Inc)描述了雙苯並咪唑以及相關的化合物用作鉀通道調節劑。
關於SK通道和SK通道調節劑的綜述可以參見Liegeois，J.-F.等人」低電導鈣-活化的鉀(SK)通道的調節藥物化學領域的新挑戰(Modulation of small conductance calcium-activated potassium(SK)channela new challenge in medicinal chemistry)」，CurrentMedicinal Chemistry，2003，10，625-647。
已知的SK通道調節劑往往都是大分子化合物或肽類(蜂毒明肽、scyllatoxin、筒箭毒鹼、地喹氯銨、UCL1684)或者效力不高(1-EBIO、利魯唑)因此，仍然需要具有最佳化藥理學性質的化合物。具體地說，強烈需要一類具有選擇性的配體，例如SK3通道調節劑。
發明概述在其第一個方面，本發明提供了式I的2-氨基苯並咪唑衍生物 或任意其異構體或其異構體的任意混合物、或其可藥用鹽，其中R1、R2、R3、R4和R5定義如下。
在其第二個方面，本發明提供了藥物組合物，其含有治療有效量的本發明化合物、或任意其異構體或其異構體的任意混合物、或其可藥用鹽，以及至少一種可藥用載體、賦型劑或稀釋劑。
在進一步的方面，本發明提供了本發明化合物、或任意其異構體或其異構體的任意混合物、或其可藥用鹽在製備用於治療、預防或緩解哺乳動物、包括人的疾病或障礙或病症的藥物組合物中的用途，所述疾病或障礙或病症對於SK通道的調節有應答。
在又一個方面，本發明涉及治療、預防或緩解活的動物體、包括人的疾病或障礙或病症的方法，所述疾病或障礙或病症對於SK通道的調節有應答，所述方法包括向有該需要的活動物體施用治療有效量的本發明化合物、或任意其異構體或其異構體的任意混合物、或其可藥用鹽的步驟。
根據下面的詳細描述及實施例，本發明的其它目的對於本領域技術人員來說將是顯而易見的。
發明詳述2-氨基苯並咪唑衍生物在其第一個方面，本發明提供了式I的2-氨基苯並咪唑衍生物 或任意其異構體或其異構體的任意混合物、或其可藥用鹽，其中R1表示氫或烷基；R2表示氫、烷基或烷氧基；R3表示選自下述的含環基團
其中m是0、1或2；n是0、1、2、3或4；以及其中R3的環彼此獨立地任選被一個或多個獨立選自下述的取代基取代滷素、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、烷基和烷氧基；R4和R5彼此獨立地選自氫、滷素、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、烷基和烷氧基。
在一個具體實施方案中，R1表示氫或烷基；R2表示氫、烷基或烷氧基；R3表示選自下述的含環基團 其中m是0、1或2；n是0、1、2、3或4；以及其中R3的芳香基團彼此獨立地任選被一個或多個獨立選自下述的取代基取代滷素、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、烷基和烷氧基；R4和R5彼此獨立地選自氫、滷素、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、烷基和烷氧基。
在一個實施方案中，R1表示氫。
在第二個實施方案中，R2表示氫。
在另一個實施方案中，R3表示1，2，3，4-四氫-萘基，其中該環任選被一個或多個獨立選自滷素、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、烷基和烷氧基中的取代基取代。在一個具體的實施方案中，R3表示被烷基取代的1，2，3，4-四氫-萘基，例如2-甲基-1，2，3，4-四氫-萘-1-基或4-甲基-1，2，3，4-四氫-萘-1-基。在另一個實施方案中，R3表示被烷基取代兩次的1，2，3，4-四氫-萘基，例如5，7-二甲基-1，2，3，4-四氫-萘-1-基。
在另一個實施方案中，R3表示1，2，3，4-四氫-萘基，其中芳香部分任選被一個或多個獨立選自滷素、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、烷基和烷氧基中的取代基取代。在一個具體的實施方案中，R3表示1，2，3，4-四氫-萘基，例如1，2，3，4-四氫-萘-1-基。在另一個實施方案中，R3表示被滷素取代的1，2，3，4-四氫-萘基，例如7-滷代-1，2，3，4-四氫-萘-1-基如7-氟-1，2，3，4-四氫-萘-1-基或7-氯-1，2，3，4-四氫-萘-1-基。
在又一個實施方案中，R3表示茚滿基，其中芳香部分任選被一個或多個獨立選自滷素、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、烷基和烷氧基中的取代基取代。在一個具體的實施方案中，R3表示茚滿基，例如茚滿-1-基或茚滿-2-基。在另一個實施方案中，R3表示被滷素取代的茚滿基，例如5-滷代-茚滿-1-基如5-溴-茚滿-1-基、5-氯-茚滿-1-基或5-氟-茚滿-1-基。
在另一個實施方案中，R3表示6，7，8，9-四氫-5H-苯並環庚烯基，其中該環任選被一個或多個獨立選自滷素、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、烷基和烷氧基中的取代基取代。在一個具體的實施方案中，R3表示6，7，8，9-四氫-5H-苯並環庚烯基，例如6，7，8，9-四氫-5H-苯並環庚-5-基。
在另一個實施方案中，R3表示
其中兩個苯基環彼此獨立地任選被一個或多個獨立選自滷素、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、烷基和烷氧基中的取代基取代。在一個具體的實施方案中，R3表示二苯基甲基(下面稱作二苯甲基)。在另一個實施方案中，R3表示2，2-二苯基乙基，在又一個實施方案中，R3表示3，3-二苯基丙基。
