取代的氨基甲基苯甲醯胺化合物的製作方法

2023-10-24 22:36:32

專利名稱：：取代的氨基甲基苯甲醯胺化合物的製作方法取代的氨基曱基苯曱醯胺化合物發明領域本發明涉及一些氨基曱基苯曱醯胺化合物，包含所述化合物的藥物組合物，以及使用所述化合物來治療由組胺H3受體和/或血清素轉運蛋白介導的疾病、障礙和病症的方法。
背景技術：
：組胺H3受體主要在哺乳動物中樞神經系統(CNS)中表達，在周圍組織例如血管平滑肌中有某些極少量表達。基於用已知的組胺H3拮抗劑(例如噻普醯胺)進行的動物藥理和其他實驗，已經提出了組胺H3拮抗劑和反向激動劑的幾個適應症(參見"組胺H3受體-一種新藥靶標"，Leurs,R,andTimmerman,H.，(Eds.),Elsevier,1998;Morisset,S.等人，Nature2000，408,860-864)。這些適應症包括病症例如認知障礙、睡眠障礙、精神病以及其他障礙。具有組胺H3受體活性和血清素轉運蛋白(SERT)活性的化合物可用於治療SERT-介導的病症例如物質濫用病症和性功能障礙(包括早洩)，並且特別有益於治療抑鬱症。通過組胺或激動劑激活神經元上的H3受體降低了幾種神經遞質，包括去曱腎上腺素和血清素，涉及抑鬱症的關鍵神經遞質的釋放(Hill,S丄等人屍/2"rmaco/.Aev.1997，49(3)，253-278)。雖然單獨的H3受體激動劑也許不能將體內血清素水平增加至抗抑鬱作用所需的水平，但是伴隨的SERT的阻斷將同時降低這些神經遞質分子的神經元攝取，導致與具有單獨SERT活性的化合物相比，突觸裂縫中血清素濃度提高，和提高的療效，以及可能降低的副作用。已表明組胺H3拮抗劑具有與抑鬱症的幾種重要症狀，包括睡眠障礙(如睡眠紊亂、疲勞和嗜睡症)和認知困難(如記憶和注意力削弱)有關的藥理學活性，如上所述。因此，在治療的第一周，組合的H3/SERT調節化合物將提供睡眠障礙、疲勞和認知問題的症狀緩減，然後注意到SERT調節的情緒提升。具有H3受體活性和SERT活性的化合物已經公開在以下文獻中U.S.專利出版US2006/0194837Al(2006年8月31日出版；基於U.S.14專利申請11/300,880),U.S.專利出版US2006/0293316Al(2006年12月28日出版；基於U.S.專利申請11/424,734),和U.S.專利出版US2006/0287292Al(2006年12月21日出版；基於U.S.專利申請11/424,751),所述專利引入本文以供參考。Pfizer在以下專利中公開了氨基甲基苯曱醯胺醚化合物國際專利申請出版WO01/72687，WO02/18333，和U.S.專利申請出版US2002/0143003。GlaxoSmithKline在國際專利申請出版WO05/040144中公開了雜原子連接的芳基苯曱醯胺化合物。然而，仍然需要具有所需藥理學活性的有效組胺H3受體和/或血清素轉運蛋白調節劑。發明概述現在已發現某些氨基曱基苯曱醯胺衍生物具有組胺H3受體和/或血清素轉運蛋白調節活性。因此，本發明涉及通用和優選的實施方案，這些實施方案分別通過本文所附的獨立權利要求和從屬權利要求限定，其通過引用結合到本文中。本發明的一個一般方面涉及下式(I)的化合物其中r2—n'Rh和R化當中的一個是o並且另一個是—H;Y是-O-、-OCH2-、-S-、-SO-或-S02-；R2是-H;未取代或者被-0H、-OCw烷基、-NH2、-NH(d.4烷基)、"N(d-4烷基)2或-F取代的-d.6烷基；-COzCm烷基；或未取代或被-d-4烷基、-OH、卣素或-CF3取代的單環環烷基；R5是-H或-6烷基；15116是-H;或-d-6烷基、-C3—6烯基、-C3-6炔基、單環環烷基或-Cw烷基-(單環環烷基)，每一所述基團是未取代的