締合聚合物存在下的有機鉑化合物製劑、由此獲得的產品及其用途的製作方法

2023-10-25 03:02:07

專利名稱：：締合聚合物存在下的有機鉑化合物製劑、由此獲得的產品及其用途的製作方法締合聚合物存在下的有機鉑化合物製劑、由此獲得的產品及其用途本發明涉及一種新型口服施用的有機鉬化合物(鉬的有機衍生物)製劑。在有機鉬化合物中，順氯氨鉬和奧沙利鉬是在治療各種癌症如肉瘤、癌(小細胞肺癌、卵巢癌等)和淋巴腺瘤中使用的基於鉬的分子。其與卡鉬一樣屬於烷基化DNA類化合物。但這些化合物會導致許多不希望的效果，特別是在靜脈內施用時胃腸腎毒性(噁心、嘔吐)、神經毒性和中度骨髓抑制。已在試驗這些活性成分的類似物方面開展了工作，但沒有哪一個被證明象這些基礎分子一樣有效。還在將減少量的順氯氨鉬和奧沙利鉬與其他療法方面聯用進行了研究，但治療的有效性降低。另一研究領域涉及口服施用有機鉬化合物的方法。在這種情況下，挑戰在於設計一種限制活性成分的毒性的方法，使其能夠通過胃腸屏障，控制其沿其路徑的釋放並最終為患者提供可自己施用的口服治療選擇。沿著這條路線，法國專利申請FR2，759293描述了一種相當複雜的製備含順氯氨鉬的微粒的方法。其包括通過向中性基體上噴含順氯氨鉬的有機溶液而使順氯氨鉬粘附到微顆粒上的步驟，接著是利用使活性成分延時釋放的聚合物包衣的第二步。包衣物質選自纖維素或甲基丙烯酸類聚合物，優選選自以商品名Eudragit出售的甲基丙烯酸與丙烯酸酯的共聚物。該包衣構成保護活性成分的漆層，該漆層在水性介質中會逐漸溶解，因此連續釋放有機鉬化合物。繼續研究以用可以口服施用有機鉬化合物、同時保護患者免受其毒性、並使得能夠通過胃腸屏障和控制活性成分逐漸釋放的替代方案來豐富現有技術，本申請人已設計出了新的製劑，所述製劑含有至少一種有機鉬化合物和至少一種水溶性締合聚合物，所述製劑的特徵在於所述水溶性締合聚合物是如下組分聚合的結果_(甲基)丙烯酸，_至少一種非水溶性單體，其優選為(甲基)丙烯酸酯，非常優選選自丙烯酸乙酯、丙烯酸丁酯、甲基丙烯酸甲酯及其混合物，-和至少一種式(I)的單體formulaseeoriginaldocumentpage4-m、η、P和q為整數，m、η、ρ小於150且其中的至少一個大於0，優選大於20，-R具有可聚合的乙烯基官能團，-R1和R2相同或不同，表示氫原子或具有1-4個碳原子的烷基，-R'為具有包括端值的14到32個碳原子的疏水基團，優選選自具有包括端值的14到32個碳原子的支鏈烷基和具有包括端值的14到32個碳原子的取代芳基。上述水溶性締合聚合物也被稱為HASE聚合物(表示疏水鹼溶脹性乳液)其指基於(甲基)丙烯酸、非水溶性單體(優選(甲基)丙烯酸酯)和疏水締合單體的丙烯酸類聚合物。其與ASE(鹼溶性乳液)聚合物如Eudragit的不同之處在於其含有在一定的pH條件下可產生締合相互作用的疏水單體。該單體具有在水性環境中和高pH下產生締合相互作用而形成納米結(直徑在0.I-IOOnm之間)的性質這些納米結充當有機鉬化合物的溶劑化籠。以這種方式隔離開的活性成分可通過由聚合物產生的結逐漸釋放。患者因此受到保護且療效得到提高。本申請人的價值之一在於已認識到如何使用這種締合機制來隔離有機鉬化合物。