在另一個實施方案中，R3表示 其中兩個苯基環彼此獨立地任選被一個或多個滷素、例如氯或氟取代。在一個具體的實施方案中，R3表示4-滷代二苯甲基(4-halobenzhydryl)，例如4-氯二苯甲基。在另一個實施方案中，R3表示4，4』-二滷代二苯甲基，例如4，4』-二氟二苯甲基。在又一個實施方案中，R3表示2，2-雙(4-滷代苯基)乙基，例如2，2-雙(4-氯苯基)乙基或2，2-雙(4-氟苯基)乙基。
在另一個實施方案中，n是0、1或2。在一個實施方案中，n是0。在第二個實施方案中，n是1。在第三個實施方案中，n是2。
在又一個實施方案中，m是0。在第二個實施方案中，m是1。在第三個實施方案中，m是2。
在又一個實施方案中，R4和R5表示氫。在另一個實施方案中，R4表示氫，同時R5表示烷基例如甲基。在又一個實施方案中，R4表示烷基例如甲基，同時R5表示烷基例如甲基。在另一個實施方案中，R4表示氫，同時R5表示滷素例如氟。在又一個實施方案中，R4表示三氟甲基，同時R5表示三氟甲基。
在另一個實施方案中，式I化合物是在苯並咪唑環的5-位上被R4或R5之一取代、同時在苯並咪唑環的6-位上被R4或R5中的另一個取代的的苯並咪唑衍生物。在又一個實施方案中，式I化合物是在苯並咪唑環的5-位上被R4或R5之一取代、同時在苯並咪唑環的7-位上被R4或R5中的另一個取代的苯並咪唑衍生物。
在一個具體的實施方案中，本發明的化合物是N-(苯並咪唑-2-基)-2，2-二苯基乙基胺；N-(苯並咪唑-2-基)-2，2-雙(4-氟苯基)乙基胺；N-(苯並咪唑-2-基)-2，2-雙(4-氯苯基)乙基胺；N-(苯並咪唑-2-基)-3，3-二苯基丙基胺；N-(苯並咪唑-2-基)-1-茚滿基胺；N-(苯並咪唑-2-基)-2-茚滿基胺；N-(苯並咪唑-2-基)-5-氟-1-茚滿基胺；N-(苯並咪唑-2-基)-5-氯-1-茚滿基胺；N-(苯並咪唑-2-基)-5-溴-1-茚滿基胺；N-(苯並咪唑-2-基)-1，2，3，4-四氫-1-萘基胺；N-(苯並咪唑-2-基)二苯甲基胺；N-(苯並咪唑-2-基)-4-氯二苯甲基胺；N-(苯並咪唑-2-基)-4，4』-二氯二苯甲基胺；N-(苯並咪唑-2-基)-4，4』-二氟二苯甲基胺；N-(苯並咪唑-2-基)-6，7，8，9-四氫-5H-苯並環庚烯-5-基胺；(R)-N-(苯並咪唑-2-基)-1，2，3，4-四氫-1-萘基胺；(S)-N-(苯並咪唑-2-基)-1，2，3，4-四氫-1-萘基胺；N-(苯並咪唑-2-基)-2-甲基-1，2，3，4-四氫-1-萘基胺；N-(苯並咪唑-2-基)-5，7-二甲基-1，2，3，4-四氫-1-萘基胺；N-(苯並咪唑-2-基)-4-甲基-1，2，3，4-四氫-1-萘基胺；N-[5，7-雙(三氟甲基)苯並咪唑-2-基]-1，2，3，4-四氫-1-萘基胺；(R)-N-(5-甲基苯並咪唑-2-基)-1，2，3，4-四氫-1-萘基胺；(R)-N-(5，6-二甲基苯並咪唑-2-基)-1，2，3，4-四氫-1-萘基胺；N-(5-氟苯並咪唑-2-基)-1，2，3，4-四氫-1-萘基胺；N-(苯並咪唑-2-基)-7-氯-1，2，3，4-四氫-1-萘基胺；N-(苯並咪唑-2-基)-7-氟-1，2，3，4-四氫-1-萘基胺；或其可藥用鹽。
二個或多個上述實施方案的任意組合視為落入本發明範圍之內。
取代基定義在本發明上下文中，滷素表示氟、氯、溴或碘。
在本發明上下文中，烷基表示單價飽和直鏈或支鏈烴鏈。該烴鏈優選含有1-6個碳原子(C1-6-烷基)，包括戊基、異戊基、新戊基、叔戊基、己基和異己基。在一個優選實施方案中，烷基表示C1-4-烷基，包括丁基、異丁基、仲丁基和叔丁基。在本發明另一個優選實施方案中，烷基表示C1-3-烷基，特別是甲基、乙基、丙基或異丙基。
烷氧基是O-烷基，其中烷基定義同上。
可藥用鹽本發明化合物可以任何適合預期給藥的形式提供。適合的形式包括本發明化合物的藥學(即生理學)上可接受的鹽以及前藥形式。
可藥用加成鹽的實例包括但不限於無毒性無機和有機酸加成鹽例如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硝酸鹽、高氯酸鹽、磷酸鹽、硫酸鹽、甲酸鹽、乙酸鹽、烏頭酸鹽、抗壞血酸鹽、苯磺酸鹽、苯甲酸鹽、肉桂酸鹽、檸檬酸鹽、雙羥萘酸鹽、庚酸鹽、富馬酸鹽、穀氨酸鹽、乙醇酸鹽、乳酸鹽、馬來酸鹽、丙二酸鹽、扁桃酸鹽、甲磺酸鹽、萘-2-磺酸鹽、酞酸鹽、水楊酸鹽、山梨酸鹽、硬脂酸鹽、琥珀酸鹽、酒石酸鹽、對甲苯磺酸鹽等。上述鹽可以通過本領域熟知和描述的方法形成。
本發明化合物的可藥用陽離子鹽的實例包括但不限於含有陰離子基團的本發明化合物的鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽、鎂鹽、鋅鹽、鋁鹽、鋰鹽、膽鹼鹽、賴氨酸鹽以及銨鹽等。這樣的陽離子鹽類可以通過本領域熟知和描述的方法形成。
在本發明上下文中，含氮化合物的「鹽」也被認為是可藥用鹽。優選的「鹽」包括烷基-鹽、環烷基-鹽和環烷基烷基-鹽。
本發明化合物的前藥(pre-or prodrug)形式的實例包括本發明物質適宜的前藥，包括在母體化合物的一個或多個反應或衍生基團上被修飾的化合物。特別令人感興趣的化合物是在羧基、羥基或氨基上被修飾的化合物。適宜的衍生物實例為酯或醯胺。
本發明化合物可以可溶或不溶形式與可藥用溶劑如水、乙醇等一起提供。可溶形式還可以包括水合形式，例如一水合物、二水合物、半水合物、三水合物、四水合物等。一般就本發明目的而言，認為可溶形式等同於不溶形式。
立體異構體本領域技術人員應該理解，本發明化合物可以包含一個或多個手性中心，因此所述化合物可以異構體形式存在。
此外，本發明化合物可以(+)及(-)形式的對映異構體以及外消旋形式(±)存在。這些異構體的外消旋物及其單獨的異構體本身落入本發明範圍之內。
本發明包括所有這些異構體及其任意混合物，包括外消旋混合物。
外消旋形式可以採用已知的方法和技術拆分成光學對映體。一種分離異構鹽的方法是使用光學活性酸，並用鹼處理以釋出光學活性胺化合物。另一種將外消旋體拆分成光學對映體的方法是基於光學活性基質上的色譜法。因此，例如可以通過分步結晶d-或1-(酒石酸鹽、扁桃酸鹽或樟腦磺酸鹽)鹽，將本發明的外消旋化合物拆分成它們的光學對映體。