或者被-d-4烷基、-OH、-OCw烷基、滷素、-NH2、-NH(d-4烷基)、-N(d-4烷基)2、-CN、-C02H或-C02d-4烷基取代；R是-H;或-Cw烷基、-(:3.6烯基、-Cw炔基、單環環烷基、-C"烷基—(單環環烷基)或-C02Cw烷基，每一所述基團是未取代的或者被-C"烷基、-OH、-Od.4烷基、卣素、-NH2、-NH(Cm烷基)、-NCd-4烷基)2、-CN、-C02H或-C02CL4烷基取代；或者W和W與它們所連接的氮一起形成飽和單環雜環烷基，所述飽和單環雜環烷基是未取代的或者被-Cw烷基、-OH、-d-4烷基-OH、-OCw烷基或由素取代；並且Cyc是苯基或單環碳連接的雜芳基，所述基團是未取代的或者被1、2或3個Rk部分取代；其中每個Rk部分獨立地選自-^-6烷基、-CHF2、-CF3、-Cw烯基、-C2-6炔基、—OH、-OC卜6烷基、-OCHF2、-OCF3、-OC3.6烯基、-OC3.6炔基、-CN、-N02、-N(R))R111、-NfR^CCCOR,-NfR^SOzCw烷基、-C(0)C卜6烷基、-SODVrC"烷基、-C(0)N(R1)11111、-SO^R1,,-SCF3、滷素、-C02H和-C02d-6烷基；或者在相鄰連接碳原子上的兩個Rk部分一起是-Od-4亞烷基O-以形成環，所述環是未取代的或者被1或2個氟取代基取代；其中W和IT分別獨立地為-H或-Cw烷基；或所述化合物的可藥用鹽、可藥用前藥或藥理活性代謝物。在另一個一般方面，本發明涉及藥物組合物，其各自含有(a)有效量的式(I)化合物或其可藥用鹽、可藥用前藥或藥理活性代謝物；和(b)可藥用U武形劑。在另一個一般方面，本發明涉及治療患有或被診斷為患有由組胺H3受體和/或血清素轉運蛋白活性介導的疾病、障礙或病症的個體的方法，所述方法包括給予需要這樣的治療的個體有效量的式(I)化合物或其可藥用鹽、可藥用前藥或藥理活性代謝物。在本發明方法的某些優選的實施方案中，所述疾病、障礙或病症選自認知障礙、睡眠障礙、精神病障礙以及其他疾病。本發明的另外的實施方案、特徵和優點將從下文的發明詳述並通過本發明的實施而變得顯而易見。發明詳述本發明可通過參考以下描述，包括下文的術語表和最終的實施例而得到更全面的理解。為簡短起見，本申請引用的出版物，包括專利的公開內容通過引用結合到本文中。如本文所用的術語"包括"、"包含，，和"含有"以其開放的、非限定的意義用於本文。術語"烷基"是指直鏈或支鏈烷基，其在鏈上具有l-12個碳原子。烷基的實例包括甲基(Me,其也可在結構上用/表示)、乙基(Et)、正丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基(tBu)、戊基、異戊基、叔戊基、己基、異己基，以及根據本領域一般知識和本文提供的教導而將被認為是等同於任何一個上述實例的基團。術語"亞烷基"是指在鏈上具有1-12個碳原子的直鏈或支鏈烷基，其中有兩個氬原子被除去以形成二價基團。亞烷基的實例包括亞曱基(-CH2-)、亞乙基、亞正丙基、亞異丙基、亞丁基，以及根據本領域一般知識和本文提供的教導而將被認為是等同於任何一個上述實例的基團。術語"烯基"是指在鏈上具有2-12個碳原子的直鏈或支鏈烯基(烯基的雙鍵是通過兩個sp2雜化的碳原子而形成的)。示例性烯基包括丙-2-烯基、丁-2-烯基、丁-3-烯基、2-甲基丙-2-烯基、己-2-烯基，以及根據本領域一般知識和本文提供的教導而將被認為是等同於任何一個上述實例的基團。術語"炔基"是指在鏈上具有2-12個碳原子的直鏈或支鏈烯基(炔基的雙鍵是通過兩個sp雜化的碳原子而形成的)。示例性炔基包括乙炔基、丙炔基、丁炔基、己炔基，以及根據本領域一般知識和本文提供的教導而將被認為是等同於任何一個上述實例的基團。