其另一價值在於已認識到如何選擇和設計可有效隔離有機鉬化合物的具體疏水單體該選擇特別是依賴於上述R』鏈的長度和性質，並在本申請的實施例中示出。在第一變化方案中，本發明的製劑為包含有機鉬化合物和水溶性締合聚合物的水性製劑；其通過混合各種組分並將PH調節至高於6的值以引發由式(I)單體所導致的締合效應而獲得。實踐上來說，PH通過無機或有機鹼來調節，組分(有機鉬化合物、水、聚合物以及無機或有機鹼)在攪拌下加入反應器中。此變化方案對應於患者可咽下的液體型產品糖漿。在第二變化方案中，通過例如中強酸到強酸將先前獲得的製劑的pH調節至低於6、優選低於3的值通過沉澱機制，結的結構在有機鉬化合物上「瓦解」。由於後面的移除水(例如通過乾燥或過濾)的步驟，將獲得包含有機鉬化合物和締合聚合物的幹製劑。此變化方案對應於患者可吞咽的幹型產品顆粒。因此，本發明的另一益處在於存在這兩種變化方案，其各自對應一種特定的成品形式，這恰恰是醫師所尋求的兩種形式。此外，本發明的單一性由在這兩種形式中均存在水溶性締合聚合物和有機鉬化合物來確保。因此，本發明的第一個目的是含有至少一種有機鉬化合物和至少一種水溶性締合聚合物的水性製劑，所述水性製劑的特徵在於所述聚合物是如下組分聚合的結果_(甲基)丙烯酸，_至少一種非水溶性單體，其優選為(甲基)丙烯酸酯，非常優選選自丙烯酸乙酯、丙烯酸丁酯、甲基丙烯酸甲酯及其混合物，-和至少一種式(I)的單體formulaseeoriginaldocumentpage5-m、η、ρ和q為整數，m、η、ρ小於150且其中的至少一個大於0，優選大於20，-R具有可聚合的乙烯基官能團，-R1和R2相同或不同，表示氫原子或具有1-4個碳原子的烷基，-R'為具有包括端值的14到32個碳原子的疏水基團，優選選自具有包括端值的14到32個碳原子的支鏈烷基和具有包括端值的14到32個碳原子的取代芳基。應理解，這三種單體在形成本發明的水溶性締合聚合物中是必不可少的。本領域技術人員可添加其他單體如具有至少兩個烯鍵式不飽和官能團的單體(也稱為交聯單體)。在第一變化方案中，這些水性製劑的特徵還在於其pH高於6、優選高於6.5、非常優選高於7。在第二變化方案中，這些水性製劑的特徵還在於其pH低於6、優選低於3。顯然，此變化方案通過降低PH獲得，所述pH先前已被升至高於6的值以引發可保護有機鉬化合物的締合效應。這些水性製劑的特徵還在於其包含相對於所述水溶性締合聚合物的乾重為0.1-30%、優選5%-30%、非常優選10%-30%乾重的所述有機鉬化合物。這些水性製劑的特徵還在於其包含相對於其總重量為0.1-15%、優選-10%重量的固體。這些水性製劑的特徵還在於所述有機鉬化合物選自順氯氨鉬、卡鉬、奧沙利鉬及其混合物，優選奧沙利鉬。這些水性製劑的特徵還在於其可以包含至少一種其他抗癌劑，所述其他抗癌劑選自氟尿嘧啶、Si、長春鹼與博來黴素的組合、足葉乙甙與博來黴素的組合、或紫杉醇。本發明的另一目的是含有至少一種有機鉬化合物和至少一種水溶性締合聚合物的顆粒，所述顆粒的特徵在於所述聚合物是如下組分聚合的結果_(甲基)丙烯酸，_至少一種非水溶性單體，其優選為(甲基)丙烯酸酯，非常優選選自丙烯酸乙酯、丙烯酸丁酯、甲基丙烯酸甲酯及其混合物，-和至少一種式(I)的單體formulaseeoriginaldocumentpage6-m、η、ρ和q為整數，m、η、ρ小於150且其中的至少一個大於0，優選大於20，-R具有可聚合的乙烯基官能團，-R1和R2相同或不同，表示氫原子或具有1-4個碳原子的烷基，-R'為具有包括端值的14到32個碳原子的疏水基團，優選選自具有包括端值的14到32個碳原子的支鏈烷基和具有包括端值的14到32個碳原子的取代芳基。