本發明化合物還可以通過以下方法拆分使本發明化合物與光學活性的活化羧酸如由(+)或(-)苯丙氨酸、(+)或(-)苯甘氨酸、(+)或(-)樟腦酸衍生的羧酸反應形成非對映體醯胺，或者使本發明化合物與光學活性的氯甲酸酯或類似物反應形成非對映體氨基甲酸酯。
用於拆分光學異構體的其它方法是本領域已知的。這類方法包括Jaques J，ColletA， Wilen S在″Enantiomers.Racemates，andResolutions″，John Wiley and Sons，New York(1981)中描述的方法。
光學活性化合物還可以由光學活性原料製備得到。
標記化合物本發明化合物可以其標記或未標記的形式使用。在本發明上下文中，該標記化合物具有一個或多個被具有不同於在自然界中通常發現的原子質量或質量數的原子質量或質量數的原子所置換的原子。所述標記可使得該化合物被容易定量檢測。
本發明的標記化合物可以用作各種診斷方法中的診斷工具、放射示蹤劑或監測劑，還可用於體內受體成像。
本發明的標記異構體優選含有至少一种放射性核素作為標記。發射正電子的放射性核素均為使用候選物。在本發明上下文中，放射性核素優選選自2H(氘)、3H(氚)、13C、14C、131I、125I、123I、和18F。
用於檢測本發明標記異構體的物理方法可以選自正電子發射斷層成像術(PET)、單光子成像計算機斷層成像術(SPECT)、磁共振光譜法(MRS)、磁共振成像(MRI)和計算機輔助軸向X射線斷層成像術(CAT)或者它們的組合。
製備方法本發明化合物可以通過化學合成的常規方法例如實施例中所述的方法製備。用於本申請所述方法中的原料是已知的，或者也可以方便地通過常規方法由可商購得到的化學品製備得到。
還可以使用常規方法將本發明的一種化合物轉化成本發明的另一種化合物。
本文所述反應的終產物可以通過常規技術例如通過萃取、結晶、蒸餾、色譜等進行分離。
生物活性可以測試本發明化合物體外調節SK通道的能力。按照如Strbk等人「在HEK293細胞中表達的低電導Ca+-活性化的K通道的藥理學特徵描述(Pharmacological characterization ofsmall-conductance Ca2+-actiVated Kchannels expressed in HEK293cells)」，British Journal of Pharmacology(2000)129，991-999所述的膜片鉗技術，可以通過測量由化合物誘導的SK電流變化來測定功能性調節。根據這種類型的測量方法，可以測得指定化合物的效力，例如以對於阻斷劑/抑制劑的Ki或IC50值以及對開放劑/活化劑的EC50值的形式。可以由其它膜片鉗結構和內源性表達在各種細胞系中的通道獲得類似數據。
在一個實施方案中，本發明化合物顯示出優於對SK1和SK2的SK3選擇性。在另一個實施方案中，本發明化合物是SK通道正調節劑，例如SK3通道正調節劑。在又一個實施方案中，本發明化合物是負調節劑，例如SK3通道負調節劑。在一個具體的實施方案中，本發明化合物是SK通道阻斷劑。例如SK3通道阻斷劑。
基於膜片鉗試驗中觀察到的活性，認為本發明化合物可用於治療、預防或緩解哺乳動物、包括人的疾病或障礙或病症，所述疾病、障礙或病症對調節SK通道有應答。
在一個具體的實施方案中，認為本發明化合物可用於治療、預防或緩解失神發作、記憶喪失加重、阿爾茨海默氏病、心絞痛、心律失常、哮喘、焦慮、共濟失調、注意力缺陷、禿頭、雙相性精神障礙、膀胱興奮過度、膀胱流出梗阻、膀胱痙攣、腦腫瘤、大腦缺血、慢性阻塞性肺病、癌症、心血管病症、認知功能障礙、結腸炎、便秘、抽搐、冠狀動脈痙攣、冠心病、囊性纖維化、痴呆、抑鬱、II型糖尿病、痛經、癲癇、胃腸功能紊亂、胃食管反流障礙、胃腸道運動不足障礙、胃腸蠕動不足、聽力喪失(loss)、高胰島素血症、高血壓、免疫抑制、炎性腸病、炎性疼痛、間歇性跛行、腸易激症候群、缺血、缺血性心臟病、學習缺陷、男性勃起功能障礙、躁狂型抑鬱、記憶缺失、偏頭痛、情感障礙、運動神經元疾病、肌纖維顫搐(myokymia)、強直性肌營養失調、強直性肌營養障礙、發作性睡病、神經性疼痛、疼痛、帕金森氏病、多囊性腎病、術後腸梗阻、早產、精神病、精神障礙、腎病、Reynaud’s病、鼻溢、分泌性腹瀉、癲癇發作(seizure)、Sjorgren’s症候群、睡眠性呼吸暫停、痙攣狀態、睡眠障礙、中風、外傷性腦損傷、三叉神經痛、尿失禁、泌尿生殖障礙、血管性痙攣、視力喪失(loss)以及口乾燥症。
目前預期活性藥物成分(API)的適宜劑量範圍為大約0.1至大約1000mg API/天，更優選大約10至大約500mg API/天，最優選大約30至大約100mg API/天，但這取決於具體的給藥方式、給藥的形式、所考慮的適應症、對象和特別是所涉及對象的體重以及主治醫師或獸醫的偏好和經驗。
優選的本發明化合物顯示出亞微摩爾和微摩爾範圍的生物活性，即小於1至大約100μM。
藥物組合物在另一個方面，本發明提供了新穎的藥物組合物，其中含有治療有效量的本發明化合物。
儘管用於治療的本發明化合物可以原料化合物的形式給藥，但是優選將活性成分任選地以其生理上可接受鹽的形式與一種或多種輔劑、賦形劑、載體、緩衝劑、稀釋劑和/或其它常規藥物輔料一起以藥物組合物形式引入。
在優選實施方案中，本發明提供了藥物組合物，其中含有本發明化合物或其可藥用鹽或衍生物以及一種或多種可藥用載體、以及任選的本領域已知和使用過的其它治療性和/或預防性成分。所述載體必須是″可接受的″，即與製劑中的其它成分相容且不會對其接受者有害。
本發明的藥物組合物可以是適合於口服、直腸、支氣管、鼻、肺、局部(包括頰內和舌下)、透皮、陰道或非腸道(包括皮膚、皮下、肌內、腹腔內、靜脈內、動脈內、腦內、眼內注射或輸注)給藥的藥物組合物，或者是適合於通過吸入或吹入給藥的形式，包括粉末和液體氣霧劑、或者通過緩釋系統給藥的藥物組合物。適宜的緩釋系統實例包括含有本發明化合物的固體疏水性聚合物的半滲透基質，該基質可以是成形的製品形式，例如薄膜或微囊。