術語"環烷基"是指飽和或部分飽和的單環、稠合的多環或螺多環碳環，每個碳環上具有3-12個環原子。環烷基的示例性實例包括為適當鍵合部分形式的以下單元(entities):和"雜環烷基"是指單環，或稠合的、橋接的或螺接的多環結構，所述結構為飽和的或部分飽和，並且每個碳環上具有3-12個環原子，所述環原子選自碳原子和最高達3個選自氮、氧和硫的雜原子。所述環結構在碳或疏環成員上可任選含有最高達兩個氧代基。為適當鍵合部分形式的示例性單元包括HHHHNH,OH"異,o、、NHO兒O術語"雜芳基"是指單環、稠合的雙環或稠合的多環芳族雜環(具有選自碳原子和最高達4個選自氮、氧和硫的雜原子的環原子的環結構)，每個雜環具有3-12個環原子。雜芳基的示例性實例包括為適當鍵合部分形式的以下單元18本領域技術人員將認識到，上文所列的或舉例說明的雜芳基、環烷基和雜環烷基並非窮舉，並且還可選擇在這些定義的術語範圍內的另外的基團。術語"卣素"表示氯、氟、渙或碘。術語"滷代"表示氯代、氟代、溴代或碘代。術語"取代的"意指特定的基團或部分攜帶一個或多個取代基。術語"未取代的，，意指特定的基團未攜帶取代基。術語"任選取代的"意指特定的基團為未取代的或被一個或多個取代基取代。當使用術語"取代的，，來描述結構系統時，取代意味著發生在該系統上的任何價鍵允許的位置。當特定部分或基團未特別指明為任選取代的或被任何指定的取代基取代時，則應該理解這樣的部分或基團意指是未取代的。本文給定的任何結構式意欲表示具有由所述結構式以及某些變化或形式表示的結構的化合物。特別是，本文給定的任何結構式的化合物可具有不對稱中心，因而以不同的對映體形式存在。通式化合物及其混合物的所有光學異構體和立體異構體均被認為在該式範圍內。因此，本文給定的任何結構式意欲表示外消旋體、一種或多種對映體形式、一種或多種非對映體形式、一種或多種阻轉異構體形式及其混合物。而且，某些結構可作為幾何異構體(即順式和反式異構體)、作為互變異構體或作為阻轉異構體存在。此外，本文給定的任何結構式意名夂包括這樣的化合物的水合物、溶劑合物和多晶型物，及其混合物。本文給定的任何結構式也意欲表示所述化合物的未標記的形式以19及同位素標記的形式。同位素標記的化合物具有由本文給出的結構式描繪的結構，但是一個或多個原子被具有選定的原子質量或質量數的原子替代。可摻入到本發明化合物中的同位素的實例包括氫、碳、氮、氧、磷、氟和氯的各自的同位素，如力、3h、uc、13c、14c、15n、18o、170、31p、32p、35s、18f、36c1、125i。這樣的同位素標記的化合物可用於代謝研究(優選用14c)、反應動力學研究(使用例如^或3印、檢測或成像技術[如正電子成象術(pet)或單-光子發射計算斷層照相法(spect)],包括藥物或基底組織分布測定，或用於患者的放射性治療。特別是，"f或"c標記的化合物可特別優選用於pet或spect研究。此外，代之以較重的同位素如氖(即2H)可提供某些得益於較大的代謝穩定性的治療優點，例如在體內增加半衰期或減少劑量需求。本發明的同位素標記的化合物及其前藥通常可通過實施下述的反應方案或實施例及製備中公開的方法，通過用容易獲得的同位素標記的試劑代替非同位素標記的試劑而製得。當提及本文給出的任何結構式時，對於選自特定變量的各種可能的種類列表中的特定部分並不意欲限定出現於本文其它地方的該變量的部分。換句話說，當一個變量出現一次以上時，選自特定列表中的種類獨立於該結構式中其它位置的相同變量的種類的選擇。在式(i)的優選實施方案中，r"是0。在優選的實施方案中，y是-o-。在其他優選的實施方案中，y是formulaseeoriginaldocumentpage20在優選的實施方案中，W是-h;或曱基、乙基、丙基、異丙基、仲丁基、2-甲基丙基、環丙基、環丁基或環戊基，每一所述基團是未取代的或者如上所述被取代。