這些顆粒的特徵還在於，其含有以在烘箱中於110°C蒸發1小時後用差示天平所測得的低於5%、優選低於1%、非常優選低於0.重量的水。這些顆粒的特徵還在於其含有相對於所述水溶性締合聚合物的乾重為0.1-30%,優選5%-30%、非常優選10%-30%乾重的所述有機鉬化合物。這些顆粒的特徵還在於所述有機鉬化合物選自順氯氨鉬、卡鉬、奧沙利鉬及其混合物，優選奧沙利鉬。這些顆粒的特徵還在於其可以包含至少一種其他抗癌劑，所述其他抗癌劑選自氟尿嘧啶、Si、長春鹼與博來黴素的組合、足葉乙甙與博來黴素的組合、或紫杉醇。這些顆粒的特徵還在於其含有包衣劑，所述包衣劑選自纖維素聚合物、(甲基)丙烯酸與丙烯酸酯的共聚物、及其混合物。這些顆粒的特徵還在於其含有潤滑劑，所述潤滑劑優選為滑石。這些顆粒的特徵還在於其含有增塑劑，所述增塑劑優選為檸檬酸三乙酯。這些顆粒的特徵還在於其含有表面活性劑，所述表面活性劑優選為聚山梨醇酯80(也稱為Tween80，UNIQEMA公司出售)。本發明的再一個目的是一種藥物製劑，所述藥物製劑的特徵在於其含有根據本發明的水性製劑或根據本發明的顆粒。本發明的最後一個目的是根據本發明的水性製劑和根據本發明的顆粒用於製備預期用在綜合化療中的口服藥物的用途。實施例實施例1根據本發明使用的單體的合成方案a甲基丙烯酸類單體的合成在1升反應器中，稱取-400克山嵛醇與25摩爾熔融環氧乙烷的縮合物，-0.0994克別羅勒烯，-43.75克甲基丙烯酸酐。將混合物加熱至82°C士2°C並在此溫度下繼續加熱3小時。然後用396g甲基丙烯酸稀釋所得大分子單體以得到在室溫下為液體的溶液。方案b氨基甲酸酯單體的合成在第一步中，通過向錐形燒瓶中稱取如下組分得到預縮合物-13.726克甲苯二異氰酸酯，-36.1克丙烯酸乙酯，-0.077克別羅勒烯，-0.198克二月桂酸二丁錫。接著向滴液漏鬥中稱取10.257克甲基丙烯酸乙二醇酯和10克丙烯酸乙酯。在低於35°C的溫度下，用20分鐘將內容物從漏鬥滴加到燒瓶中，並使其反應30分鐘。在第二步中，通過向IOOOmL反應器中稱取132g三苯乙烯基苯酚與25摩爾環氧乙烷的縮合物(其在65°C下保持熔融)、接著用20分鐘將所述預縮合物在65°C下傾到此醇上、然後於65°C加熱2小時以進行縮合。最後用15.5克丙烯酸乙酯和84.6克雙濾水稀釋混合物以獲得室溫下的液體。方案c半馬來酸酯單體的合成在1升反應器中，稱取-400克具有32個碳原子的支鏈醇與25摩爾熔融環氧乙烷的縮合物，-0.0994克別羅勒烯，-25.3克馬來酸酐。將混合物加熱至82°C士2°C並在此溫度下繼續加熱3小時。然後用425g甲基丙烯酸稀釋所得大分子單體以得到在室溫下為液體的溶液。實施例2水溶性締合聚合物的合成方案A在1升反應器中，稱取280克雙濾水和3.89克十二烷基硫酸鈉。在底部將該合成反應器加熱至82°C士2°C。在此期間通過向燒杯中稱取如下組分製備預乳液-112.4克雙濾水，-2.1克十二烷基硫酸鈉，-80.6克甲基丙烯酸，-146.1克丙烯酸乙酯，-55.6克如方案a)中所述的大分子單體溶液。