因此可將本發明化合物與常規的輔劑、載體或稀釋劑一起製成藥物組合物及其單位劑量形式。這樣的形式包括固體尤其是片劑、填充膠囊劑、散劑和丸劑形式，和液體尤其是水溶液劑或非水溶液劑、混懸劑、乳劑、酏劑和填充上述形式的膠囊劑，所有這些形式均可用於口服、直腸給藥的栓劑、以及非腸道無菌可注射溶液劑。這樣的藥物組合物及其單位劑量形式可以包括常規比例的常規成分、含有或不合其它的活性化合物或成分，並且這樣的單位劑量形式可含有與預期每日應用劑量範圍相當的任何適宜的有效量的活性成分。
本發明化合物可以各種口服和非腸道劑型給藥。對本領域技術人員來說，顯而易見的是下述劑型可含有本發明化合物或本發明化合物的可藥用鹽作為活性成分。
為了由本發明化合物製備得到藥物組合物，可藥用載體可以是固體或者液體。固體形式的製劑包括散劑、片劑、丸劑、膠囊劑、扁囊劑、栓劑以及分散顆粒劑。固體載體可以是一種或多種同時具有稀釋劑、調味劑、增溶劑、潤滑劑、懸浮劑、粘合劑、防腐劑、片劑崩解劑或包囊材料作用的物質。
在散劑中，載體為與細分活性組分混合的細分固體。
在片劑中，將活性成分與具有必需結合力的載體以適當的比例混合，然後壓製成所需的形狀和大小。
散劑和片劑優選含5％或10％至約70％的活性化合物。適宜的載體為碳酸鎂、硬脂酸鎂、滑石粉、糖、乳糖、果膠、糊精、澱粉、明膠、黃蓍膠、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、低熔點蠟、可可脂等。術語″製劑″是指含有活性化合物與作為提供膠囊的載體的包囊材料的劑型，在該劑型中含有或不含載體的活性成分被載體所包圍，由此與載體結合在一起。類似地，還包括扁囊劑和錠劑。片劑、粉末劑、膠囊、丸劑、扁囊劑和錠劑可以用作適合口服給藥的固體形式。
為了製備栓劑，首先將低熔點蠟如脂肪酸甘油酯或可可脂的混合物熔化，然後通過攪拌將活性成分均勻地分散在其中。然後將該熔化的均勻混合物傾入適當大小的模具中，使其冷卻並固化。
適合陰道給藥的組合物可以陰道栓劑、棉塞、乳膏劑、凝膠劑、糊劑、泡沫或噴霧劑形式存在，所述組合物中除含活性成分外，還含有本領域已知的適宜載體。
液體製劑包括溶液劑、混懸劑和乳劑，例如水溶液劑或水-丙二醇溶液劑。例如，可以將非腸道注射液體製劑配製成含水聚乙二醇的溶液劑。
因此，可以將本發明化合物配製成用於非腸道給藥(例如注射如推注或連續輸注)的製劑，並與添加的防腐劑一起以安瓿、預填充注射器、小體積輸注液的單位劑量形式或多劑量容器形式提供。該組合物可採取油性或水性載體的混懸劑、溶液劑或乳劑形式，並可以含有各種製劑成分如懸浮劑、穩定劑和/或分散劑。另外，活性成分還可以是粉末形式，其通過將無菌固體進行無菌分離或者通過溶液凍幹而獲得，在使用前將其與適宜的載體如無菌、無熱原的水進行配製。
適合口服使用的水溶液劑可通過將活性組分溶解在水中，並根據需要加入適宜的著色劑、調味劑、穩定劑和增稠劑而製備得到。
適合口服使用的水混懸劑可通過將細分活性組分分散在含粘性物質如天然或合成樹膠、樹脂、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、或公知的其它助懸劑的水中而製備得到。
還包括打算在臨用之前轉化為口服給藥的液體形式製劑的固體形式製劑。這樣的液體形式包括溶液劑、混懸劑和乳劑。除活性組分之外，這類製劑可含有著色劑、調味劑、穩定劑、緩衝劑、人造和天然甜味劑、分散劑、增稠劑、增溶劑等。
為了局部施用至表皮，可將本發明化合物配製成軟膏劑、霜劑或洗劑、或透皮貼劑。例如，軟膏劑和霜劑可適宜水性或油性基質外加適宜的增稠劑和/或膠凝劑配製而成。洗劑可適宜水性或油性基質配製，且通常還含有一種或多種乳化劑、穩定劑、分散劑、懸浮劑、增稠劑或著色劑。
適合在口腔中局部給藥的組合物包括在調味基質、通常是蔗糖和金合歡膠或黃蓍膠中含有活性成分的錠劑；在惰性基質如明膠和甘油或蔗糖和金合歡膠中含有活性成分的軟錠劑(pastilles)；以及在適宜的液體載體中含有活性成分的漱口劑。
可將溶液劑或混懸劑用常規方法例如用滴管、吸管或噴霧器直接施用至鼻腔。所述組合物可以單劑量或多劑量形式提供。
呼吸道給藥也可以藉助氣霧劑實現，其中將活性成分與適宜的推進劑一起提供在加壓包裝中，適宜的推進劑包括含氯氟烴(CFC)例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷或二氯四氟乙烷、二氧化碳或其它適宜氣體。氣霧劑還可適當含有表面活性劑如卵磷脂。藥物的劑量可通過配備計量閥來控制。
或者，活性成分也可以乾粉形式提供，例如化合物在適宜的粉末基質如乳糖、澱粉、澱粉衍生物如羥丙基甲基纖維素和聚乙烯吡咯烷酮(PVP)中的粉末混合物形式。適宜地，將粉末載體在鼻腔內形成凝膠。粉末組合物可以單位劑量形式呈現，例如以膠囊劑或藥筒(如明膠的膠囊劑或藥筒)形式，或者以粉末可藉助吸入器從中給藥的泡罩包裝形式。
在打算用於呼吸道給藥的組合物包括鼻內用組合物中，通常化合物具有小的粒徑，例如為5微米或更小的數量級。這樣的粒徑可以藉助本領域已知的方法例如通過微粉化獲得。
需要時，可以應用適合使活性成分緩慢釋出的組合物。
藥物製劑優選為單位劑量形式。按照這種形式，製劑被細分為含有適量活性組分的單位劑量。單位劑量形式可以是包裝製劑，該包裝含有離散量的製劑如包裝片劑、膠囊劑，以及小瓶或安瓿中的粉末。此外，單位劑量形式還可以是膠囊劑、片劑、扁囊劑或錠劑本身，或者是適當數量的這些劑型的任意包裝形式。
用於口服給藥的片劑或膠囊劑和用於靜脈給藥的液體以及連續輸注液是優選的組合物。
關於製劑和給藥技術的更詳細資料可以在最新版的Reminaton′sPharmaceutical Sciences (Maack Publishing Co.Easton，PA)上找到。
治療有效劑量指的是可改善症狀或病症的活性成分的用量。治療效力及毒性反應例如ED50及LD50可在細胞培養物或實驗動物中通過標準藥理學程序予以測定。治療效果與毒性作用之間的劑量比為治療指數，可以比例LD50/ED50表示。優選具有大的治療指數的藥物組合物。
施用的劑量當然必須針對所治療的個體的年齡、體重和病症、以及給藥途徑、劑量形式及給藥方案、以及期望的結果而小心調整，確切的劑量當然應該由醫師決定。