在進一步優選的實施方案中，112是-h、曱基、乙基、丙基、異丙基、仲丁基、2-羥基乙基、2-曱氧基乙基、2-二曱基氨基乙基、2-羥基-2-甲基丙基、3-二甲基氨基丙基、環丙基、環丁基或環戊基。在仍然進一步優選的實施方案中，W是-h、曱基或環丙基。在優選的實施方案中，RS是-h或甲基。在進一步優選的實施方案中，R5是-H。在優選的實施方案中，W是-H、甲基、乙基、異丙基、仲丁基、環丙基、環丁基或環戊基，每一所述基團是未取代的或者如上所述被取代。在進一步優選的實施方案中，W是-H、曱基或曱氧基乙基。在優選的實施方案中，R是-H、曱基、乙基、丙基、異丙基、仲丁基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環丙基甲基、環丁基曱基、環戊基曱基或叔丁氧基羰基，每一所述基團是未取代的或者如上所述被取代。在進一步優選的實施方案中，R是甲基、乙基、曱氧基乙基、異丙基、仲丁基、環丙基、環丁基或環戊基。在仍然進一步優選的實施方案中，f是曱基或環丙基。在另外的實施方案中，W和R與它們連接的氮一起形成氮雜環丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌。秦基、嗎啉基、硫代嗎啉基、1,1-二氧代-1入6-硫代嗎啉-4-基、高哌啶基、二氮雜環庚烷基或高嗎啉基，每一所述基團是未取代的或者如上所述被取代。在進一步優選的實施方案中，116和R與它們連接的氮一起形成哌啶基、吡咯烷基、嗎啉基、2-羥基曱基_嗎啉_4_基或高嗎啉基。在優選的實施方案中，Cyc是苯基或吡啶基，所述基團是未取代的或者被1、2或3個Rk部分取代。在進一步優選的實施方案中，Cyc是噻吩基、嗯唑基、噻唑基、吡唑基、吡啶基或吡嗪基，所述基團是未取代的或者被l、2或3個Rk部分取代。在進一步優選的實施方案中，Cyc是苯基、2-羥基苯基、3-羥基苯基、4-羥基苯基、4-羥基-2-甲基苯基、4-羥基-3-氟苯基、3,4-二羥基苯基、2-曱氧基苯基、3-甲氧基苯基、4-曱氧基苯基、4-乙氧基苯基、2,4-二甲氧基苯基、2,5-二曱氧基苯基、3,4-二甲氧基苯基、3,5-二甲氧基苯基、3,4,5-三曱氧基苯基、2-甲基苯基、3-曱基苯基、4-曱基苯基、4-乙基苯基、3-乙炔基苯基、4-乙炔基苯基、2-氯苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、2-氟苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、2-溴苯基、3-溴苯基、4-溴苯基、3-碘苯基、4-碘苯基、2,3-二氟苯基、2,4-二氟苯基、3,4-二氟苯基、2,3-二氯苯基、2，4-二氯苯基、2,5-二氯苯基、3,4-二氯苯基、3,5-二氯苯基、2-氟-3-氯苯基、2-氟-4-氯苯基、2-氯-4-氟苯基、3-氟-4-氯苯基、3-氯-4-氟苯基、4-氟-3-甲基苯基、3-氯-4-甲氧基苯基、2-氟-4-甲氧基苯基、3-氟-4-曱氧基苯基、3-氯-4-二氟甲氧基苯基、4-氯-3-三氟甲基苯基、212-三氟曱基苯基、3-三氟曱基苯基、4-三氟曱基苯基、3-三氟曱氧基苯基、4-三氟曱氧基苯基、4-二氟曱氧基苯基、2-氰基苯基、3-氰基苯基、4-氰基苯基、3-乙醯基苯基、4-乙醯基苯基、3-硝基苯基、4-硝基苯基、4-氨基苯基、4-二曱基氨基苯基、4-氨基甲醯基苯基、4-曱硫基苯基、4-曱亞磺醯基苯基、4-甲磺醯基苯基、4-三氟甲硫基苯基、3-曱基-4-曱基硫基苯基、苯並[l,3]二氧雜環戊烯-4-基、苯並[1,3]二氧雜環戊烯-5-基、p塞吩-2-基、噻吩-3-基、嗯唑-5-基、噻唑-5-基、噻唑-2-基、2H-吡哇-3-基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、4-三氟甲基』比啶-2-基、2,6-二甲基-他啶-3-基、6-曱基-吡啶-3-基、2-氯-5-吡啶基、2-二曱基氨基-5-吡啶基、6-曱氧基-p比啶-3-基、6-曱基硫基-p比啶-3-基、2-羥基-5-吡啶基、6-溴-吡啶-3-基或吡漆-2-基。