接著將0.85克過硫酸銨稀釋於10克雙濾水中作為第一催化劑，將0.085克焦亞硫酸鈉稀釋於10克雙濾水中作為第二催化劑。在合成反應器的底部處於正確的溫度時，力口入這兩種催化劑，平行加入所述預乳液，在76°C士2°C下聚合2小時。用20克雙濾水衝洗泵，並於76°C士2°C下加熱1小時。最後將混合物冷卻至室溫，過濾由此得到的聚合物。方案B在1升反應器中，稱取280克雙濾水和3.89克十二烷基硫酸鈉。在底部將該合成反應器加熱至82°C士2°C。在此期間，通過向燒杯中稱取如下組分製備預乳液-334克雙濾水，-3.89克十二烷基硫酸鈉，-0.92克十二烷硫醇，-80.6克甲基丙烯酸，-160.55克丙烯酸乙酯，-60.4克如方案b)中所述的丙烯基氨基甲酸甲酯溶液。接著將0.33克過硫酸銨稀釋於10克雙濾水中作為第一催化劑，將0.28克焦亞硫酸鈉稀釋於10克雙濾水中作為第二催化劑。在合成反應器的底部處於正確的溫度時，加入這兩種催化劑，平行加入所述預乳液，在84°c士2°C下聚合2小時。用20克雙濾水衝洗泵，並於84°C士2°C下加熱1小時。接著將混合物冷卻至室溫並過濾。方案C該方案與方案B相同，不同的是這裡在第一步稱取中沒有稱取十二烷硫醇。方案D該方案與方案A相同，不同的是在第一步稱取中向燒杯中加入0.9克十二烷硫醇。實施例3在奧沙利鉬存在下及高於6.5的pH下製備水溶性締合聚合物的水性製劑在後面的所有試驗中，奧沙利鉬均為MIDASPHARMA公司出售的同名產品。第一對照試驗該試驗為對照試驗，包括向水中加入奧沙利鉬，而不加水溶性締合聚合物。向8.6克水中加入0.09g奧沙利鉬，用5%的氫氧化鈉溶液將pH調節至等於7的值。這裡，水中奧沙利鉬的濃度等於10.5g/L，而奧沙利鉬的溶解度低於7.9克每升水。結果為粉末懸浮在水中對於所研究的濃度，奧沙利鉬是分散的，但僅部分溶於水。第二對照試驗該試驗為對照試驗，包括向水中加入奧沙利鉬與水溶性非締合聚合物。向8.6克水中加入0.09g奧沙利鉬，用5%的氫氧化鈉溶液將pH調節至等於8的值。這裡，水中奧沙利鉬的濃度等於10.5g/L，而奧沙利鉬的溶解度低於7.9克每升水。接著加入1.9g固含量為30%的水溶性聚合物，所述聚合物由36.9重量％的甲基丙烯酸和63.1重量％的丙烯酸乙酯組成。結果為粉末懸浮在水中該聚合物未能成功包絡奧沙利鉬。試驗#1-12這些試驗示出含有奧沙利鉬和具有如下組成的水溶性締合聚合物的水性製劑-(甲基)丙烯酸類單體，-非水溶性單體，-疏水締合單體。準確稱取1.9g固含量為30%的水溶性締合聚合物乳液。加入8.6克雙濾水溶液，最後向製劑中加入至少IOOmg奧沙利鉬(奧沙利鉬的最低濃度為0.86%)。加入過程中攪拌介質，並用5%的氫氧化鈉溶液將pH調節至8。表1示出-奧沙利鉬的乾重與所用締合聚合物的乾重的重量百分比，-固體內容物佔製得的製劑的重量百分數(此計算結果將添加到介質中以將pH調節至8的氫氧化鈉的量考慮在內)，-所得製劑的外觀。tableseeoriginaldocumentpage9tableseeoriginaldocumentpage10表1在試驗#1-12的每一個中，根據方案A、B或C合成聚合物根據目標單體的比率，本領域技術人員計算各個這些方案中需稱取的各組分的重量。