實際劑量取決於所治療疾病的性質及嚴重程度，且在醫師的判斷範圍之內，它可以根據本發明具體情形對劑量的反應改變而改變，以獲得所需的治療效果。然而，目前預期含有約0.1至約500mg、優選約1至約100mg、更優選約1至約10mg的活性成分/單劑量的藥物組合物對於治療性治療是合適的。
活性成分每天可以給藥一劑或數劑。在某些情況中，低至0.1μg/kg(靜脈內)及1μg/kg(口服)的劑量可以獲得令人滿意的結果。目前認為劑量範圍的上限是約10mg/kg(靜脈內)及100mg/kg(口服)。優選範圍為約0.1μg/kg至約10mg/kg/日(靜脈內)，且從約1μg/kg至約100mg/kg/日(口服)。
治療方法在另一個方面，本發明提供了治療、預防或緩解活的動物體、包括人的疾病、障礙或病症的方法，所述疾病、障礙或病症對調節SK通道有應答，所述方法包括向有該需要的活的動物體、包括人施用有效量的本發明化合物。
目前預期適宜的劑量範圍是每日0.1-1000mg、每日10-500mg、特別是每日30-100mg，這通常取決於確切的給藥方式、給藥形式、給藥所針對的適應症、所涉及的患者及所涉及患者的體重、以及負責醫師或獸醫的偏好及經驗。
實施例參照下列的實施例對本發明進行進一步說明，但是這些實施例並不意味著以任何方式對所要求保護的本發明範圍構成限制。
通則所示步驟表示用於製備本發明化合物的一般性步驟。所用縮寫如下Ac乙醯基DMSO二甲亞碸Et乙基mp熔點MW微波rt室溫THF四氫呋喃步驟A將2-氯苯並咪唑和所需胺(商購得到或者通過步驟B製備)懸浮於密閉小瓶中的乙腈中，使用微波(MW)輻射加熱至150-200℃，持續15-30分鐘。冷卻至室溫後，濾出沉澱析出的固體，由CH3CN/MeOH混合物重結晶，得到為HCl鹽的所需產物。或者，將反應混合物的沉澱通過柱色譜法或者製備性LCMS純化，得到作為母體化合物的所需N-取代2-氨基苯並咪唑。
作為步驟A的實例，N-(苯並咪唑-2-基)-2，2-雙(4-氯苯基)乙基胺的製備如方案1所示。
(方案1) 步驟B向酮或醛的MeOH溶液中加入O-甲基羥胺鹽酸鹽，同時在室溫下攪拌過夜。加入水，混合物用EtOAc萃取。合併的有機相干燥(MgSO4)，過濾並真空濃縮。將該粗品肟溶解於乾燥THF中，逐滴加入硼烷的THF溶液。在N2和室溫下攪拌30分鐘後，反應混合物加熱至60℃，攪拌過夜後冷卻至室溫。加入1M NaOH水溶液，混合物在60℃下加熱1小時。加入NaHCO3水溶液，溶液用EtOAc萃取。合併的有機相干燥(MgSO4)，過濾並真空濃縮得到所需胺，其按照如步驟A所述使用。該胺不經純化即可使用或者通過柱色譜法純化後使用。
作為步驟B的實例，2，2-雙(4-氯苯基)乙基胺的製備如方案2所示。
(方案2) 步驟C向2-氨基苯並咪唑和相應醛的CH3CN溶液中加入三乙醯氧基硼氫化鈉和催化量的AcOH。反應混合物通過在100℃MW輻射加熱30分鐘。加入NaHCO3水溶液，混合物攪拌後用EtOAc萃取。合併的有機相干燥(MgSO4)，過濾，真空濃縮後通過製備性LCMS純化，得到作為母體化合物的所需N-取代2-氨基苯並咪唑。
作為步驟C的實例，N-(苯並咪唑-2-基)-2，2-二苯基乙基胺的製備如方案3所示。
(方案3) 步驟D將異氰酸酯(通過將相應的胺與硫光氣反應製備)和被適當取代的苯二胺在乾燥的二氯甲烷中的混合物在室溫下攪拌過夜，蒸發至幹。然後將所得到的硫脲通過例如柱色譜法純化，或者作為粗產物進一步反應。然後，將該硫脲溶解於THF中，加入偶聯試劑例如二環己基碳二亞胺(DCC)，在回流溫度下攪拌過夜。加入NaHCO3水溶液，溶液用EtOAc萃取。合併的有機相干燥(MgSO4)，過濾並真空濃縮得到粗產物2-氨基苯並咪唑，其接下來通過柱色譜法或製備性LCMS純化。
作為步驟D的實例，N-[5，7-雙(三氟甲基)苯並咪唑-2-基]-1，2，3，4-四氫-1-萘基胺的製備如方案4所示。
(方案4) 實施例1N-(苯並咪唑-2-基)-2，2-二苯基乙基胺標題化合物由2-氨基苯並咪唑和2，2-二苯基乙醛通過步驟C或者由2-氯苯並咪唑和2，2-二苯基乙基胺通過步驟A製備得到。對於後者，將粗產物通過用EtOAc/MeOH重結晶純化，並分離得到HCl鹽(白色固體，mp 153.5-154.5℃)。MS(ES+)m/z 314([M+1]+，100)。1NMR(DMSO-d6)δ4.14(m，2H)，4.39(t，1H)，7.18-7.44(m，14H)，9.00(m，1H)，12.7(br s，1H)。
實施例2N-(苯並咪唑-2-基)-2，2-雙(4-氟苯基)乙基胺標題化合物由2-氯苯並咪唑和2，2-雙(4-氟苯基)乙基胺(通過步驟B由2，2-雙(4-氟苯基)乙醛製備)通過步驟A(20分鐘、170℃)製備得到。產物通過製備性LCMS分離，得到為游離鹼的標題化合物(白色固體，mp 155-157℃)。MS(ES+)m/z 350([M+1]+，100)。1NMR(DMSO-d6)δ3.90(m，2H)，4.46(t，1H)，6.50(m，1H)，6.80-6.90(m，2H)，7.07-7.18(m，6H)，7.35-7.42(m，4H)，10.5(s，1H)。
實施例3N-(苯並咪唑-2-基)-2，2-雙(4-氯苯基)乙基胺標題化合物由2-氯苯並咪唑和2，2-雙(4-氯苯基)乙基胺(通過步驟B由2，2-雙(4-氯苯基)乙醛製備)通過步驟A(20分鐘、170℃)製備得到。產物通過製備性LCMS分離，得到為游離鹼的標題化合物(白色固體，mp 189-190℃)。MS(ES+)m/z 382([M+1]+，100)。1NMR(DMSO-d6)δ3.91(m，2H)，4.47(t，1H)，6.52(m，1H)，6.81-6.90(m，2H)，7.06-7.18(m，2H)，7.33-7.36(m，8H)，10.6(s，1H)。
實施例4N-(苯並咪唑-2-基)-3，3-二苯基丙基胺標題化合物由2-氯苯並咪唑和3，3-二苯基丙基胺通過步驟A製備得到。向反應混合物中加入稀HCl水溶液和CH2Cl2。由CH2Cl2相過濾分離得到沉澱物，得到為HCl鹽的純淨形式的標題化合物(mp136.5-137.5℃)。MS(ES+)m/z 328([M+1]+，100)。1NMR(DMSO-d6)δ2.43(m，2H)，3.28(m，2H)，4.15(t，1H)，7.15-7.35(m，14H)，9.00(m，1H)，12.7(br s，1H)。