在一些特別的實施方案中，Cyc是苯基、3-曱氧基苯基、2-三氟甲氧基苯基、2-氟苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、2,3-二氟苯基、2,3-二氯苯基、3,4-二氯苯基、2-氯-4-氟苯基、3-氯-2-氟苯基、4-氯-2-氟苯基、2-三氟曱基苯基、4-三氟甲基苯基、4-氯-3-三氟曱基苯基、4-曱硫基苯基、3-曱基-4-曱硫基苯基、4-三氟曱硫基苯基、4-三氟曱基-吡啶-2-基、2,6-二曱基-吡啶-3-基、2-氰基苯基、3-氰基苯基、4-氰基苯基、2-吡啶基、3-吡啶基或6-甲基-3-吡啶基。在優選的實施方案中，每個Rk部分選自曱基、氟、氯、三氟曱基、曱硫基、三氟曱硫基、氰基、曱氧基和三氟甲氧基。在優選的實施方案中，r^和ir分別獨立地為-h或曱基。在一些優選的實施方案中，式(i)化合物選自實施例化合物名稱1(4-環丙基-[l,4]二氮雜環庚烷-l-基)-[4-(3,4-二氯-苯氧基)-3-甲基氨基曱基-苯基]-甲酮；2(4-環丙基-[l,4]二氮雜環庚烷-l-基)-[3-甲基氨基曱基_4-(4-三氟曱基-苯氧基)-苯基]-曱酮；3(4-異丙基-[l,4]二氮雜環庚烷-l-基)-[3-曱基氨基曱基-4-(4-三氟曱基-苯氧基)-苯基]-甲酮；4(4-環丙基-[l,4]二氮雜環庚烷-l-基)-[3-甲基氨基甲基-4-(吡啶-3-基氧基)-苯基]-曱酮；225[4_(4_氯_苯氧基)_3-甲基氨基甲基-苯基]-(4-環丙基-[l，4]二氮雜環庚烷-l-基)-甲酮；6(4-環丙基-[l,4]二氮雜環庚烷-l-基)-[4-(3-氟-苯氧基)-3-甲基氨基甲基-苯基]-曱酮；7[3-環丙基氨基曱基-4-(吡啶-3-基氧基)-苯基]-(4-環丙基-[1，4]二氮雜環庚烷-1-基)-曱酮；8[4-(4-氯-苯氧基)-3-環丙基氨基甲基-苯基]-(4-環丙基-[1,4]二氮雜環庚烷-l-基)-曱酮；9(4_環丙基_[1,4]二氮雜環庚烷-1-基)-(3-曱基氨基曱基-4-苯氧基-苯基)-甲酮；10[4-(3-氯-苯氧基)-3-曱基氨基甲基-苯基]-(4-環丙基-[l,4]二氮雜環庚烷-l-基)-曱酮；11[4-(3-氯-苯氧基)-3-甲基氨基甲基-苯基]-(4-異丙基-[1,4]二氮雜環庚烷-l-基)-曱酮；12(4_環丙基_[1,4]二氮雜環庚烷-1-基)-[3-甲基氨基甲基_4_(3_曱基-4-甲基硫基-苯氧基)-苯基]-曱酮；13(4-環丙基-[l,4]二氮雜環庚烷-l-基)-[3-甲基氨基曱基_4-(4-曱基硫基-苯氧基)-苯基]-甲酮；14[3-環丙基氨基曱基-4-(3，4-二氯-苯氧基)-苯基]-(4-環丙基-[1,4]二氮雜環庚烷-1-基)-曱酮；15[4-(3,4-二氯-苯氧基)-3-甲基氨基曱基-苯基]-(4-異丙基-[1,4]二氮雜環庚烷-1-基)-曱酮；16[4_(3_氯_2_氟-苯氧基)_3-曱基氨基曱基-苯基]-(4-環丙基-[1,4]二氮雜環庚烷-1-基)-曱酮；17[4_(3-氯-4-氟-苯氧基)-3-曱基氨基曱基-苯基]-(4-環丙基-[1,4]二氮雜環庚烷-1-基)-曱酮；18[4-(4-氯-2-氟-苯氧基)-3-曱基氨基曱基-苯基]-(4-環丙基-[1,4]二氮雜環庚烷-1-基)-甲酮;19(4-環丙基-[l,4]二氮雜環庚烷-l-基)-[3-曱基氨基甲基_4-(6-