同樣，根據方案a、b或c合成式(I)單體，並指定所用醇的性質和質量。試驗1使用特徵在於通過如下組分之間的反應(根據方案B)獲得的水溶性締合聚合物-36.5重量％的甲基丙烯酸，-54.1重量％的丙烯酸乙酯，_9.4重量％的式(I)單體(根據方案b，其中稱取100克月桂醇與25摩爾環氧乙烷的縮合物)，其中R為甲基丙烯酸乙二醇酯與甲苯二異氰酸酯之間的縮合結果，Hl=P=0，q=1，η=25，R』為含12個碳原子的烷基。試驗2使用特徵在於通過如下組分之間的反應(根據方案A)獲得的水溶性締合聚合物-36.0重量％的甲基丙烯酸，-54.5重量％的丙烯酸乙酯，_9.5重量％的式(I)單體(根據方案a，其中稱取346.6克十二烷醇與25摩爾環氧乙烷的縮合物)，其中R為甲基丙烯酸酯，m=ρ=0，q=1，η=25，R』為含10個碳原子的烷基。試驗3使用特徵在於通過如下組分之間的反應(根據方案Α)獲得的水溶性締合聚合物-36.7重量％的甲基丙烯酸，-53.1重量％的丙烯酸乙酯，_10.2重量％的式(I)單體(根據方案a)，其中R為甲基丙烯酸酯，m=p=0，q=1，η=25，R』為含22個碳原子的烷基。試驗4使用特徵在於通過如下組分之間的反應(根據方案C)獲得的水溶性締合聚合物-38.9重量％的甲基丙烯酸，-53.1重量％的丙烯酸乙酯，_8.0重量％的式(I)單體(根據方案b)，其中R為甲基丙烯酸乙二醇酯與甲苯二異氰酸酯之間的縮合結果，m=ρ=0，q=1，η=25，R為含30個碳原子的三苯乙烯基-苯基。試驗5使用特徵在於通過如下組分之間的反應(根據方案B)獲得的水溶性締合聚合物-40.3重量％的甲基丙烯酸，-54.7重量％的丙烯酸乙酯，_8.0重量％的式(I)單體(根據方案b，其中稱取190.1克具有15個碳原子的壬基苯酚與50摩爾環氧乙烷的縮合物)，其中R為甲基丙烯酸乙二醇酯與甲苯二異氰酸酯之間的縮合結果，m=ρ=0，q=1，η=50，R為含15個碳原子的壬基苯酚基團。試驗6使用特徵在於通過如下組分之間的反應(根據方案Α)獲得的水溶性締合聚合物-37.3重量％的甲基丙烯酸，-54.8重量％的丙烯酸乙酯，_7.9重量％的式(I)單體(根據方案a，其中稱取439.8克具有32個碳原子的支鏈醇與50摩爾環氧乙烷的縮合物)，其中R為甲基丙烯酸酯，m=ρ=0，q=1，η=25，R為含32個碳原子的支鏈烷基。試驗7使用特徵在於通過如下組分之間的反應(根據方案Α)獲得的水溶性締合聚合物-37.4重量％的甲基丙烯酸，-55.0重量％的丙烯酸乙酯，_7.6重量％的式(I)單體(根據方案a，其中稱取627克具有32個碳原子的支鏈醇與40摩爾環氧乙烷的縮合物)，其中R為甲基丙烯酸酯，m=p=0，q=l，n=40，R為含32個碳原子的支鏈烷基。試驗8使用特徵在於通過如下組分之間的反應(根據方案A)獲得的水溶性締合聚合物-34.6重量％的甲基丙烯酸，-57.7重量％的丙烯酸乙酯，_7.7重量％的式(I)單體(根據方案a)，其中R為甲基丙烯酸酯，m=ρ=0，q=1，η=25，R』為含32個碳原子的烷基。