實施例5N-(苯並咪唑-2-基)-茚滿基胺標題化合物由2-氯苯並咪唑和外消旋1-氨基茚滿通過步驟A(15分鐘、200℃)製備得到。產物通過製備性LCMS分離，得到為游離鹼和對映體混合物的標題化合物(白色固體，mp 195.5-197℃)。MS(ES+)m/z 250([M+1]+，100)。1NMR(DMSO-d6)δ1.90(m，1H)，2.55(m，1H)，2.83(m，1H)，2.95(m，1H)，5.36(m，1H)，6.82-6.97(m，3H)，7.11-7.31(m，6H)，10.70(s，1H)。
實施例6N-(苯並咪唑-2-基)-2-茚滿基胺標題化合物由2-氯苯並咪唑和2-氨基茚滿通過步驟A(15分鐘、150℃)製備得到。產物通過製備性LCMS分離，得到為游離鹼的標題化合物(白色固體，mp 246-249℃)。MS(ES+)m/z 250([M+1]+，100)。1NMR(DMSO-d6)δ2.91(dd，2H)，3.29(dd，2H)，4.35(m，1H)，6.80-6.92(m，3H)，7.10-7.17(m，4H)，7.22-7.25(m，2H)，10.60(s，1H)。
實施例7N-(苯並咪唑-2-基)-5-氟-1-茚滿基胺標題化合物由2-氯苯並咪唑和外消旋1-氨基-5-溴茚滿(通過步驟B由5-氟-1-茚滿酮製備)通過步驟A(30分鐘、170℃)製備得到。產物通過製備性LCMS分離，得到為游離鹼和對映體混合物的標題化合物(白色固體，mp 207-208℃)。MS(ES+)m/z 268([M+1]+，100)。1NMR(DMSO-d6)δ1.93(m，1H)，2.55(m，1H)，2.82(m，1H)，2.97(m，1H)，5.32(m，1H)，6.80-6.99(m，4H)，7.05-7.15(m，3H)，7.26-7.30(m，1H)，10.7(s，1H)。
實施例8N-(苯並咪唑-2-基)-5-氯-1-茚滿基胺標題化合物由2-氯苯並咪唑和外消旋1-氨基-5-氯茚滿(通過步驟B由5-氯-1-茚滿酮製備)通過步驟A(30分鐘、170℃)製備得到。產物通過製備性LCMS分離，得到為游離鹼和對映體混合物的標題化合物(白色固體，mp 242-243℃)。MS(ES+)m/z 284([M+1]+，100)。1NMR(DMSO-d6)δ1.92(m，1H)，2.55(m，1H)，2.83(m，1H)，2.95(m，1H)，5.32(m，1H)，6.81-6.97(m，3H)，7.10-7.21(m，3H)，7.26-7.33 (m，2H)，10.8(s，1H)。
實施例9N-(苯並咪唑-2-基)-5-溴-1-茚滿基胺標題化合物由2-氯苯並咪唑和外消旋1-氨基-5-溴茚滿(通過步驟B由5-溴-1-茚滿酮製備)通過步驟A(30分鐘、170℃)製備得到。產物通過製備性LCMS分離，得到為游離鹼和對映體混合物的標題化合物(白色固體，mp 242-243℃)。MS(ES+)m/z 328([M+1]+，100)。1NMR(DMSO-d6)δ1.92(m，1H)，2.50(m，1H)，2.83(m，1H)，2.95(m，1H)，5.35(m，1H)，6.82-7.02(m，3H)，7.12-7.35(m，4H)，7.46(s，1H)，10.7(s，1H)。
實施例10N-(苯並咪唑-2-基)-1，2，3，4-四氫-1-萘基(naphtyl)胺標題化合物由2-氯苯並咪唑和外消旋1，2，3，4-四氫-1-萘基胺通過步驟A(10分鐘、170℃，接著15分鐘、200℃)製備得到。產物由粗反應混合物通過製備性LCMS分離，得到為游離鹼和對映體混合物的標題化合物(白色固體，mp 230-234℃)。MS(ES+)m/z 264([M+1]+，100)。1NMR(DMSO-d6)δ1.73-1.82(m，1H)，1.85-1.96(m，2H)，2.01-2.09(m，1H)，2.70-2.85(m，2H)，5.04(m，1H)，7.01-7.05(m，2H)，7.12-7.28(m，5H)，7.33-7.37(m，1H)，8.05(br s，1H)。
實施例11N-(苯並咪唑-2-基)二苯甲基胺標題化合物由2-氯苯並咪唑和二苯甲基胺通過步驟A製備得到。產物通過製備性LCMS分離，得到為游離鹼的標題化合物(白色固體，mp255-258℃)。MS(ES+)m/z 300([M+1]+，100)。1NMR(DMSO-d6)δ6.20(d，1H)，6.75-7.65(m，15H)，10.5(s，1H)。
實施例12N-(苯並咪唑-2-基)-4-氯二苯甲基胺標題化合物由2-氯苯並咪唑和4-氯二苯甲基胺HCl通過步驟A製備得到。產物通過製備性LCMS分離，得到為游離鹼的標題化合物(白色固體，mp 180-184℃)。MS(ES+)m/z 334([M+1]+，100)。1NMR(DMSO-d6)δ6.18(d，1H)，6.80-6.90(m，2H)，7.08-7.14(m，2H)，7.20-7.40(m，9H)，7.66(d，1H)，10.6(s，1H)。
實施例13N-(苯並咪唑-2-基)-4，4』-二氯二苯甲基胺標題化合物由2-氯苯並咪唑和4，4』-二氯二苯甲基胺(通過步驟B由4，4』-二氯二苯甲酮製備)通過步驟A製備得到。產物通過製備性LCMS分離，得到為游離鹼的標題化合物(白色固體，mp 176-180℃)。MS(ES+)m/z 368([M+1]+，100)。1NMR(DMSO-d6)δ6.19(d，1H)，6.82-6.90(m，2H)，7.10-7.16(m，2H)，7.40(s，8H)，7.69(d，1H)，10.6(s，1H)。