曱基-口比啶-3-基氧基)-苯基]-甲酮；204-[4-(4-環丙基-[l,4]二氮雜環庚烷-l-羰基)-2-曱基氨基曱基-苯氧基]-千腈；2321[4_(4_氯_苯氧基)_3_環丙基氨基曱基-苯基]-(4-異丙基-[l,4]二氮雜環庚烷-l-基)-曱酮；223_[4-(4-環丙基-[1,4]二氮雜環庚烷-1-羰基)-2-甲基氨基甲基-苯氧基]-苄腈；23[3-環丙基氨基曱基-4-(3,4-二氯-苯氧基)-苯基]-(4-異丙基-[1,4]二氮雜環庚烷-1-基)-曱酮；24(4-環丙基-[l,4]二氮雜環庚烷-l-基)-[4-(4-氟-苯氧基)-3-甲基氨基曱基-苯基]-甲酮；25[4-(2-氯-4-氟-苯氧基)-3-曱基氨基曱基-苯基]-(4-異丙基-[1,4]二氮雜環庚烷-1-基)-曱酮；26(4-環丙基-[l,4]二氮雜環庚烷-l-基)-[4-(3-曱氧基-苯氧基)-3-曱基氨基甲基-苯基]-曱酮；27(4-環丙基-[l,4]二氮雜環庚烷-l-基)-[3-曱基氨基曱基一4一(4-三氟甲基硫基-苯氧基)-苯基]-甲酮；28(4-環丙基-[l,4]二氮雜環庚烷-l-基)-[3-曱基氨基曱基-4-(2-三氟甲氧基-苯氧基)-苯基]-曱酮；292_[4-(4-環丙基-[1,4]二氮雜環庚烷-1-羰基)-2-甲基氨基甲基-苯氧基]-千腈；30(4-環丙基-[l,4]二氮雜環庚烷-l-基)-[3-曱基氨基曱基-4-(2-三氟甲基-苯氧基)-苯基]-曱酮；31[4_(4_氯_3-三氟曱基-苯氧基)-3-甲基氨基曱基-苯基]-(4-環丙基-[l,4]二氮雜環庚烷-l-基)-曱酮；32(4-環丙基-[l,4]二氮雜環庚烷-l-基)-[4-(2,3-二氟-苯氧基)-3-曱基氨基曱基-苯基]-甲酮；33[4-(2-氯-4-氟-苯氧基)-3-甲基氨基曱基-苯基]-(4-環丙基-[1,4]二氮雜環庚烷-1-基)-曱酮；34{4-(4-氯-苯氧基)-3-[(環丙基-甲基-氨基)-曱基]-苯基}-(4-環丙基-[l,4]二氮雜環庚烷-l-基)-曱酮；35(4-環丙基-[l,4]二氮雜環庚烷-l-基)-[4-(2,3-二氯-苯氧基)-3-曱基氨基甲基-苯基]-曱酮；36(4-環丙基-[l，4]二氮雜環庚烷-l-基)-[3-二曱基氨基曱基_4_(6-甲基-他啶-3-基氧基)-苯基]-甲酮；24[4-(4_氯_苯基硫基)_3_甲基氨基甲基-苯基]-(4-環丙基-[l,4]二氮雜環庚烷-l-基)-甲酮；38(4-環丙基-[l,4]二氮雜環庚烷-l-基)-[3-甲基氨基曱基-4-(吡啶-2-基硫基)-苯基]-曱酮；39(4_環丙基_[1,4]二氮雜環庚烷_1_基)_[3-曱基氨基甲基-4-(吡啶-2-基氧基)-苯基]-曱酮；40[4-環丙基氨基甲基-3-(吡啶-3-基氧基)-苯基]-(4-環丙基-[1,4]二氮雜環庚烷-1-基)-曱酮；41(4-環丙基-[l,4]二氮雜環庚烷-l-基)-[4-哌啶-l-基曱基-3-(吡啶-3-基氧基)-苯基]-曱酮；42(4-環丙基-[l,4]二氮雜環庚烷-l-基)-[4-(3,4-二氯-苄基氧基)-3-甲基氨基曱基-苯基]-曱酮；43(4-異丙基-[l,4]二氮雜環庚烷-l-基)-[3-曱基氨基甲基_4-(4-曱基硫基-苯氧基)-苯基]-甲酮；44(4-環丙基-[l,4]二氮雜環庚烷-l-基)-[4-(2-氟-苯氧基)-3-甲基氨基甲基-苯基]-甲酮；45[4-(4-氯-苯氧基)-3-曱基氨基曱基-苯基]-(4-異丙基-[l,4]二氮雜環庚烷-l-基)-曱酮；46[4_(4_氯_3-三氟曱基-苯氧基)-3-曱基氨基甲基-苯基]-(4-異丙基-[l,4]二氮雜環庚烷-l-基)-曱酮；47(4-環丙基-[l,4]二氮雜環庚烷-l-基)-[3-甲基氨基甲基_4-(4-三氟曱基』比啶-2