試驗9使用特徵在於通過如下組分之間的反應(根據方案Α)獲得的水溶性締合聚合物-37.4重量％的甲基丙烯酸，-54.8重量％的丙烯酸乙酯，_8.3重量％的式(I)單體(根據方案a，其中稱取376.1克具有16個碳原子的支鏈醇與25摩爾環氧乙烷的縮合物)，其中R為甲基丙烯酸酯，m=ρ=0，q=1，η=25，R為含16個碳原子的支鏈烷基。試驗10使用特徵在於通過如下組分之間的反應(根據方案C)獲得的水溶性締合聚合物-40.3重量％的甲基丙烯酸，-54.7重量％的丙烯酸乙酯，_5.0重量％的式⑴單體(根據方案b，其中稱取190.1克具有15個碳原子的壬基苯酚與50摩爾環氧乙烷的縮合物)，其中R為甲基丙烯酸乙二醇酯與甲苯二異氰酸酯之間的縮合結果，m=ρ=0，q=1，η=50，R為含15個碳原子的壬基苯酚基團。試驗11使用特徵在於通過如下組分之間的反應(根據方案Α)獲得的水溶性締合聚合物-36.05重量％的甲基丙烯酸，-53.65重量％的丙烯酸乙酯，_10.3重量％的式(I)單體(根據方案a，其中稱取389.3克具有20個碳原子的支鏈醇與25摩爾環氧乙烷的縮合物)，其中R為甲基丙烯酸酯，m=ρ=0，q=l，n=25，R為含20個碳原子的支鏈烷基。試驗12使用特徵在於通過如下組分之間的反應(根據方案A)獲得的水溶性締合聚合物-33.7重量％的甲基丙烯酸，-59.0重量％的丙烯酸乙酯，_7.3重量％的式(I)單體(根據方案a，其中稱取376.1克具有16個碳原子的支鏈醇與25摩爾環氧乙烷的縮合物)，其中R為甲基丙烯酸酯，m=ρ=0，q=1，η=25，R為含16個碳原子的支鏈烷基。僅試驗3-12說明了本發明，其對應於單體(I)的特定選擇，這樣的選擇導致形成此處奧沙利鉬被成功包絡的溶液。實施例4基於水溶性締合聚合物和奧沙利鉬製備顆粒在本實施例中再次使用用於獲得實施例3中的溶液的一些水性製劑(保持相同的試驗編號)。通過加入4%的磷酸溶液將所述製劑的ρΗ降至5.8。結果得到固體顆粒在水中的分散體，其尺寸藉助MALVERN公司出售的ZetasizernanoS90通過動態光散射測定(表2)。tableseeoriginaldocumentpage12tableseeoriginaldocumentpage13表2這些分散體在環境溫度下貯存21天並保持穩定。沒有觀察到沉澱或再團聚。最後將其在烘箱中於110°C乾燥1小時，由此形成奧沙利鉬包絡在聚合物顆粒內的顆粒。權利要求一種水性製劑，所述水性製劑包含至少一種有機鉑化合物和至少一種水溶性締合聚合物，所述水性製劑的特徵在於所述聚合物是如下組分聚合的結果-(甲基)丙烯酸，-至少一種非水溶性單體，其優選為(甲基)丙烯酸酯，非常優選選自丙烯酸乙酯、丙烯酸丁酯、甲基丙烯酸甲酯及其混合物，-和至少一種式(I)的單體-m、n、p和q為整數，m、n、p小於150且其中的至少一個大於0，優選大於20，-R具有可聚合的乙烯基官能團，-R1和R2相同或不同，表示氫原子或具有1-4個碳原子的烷基，-R』為具有包括端值的14到32個碳原子的疏水基團，優選選自具有包括端值的14到32個碳原子的支鏈烷基和具有包括端值的14到32個碳原子的取代芳基。FPA00001102443500011.tif2.根據權利要求1的水性製劑，特徵在於其PH高於6、優選高於6.5、非常優選高於7。3.根據權利要求1的水性製劑，特徵在於其PH低於6、優選低於3。4.