實施例14N-(苯並咪唑-2-基)-4，4』-二氟二苯甲基胺標題化合物由2-氯苯並咪唑和4，4』-二氟二苯甲基胺(通過步驟B由4，4』-二氯二苯甲酮製備)通過步驟A製備得到。產物通過製備性LCMS分離，得到為游離鹼的標題化合物(白色固體，mp 241-243℃)。MS(ES+)m/z 336([M+1]+，100)。1NMR(DMSO-d6)δ6.20(d，1H)，6.80-6.91(m，2H)，7.09-7.20(m，6H)，7.38-7.43(m，4H)，7.69(d，1H)，10.6(s，1H)。
實施例15N-(苯並咪唑-2-基)-6，7，8，9-四氫-5H-苯並環庚烯-5-基胺標題化合物由2-氯苯並咪唑和外消旋6，7，8，9-四氫-5H-苯並環庚烯-5-基胺(通過步驟B由1-苯並環庚酮(benzosuberone)製備)通過步驟A(在甲苯中回流2天)製備得到。產物由粗反應混合物通過製備性LCMS分離，得到為游離鹼和對映體混合物的標題化合物(白色固體，mp 203-205℃)。MS(ES+)m/z 278([M+1]+，100)。1NMR(DMSO-d6)δ1.28-1.39(m，1H)，1.65-2.02(m，5H)，2.83-2.97(m，2H)，5.03(t，1H)，6.77-6.89(m，2H)，7.05-7.29(m，7H)，10.6(s，1H)。
實施例16(R)-N-(苯並咪唑-2-基)-1，2，3，4-四氫-1-萘基胺標題化合物由2-氯苯並咪唑和(R)-1，2，3，4-四氫-1-萘基胺通過步驟A(40分鐘、170℃)製備得到。濾出產物後用乙腈洗滌，得到為HCl鹽的標題化合物(白色固體，mp 264-265℃)。MS(ES+)m/z 264([M+1]+，100)。
實施例17(S)-N-(苯並咪唑-2-基)-1，2，3，4-四氫-1-萘基胺標題化合物由2-氯苯並咪唑和(S)-1，2，3，4-四氫-1-萘基胺通過步驟A(在甲苯中回流2天)製備得到。產物通過製備性LCMS純化，加入HCl，分離得到HCl鹽(白色固體，mp 257-258℃)。MS(ES+)m/z264([M+1]+，100)。
實施例18N-(苯並咪唑-2-基)-2-甲基-1，2，3，4-四氫-1-萘基胺標題化合物由2-氯苯並咪唑和2-甲基-1，2，3，4-四氫-1-萘基胺(通過步驟B由2-甲基-1-四氫萘酮製備)通過步驟A製備得到。產物通過柱色譜法分離，得到為游離鹼和立體異構體混合物的標題化合物(白色固體，mp 256-257℃)。MS(ES+)m/z 278([M+1]+，100)。
實施例19N-(苯並咪唑-2-基)-5，7-二甲基-1，2，3，4-四氫-1-萘基胺標題化合物由2-氯苯並咪唑和5，7-二甲基-1，2，3，4-四氫-1-萘基胺(通過步驟B由5，7-二甲基-1-四氫萘酮製備)通過步驟A(60分鐘、170℃，接著20分鐘、200℃)製備得到。產物通過重結晶純化，得到為游離鹼和對映體混合物的標題化合物(白色固體，mp 250-252℃)。MS(ES+)m/z 292([M+1]+，100)。
實施例20N-(苯並咪唑-2-基)-4-甲基-1，2，3，4-四氫-1-萘基胺標題化合物由2-氯苯並咪唑和4-甲基-1，2，3，4-四氫-1-萘基胺(通過步驟B由4-甲基-1-四氫萘酮製備)通過步驟A製備得到。產物通過重結晶分離，得到為HCl鹽且立體異構體混合物的標題化合物(白色固體，mp 276℃)。MS(ES+)m/z 278([M+1]+，100)。
實施例21N-[5，7-雙(三氟甲基)苯並咪唑-2-基]-1，2，3，4-四氫-1-萘基胺標題化合物由3，5-雙(三氟甲基)-1，2-二氨基苯和1-異硫氰酸根合(isothiocyanato)-1，2，3，4-四氫萘通過步驟D製備得到。標題化合物通過柱色譜法分離，得到其游離鹼和對映體混合物形式(固體，分解＞240℃)。MS(ES+)m/z 400([M+1]+，100)。
實施例22(R)-N-(5-甲基苯並咪唑-2-基)-1，2，3，4-四氫-1-萘基胺標題化合物由3，4-二氨基甲苯和(R)-1-異硫氰酸根合-1，2，3，4-四氫萘通過步驟D製備得到。標題化合物通過柱色譜法分離，得到其游離鹼形式(白色固體，mp 91-93℃)。MS(ES+)m/z 278([M+1]+，100)。
實施例23(R)-N-(5，6-二甲基苯並咪唑-2-基)-1，2，3，4-四氫-1-萘基胺標題化合物由4，5-二甲基苯二胺和(R)-1-異硫氰酸根合-1，2，3，4-四氫萘通過步驟D製備得到。標題化合物通過柱色譜法分離，得到其游離鹼形式(固體，mp 121-124℃)。MS(ES+)m/z 292([M+1]+，100)。
實施例24N-(5-氟苯並咪唑-2-基)-1，2，3，4-四氫-1-萘基胺標題化合物由4-氟苯二胺和1-異硫氰酸根合-1，2，3，4-四氫萘通過步驟D製備得到。標題化合物通過柱色譜法分離，得到其游離鹼和對映體混合物形式(固體，mp 220-221℃)。MS(ES+)m/z 282([M+1]+，100)。
實施例25N-(苯並咪唑-2-基)-7-氯-1，2，3，4-四氫-1-萘基胺標題化合物由2-氯苯並咪唑和7-氯-1，2，3，4-四氫-1-萘基胺(通過步驟B由7-氯-1-四氫萘酮製備)通過步驟A製備得到。產物通過製備性LCMS純化，得到為游離鹼和對映體混合物的標題化合物(白色固體)。MS(ES+)m/z 298([M+1]+，100)。1NMR(DMSO-d6)δ1.72-1.95(m，3H)，2.02-2.09(m，1H)，2.67-2.80(m，2H)，5.00(m，1H)，6.82-7.18(m，8H)，10.6(s，1H)。
實施例26N-(苯並咪唑-2-基)-7-氟-1，2，3，4-四氫-1-萘基胺標題化合物由2-氯苯並咪唑和7-氟-1，2，3，4-四氫-1-萘基胺(通過步驟B由7-氟-1-四氫萘酮製備)通過步驟A製備得到。產物通過柱色譜法純化，得到為游離鹼和對映體混合物的標題化合物(白色固體，mp 181℃)。MS(ES+)m/z 282([M+1]+，100)。
權利要求