-基硫基)-苯基]-曱酮；48(4-環丁基-[l,4]二氮雜環庚烷-l-基)-[4-(3,4-二氯-苯氧基)-3-曱基氨基甲基-苯基]-甲酮；49[4-二曱基氨基曱基-3-(2,6-二曱基-p比啶-3-基氧基)-苯基]_(4-異丙基-[1,4]二氮雜環庚烷-1-基)-曱酮；50(3-苄基氧基-4-哌啶-l-基曱基-苯基)-(4-異丙基-[l,4]二氮雜環庚烷-l-基)-甲酮;51(4-環丙基-[l,4]二氮雜環庚烷-l-基)-[4-嗎啉-4-基曱基-3-(吡啶-3-基氧基)-苯基]-曱酮；52(4-環丙基-[l,4]二氮雜環庚烷-l-基)-[3-(3,4-二氯-苯氧基)_4_甲基氨基甲基-苯基]-曱酮；2553[4-(2-羥基甲基-嗎啉-4-基甲基)-3-苯氧基-苯基]-(4-異丙基-[1,4]二氮雜環庚烷-1-基)-甲酮；和54(3-苄基氧基-4-{[二-(2-甲氧基-乙基)-氨基]-曱基}-苯基)_(4-環丙基-[1,4]二氮雜環庚烷-1-基)-曱酮；及其可藥用鹽。本發明還涉及式(I)化合物，其是下式(n)的化合物:其中Y是-0-或-S-；並且R2、R6、117和Cyc如式(I)中所定義。或所述化合物的可藥用鹽、可藥用前藥或藥理活性代謝物。在式(II)的優選實施方案中，Cyc是苯基或吡啶基，所述基團是未取代的或者被l、2或3個Rk部分取代。本發明也包括式(I)化合物的可藥用鹽，優選上述化合物和本文舉例的具體化合物的鹽，以及使用這樣的鹽的治療方法。"可藥用鹽"意指無毒性的、生理學上可耐受的或生理學上適合給予個體的由式(I)代表的化合物的游離酸或鹼的鹽。一般可參見，S.M.Berge等人，"藥用鹽"，J.Pharm.Sci.，1977,66:l-19和藥用鹽手冊，淨爭'l"生、選才奪禾口用途(/i^wc/Z)oo^:q/"屍/zarmacew"c"/sa//^，屍ra/7er/7'es，朋d^e」，Stahl和^Vermuth,Eds.,Wiley-VCH和VHCA,Zurich,2002。優選的可藥用鹽為那些藥理學上有效的並適合與患者組織接觸而無過度的毒性、刺激作用或變態反應的鹽。式(I)化合物可具有足夠酸性的基團、足夠鹼性的基團或這兩種類型的官能團，因而可與多種無機或有機石鹹和無4幾或有機酸反應，以形成可藥用鹽。可藥用鹽的實例包括闢L酸鹽、焦硫酸鹽、硫酸氫鹽、亞石危酸鹽、亞石克酸氫鹽、磷酸鹽、磷酸一氳鹽、磷酸二氫鹽、偏磷酸鹽、焦磷酸鹽、氯化物、溴化物、碘化物、乙酸鹽、丙酸鹽、癸酸鹽、辛酸鹽、丙烯酸鹽、甲26酸鹽、異丁酸鹽、己酸鹽、庚酸鹽、丙炔酸鹽、草酸鹽、丙二酸鹽、琥珀酸鹽、辛二酸鹽、癸二酸鹽、富馬酸鹽、馬來酸鹽、丁炔-l,4-二酸鹽、己炔-l,6-二酸鹽、苯曱酸鹽、氯苯曱酸鹽、甲基苯曱酸鹽、二硝基苯曱酸鹽、羥基苯曱酸鹽、甲氧基苯曱酸鹽、鄰苯二甲酸鹽、磺酸鹽、二曱苯磺酸鹽、苯基乙酸鹽、笨基丙酸鹽、笨基丁酸鹽、檸檬酸鹽、乳酸鹽、y-羥基丁酸鹽、羥乙酸鹽、酒石酸鹽、曱烷-磺酸鹽、丙烷磺酸鹽、萘-l-磺酸鹽、萘-2-磺酸鹽和扁桃酸鹽。如果式(I)化合物含有鹼性氮，則所需的可藥用鹽可通過本領域可利用的任何合適的方法製備，例如，用以下酸處理游離鹼，這樣的酸有無機酸，如鹽酸、氬溴酸、硫酸、氨基磺酸、硝酸、硼酸、磷酸等，或用有機酸，如乙酸、苯基乙酸、丙酸、硬脂酸、乳酸、抗壞血酸、馬來酸、羥基馬來酸、羥乙^f黃酸、琥珀酸、戊酸、富馬酸、丙二酸、丙酮酸、草酸、羥基乙酸、水楊酸、油酸、棕櫚酸、月^^酸，吡喃糖基酸(pyranosidyladd)例如葡萄糖搭酸或半乳糖醛酸，a-羥基酸例如扁桃酸、檸檬酸或酒石酸，胺基酸例如天冬氨酸或穀氨酸，芳族酸例如苯甲酸、2-乙醯氧基苯曱酸、萘曱酸或肉桂酸，磺酸例如十二烷基磺酸、對甲苯磺酸、曱烷磺酸、乙烷磺酸，酸的任何相容的混合物如本文作為示例給出的那些酸的混合物，以及任何其它酸及其混合物，其根據本領域的普通技術水平而被視為等價物或可接受的替代物。