根據權利要求1-3中任一項的水性製劑，特徵在於其含有相對於所述水溶性締合聚合物的乾重為0.1-30%、優選5%-30%、非常優選10%-30%乾重的所述有機鉬化合物。5.根據權利要求1-4中任一項的水性製劑，特徵在於其含有相對於其總重量為0.1-15%、優選-10%重量的固體內容物。6.根據權利要求1-5中任一項的水性製劑，特徵在於所述有機鉬化合物選自順氯氨鉬、卡鉬、奧沙利鉬及其混合物，優選奧沙利鉬。7.根據權利要求1-6中任一項的水性製劑，特徵在於其可以含有至少一種其他抗癌齊U，所述其他抗癌劑選自氟尿嘧啶、Si、長春鹼與博來黴素的組合、足葉乙甙與博來黴素的組合、或紫杉醇。8.一種顆粒，所述顆粒含有至少一種有機鉬化合物和至少一種水溶性締合聚合物，所述顆粒的特徵在於所述聚合物是如下組分聚合的結果-(甲基)丙烯酸，-至少一種非水溶性單體，其優選為(甲基)丙烯酸酯，非常優選選自丙烯酸乙酯、丙烯酸丁酯、甲基丙烯酸甲酯及其混合物，-和至少一種式(I)的單體formulaseeoriginaldocumentpage2-m、η、ρ和q為整數，m、η、ρ小於150且其中的至少一個大於0，優選大於20，-R具有可聚合的乙烯基官能團，-R1和R2相同或不同，表示氫原子或具有1-4個碳原子的烷基，-R』為具有包括端值的14到32個碳原子的疏水基團，優選選自具有包括端值的14到32個碳原子的支鏈烷基和具有包括端值的14到32個碳原子的取代芳基。9.根據權利要求8的顆粒，特徵在於其含有以在烘箱中於110°C蒸發1小時後用差示天平所測得的低於5%、優選低於1%、非常優選低於0.重量的水。10.根據權利要求8或9的顆粒，特徵在於其含有相對於所述水溶性締合聚合物的乾重為0.1-30%、優選5%-30%、非常優選10%-30%乾重的所述有機鉬化合物。11.根據權利要求8-10中任一項的顆粒，特徵在於所述有機鉬化合物選自順氯氨鉬、卡鉬、奧沙利鉬及其混合物，優選奧沙利鉬。12.根據權利要求8-11中任一項的顆粒，特徵在於其可以含有至少一種其他抗癌劑，所述其他抗癌劑選自氟尿嘧啶、Si、長春鹼與博來黴素的組合、足葉乙甙與博來黴素的組合、或紫杉醇。13.根據權利要求8-12中任一項的顆粒，特徵在於其含有包衣劑，所述包衣劑選自纖維素聚合物、(甲基)丙烯酸與丙烯酸酯的共聚物、及其混合物。14.根據權利要求8-13中任一項的顆粒，特徵在於其含有潤滑劑，所述潤滑劑優選為滑石。15.根據權利要求8-14中任一項的顆粒，特徵在於其含有增塑劑，所述增塑劑優選為檸檬酸三乙酯。16.根據權利要求8-15中任一項的顆粒，特徵在於其含有表面活性劑，所述表面活性劑優選為聚山梨醇酯80。17.一種藥物製劑，特徵在於其含有根據權利要求1-7中任一項的水性製劑或根據權利要求8-16中任一項的顆粒。18.根據權利要求1-7中任一項的水性製劑或根據權利要求8-16中任一項的顆粒用於製備預期用在綜合化療中的口服藥物的用途。全文摘要本發明涉及含有被水溶性締合聚合物包絡的鉑化合物的製劑。這些製劑呈水性製劑形式或呈顆粒形式。本發明還涉及含有所述製劑的藥物組合物及其用於製備綜合化療中所用口服藥物的用途。文檔編號A61K9/51GK101827587SQ200880112050公開日2010年9月8日申請日期2008年10月7日優先權日2007年10月19日發明者奧列弗·蓋雷,讓-馬克·蘇奧申請人:可泰克斯有限合夥公司