1.式I的2-氨基苯並咪唑衍生物 或任意其異構體或其異構體的任意混合物、或其可藥用鹽，其中R1表示氫或烷基；R2表示氫、烷基或烷氧基；R3表示選自下述的含環基團 其中m是0、1或2；n是0、1、2、3或4；以及其中R3的環彼此獨立地任選被一個或多個獨立選自下述的取代基取代滷素、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、烷基和烷氧基；R4和R5彼此獨立地選自氫、滷素、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、烷基和烷氧基。
2.權利要求1的化合物，其中R1表示氫。
3.權利要求1或2的化合物，其中R2表示氫。
4.權利要求1-3中任一項的化合物，其中R3表示1，2，3，4-四氫-萘基，其中該環任選被一個或多個獨立選自滷素、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、烷基和烷氧基中的取代基取代。
5.權利要求1-3中任一項的化合物，其中R3表示茚滿基，其中芳香部分任選被一個或多個獨立選自滷素、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、烷基和烷氧基中的取代基取代。
6.權利要求1-3中任一項的化合物，其中R3表示6，7，8，9-四氫-5H-苯並環庚烯基，其中該環任選被一個或多個獨立選自滷素、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、烷基和烷氧基中的取代基取代。
7.權利要求1-3中任一項的化合物，其中R3表示 其中兩個苯基環彼此獨立地任選被一個或多個獨立選自滷素、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、烷基和烷氧基中的取代基取代。
8.權利要求1-7中任一項的化合物，其中R4和R5表示氫。
9.權利要求1的化合物，其為N-(苯並咪唑-2-基)-2，2-二苯基乙基胺；N-(苯並咪唑-2-基)-2，2-雙(4-氟苯基)乙基胺；N-(苯並咪唑-2-基)-2，2-雙(4-氯苯基)乙基胺；N-(苯並咪唑-2-基)-3，3-二苯基丙基胺；N-(苯並咪唑-2-基)-1-茚滿基胺；N-(苯並咪唑-2-基)-2-茚滿基胺；N-(苯並咪唑-2-基)-5-氟-1-茚滿基胺；N-(苯並咪唑-2-基)-5-氯-1-茚滿基胺；N-(苯並咪唑-2-基)-5-溴-1-茚滿基胺；N-(苯並咪唑-2-基)-1，2，3，4-四氫-1-萘基胺；N-(苯並咪唑-2-基)二苯甲基胺；N-(苯並咪唑-2-基)-4-氯二苯甲基胺；N-(苯並咪唑-2-基)-4，4』-二氯二苯甲基胺；N-(苯並咪唑-2-基)-4，4』-二氟二苯甲基胺；N-(苯並咪唑-2-基)-6，7，8，9-四氫-5H-苯並環庚烯-5-基胺；(R)-N-(苯並咪唑-2-基)-1，2，3，4-四氫-1-萘基胺；(S)-N-(苯並咪唑-2-基)-1，2，3，4-四氫-1-萘基胺；N-(苯並咪唑-2-基)-2-甲基-1，2，3，4-四氫-1-萘基胺；N-(苯並咪唑-2-基)-5，7-二甲基-1，2，3，4-四氫-1-萘基胺；N-(苯並咪唑-2-基)-4-甲基-1，2，3，4-四氫-1-萘基胺；N-[5，7-雙(三氟甲基)苯並咪唑-2-基]-1，2，3，4-四氫-1-萘基胺；(R)-N-(5-甲基苯並咪唑-2-基)-1，2，3，4-四氫-1-萘基胺；(R)-N-(5，6-二甲基苯並咪唑-2-基)-1，2，3，4-四氫-1-萘基胺；N-(5-氟苯並咪唑-2-基)-1，2，3，4-四氫-1-萘基胺；N-(苯並咪唑-2-基)-7-氯-1，2，3，4-四氫-1-萘基胺；N-(苯並咪唑-2-基)-7-氟-1，2，3，4-四氫-1-萘基胺；或其可藥用鹽。
10.藥物組合物，其含有治療有效量的權利要求1-9中任一項的化合物、或任意其異構體或其異構體的任意混合物、或其可藥用鹽以及至少一種可藥用載體、賦型劑或稀釋劑。
11.權利要求1-9中任一項的化合物、或任意其異構體或其異構體的任意混合物、或其可藥用鹽在製備藥物中的用途。
12.根據權利要求11的用途，用於製備治療、預防或緩解哺乳動物、包括人的疾病或障礙或病症的藥物組合物，所述疾病、障礙或病症對調節SK通道有應答。
13.根據權利要求12的用途，其中所述對調節SK通道有應答的疾病、障礙或病症是失神發作、記憶喪失加重、阿爾茨海默氏病、心絞痛、心律失常、哮喘、焦慮、共濟失調、注意力缺陷、禿頭、雙相性精神障礙、膀胱興奮過度、膀胱流出梗阻、膀胱痙攣、腦腫瘤、大腦缺血、慢性阻塞性肺病、癌症、心血管病症、認知功能障礙、結腸炎、便秘、抽搐、冠狀動脈痙攣、冠心病、囊性纖維化、痴呆、抑鬱、II型糖尿病、痛經、癲癇、胃腸功能紊亂、胃食管反流障礙、胃腸道運動不足障礙、胃腸蠕動不足、聽力喪失、高胰島素血症、高血壓、免疫抑制、炎性腸病、炎性疼痛、間歇性跛行、腸易激症候群、缺血、缺血性心臟病、學習缺陷、男性勃起功能障礙、躁狂型抑鬱、記憶缺失、偏頭痛、情感障礙、運動神經元疾病、肌纖維顫搐、強直性肌營養失調、強直性肌營養障礙、發作性睡病、神經性疼痛、疼痛、帕金森氏病、多囊性腎病、術後腸梗阻、早產、精神病、精神障礙、腎病、Reynaud’s疾病、鼻溢、分泌性腹瀉、癲癇發作、Sjorgren’s症候群、睡眠性呼吸暫停、痙攣狀態、睡眠障礙、中風、外傷性腦損傷、三叉神經痛、尿失禁、泌尿生殖障礙、血管性痙攣、視力喪失或者口乾燥症。
14.治療、預防或緩解的活的動物體、包括人疾病或障礙或病症的方法，所述疾病、障礙或病症對調節SK通道有應答，所述方法包括向有該需要的活的動物體施用治療有效量的根據權利要求1-9中任一項的化合物、或任意其異構體或其異構體的任意混合物、或其可藥用鹽的步驟。
全文摘要
本發明涉及可用作低電導鈣－活化鉀通道(SK通道)調節劑的新2－氨基苯並咪唑衍生物。本發明其它方面還涉及這些化合物在治療方法中的用途以及含有本發明化合物的藥物組合物。
文檔編號A61K31/4164GK1989109SQ200580024182
公開日2007年6月27日 申請日期2005年8月3日 優先權日2004年8月5日
發明者U·S·瑟倫森, L·託伊貝爾, D·彼得斯, D·施特勒貝克, T·H·約翰森, K·S·尼爾森, P·克里斯多福森 申請人:神經研究公司