如果式(I)化合物為一種酸，如羧酸或磺酸，則所需的可藥用鹽可通過任何合適的方法製備，例如，用無機或有機石成處理游離酸，所述鹼有例如胺(伯胺、仲胺或叔胺)、鹼金屬氫氧化物、鹼土金屬氫氧化物、鹼的任何相容的混合物如本文作為示例給出的那些鹼的混合物，以及任何其它鹼及其混合物，其根據本領域的普通技術水平而被視為等價物或可接受的替代物。合適的鹽的示例性實例包括由胺基酸，如甘氨酸和精氨酸、氨、碳酸鹽、碳酸氫鹽、伯胺、仲胺和叔胺，以及環胺，如千胺、吡咯烷、哌啶、嗎啉和哌漆衍生的有機鹽和衍生自鈉、鈣、鉀、鎂、錳、鐵、銅、鋅、鋁和鋰的無機鹽。本發明也涉及式(I)化合物的可藥用前藥和使用這樣的可藥用前藥的治療方法。術語"前藥"是指指定化合物的前體，其在給予患者後，在體內通過化學或生理學過程，如溶劑分解或酶促裂解，或者在生理27用前藥，，為無毒性的、生理學上可耐受的，或生理學上適合給予個體的前藥。選擇和製備合適的前藥衍生物的示例性方法描述於例如，"前藥的設計，，，ed.H.Bundgaard,Elsevier,1985。前藥的實例包括具有通過醯胺鍵或酯鍵共價連接於式(I)化合物的游離氨基、羥基或羧酸基團上的胺基酸殘基，或兩個或更多個(如兩個、三個或四個)胺基酸殘基的多肽鏈的化合物。胺基酸殘基的實例包括20個天然存在的胺基酸，通常用三個字母的符號表示，以及4-羥基脯氨酸、羥基賴氨酸、demosine、isodemosine、3-甲基組氨酸、正纈氨酸、(3-丙氨酸、丫-氨基丁酸、瓜氨酸、高半胱氨酸、高絲氨酸、鳥氨酸和曱硫氨酸碸。其它類型的前藥可例如，通過使式(I)結構如醯胺或烷基酯的游離羧基衍生化而製備。醯胺的實例包括衍生自氨、d—6烷基伯胺和二(Cj-6烷基仲胺的醯胺。仲胺包括5-或6-元雜環烷基或雜芳基環部分。醯胺的實例包括衍生自氨、C,-3烷基伯胺和二(d-2烷基)胺的那些醯胺。本發明的酯的實例包括d.7烷基酯、C5.7環烷基酯、苯基酯和苯基(d—6烷基)酯。優選的酯包括曱基酯。前藥也可通過使用基團包括半琥珀酸鹽、磷酸酯、二甲基氨基乙酸鹽和磷醯基氧基曱基氧基羰基使游離羥基衍生化，按照如在」Jv.Z>wgDe/,ve^1996,/9，115中概述的方法製備。羥基和氨基的氨基曱酸酯衍生物也可製備前藥。羥基的氨基曱酸酯衍生物、磺酸酯和硫酸酯也可提供前藥。羥基如(醯氧基)曱基和(醯氧基)乙基醚的衍生化，其中醯基可為烷基酯，任選被一個或多個醚、胺或羧酸官能團取代，或其中醯基為如上所述的胺基酸酯，也用於製備前藥。這種類型的前藥可如在丄CTzem.1996,39,10中所述製備。游離胺也可衍生為醯胺、磺醯胺或磷醯胺。所有這些前藥部分可摻入基團，包括醚、胺和羧酸官能團。本發明也涉及式(I)化合物的藥理活性代謝物，並且這樣的代謝物也可用於本發明的方法。"藥用活性代謝物"是指式(I)化合物或其鹽在人體內代謝作用的藥理活性產物。化合物的前藥和活性代謝物可採用本領域已知的或可獲得的常規技術測定。參見例如，Bertolini等人，丄A/edCTem.1997,W,2011-2016;Shan等人，丄屍/zw附.1997,(7,765-767;Bagshawe,i>wgDev.紐1995,34,220-230;Bodor,爿c/乂Z>wgP仏1984，/3,224-331;Bundgaard,前藥的設計(Elsevier28Press,1985);和Larsen,前藥的設計和應用，藥物設計和開發(Krogsgaard漏Larsen等人,eds.,HarwoodAcademicPublishers,1991)。本發明的式(I)化合物及其可藥用鹽、可藥用前藥和藥理活性代謝物被用作本發明方法中的組胺H3受體和/或血清素轉運蛋白的調節劑。因此，本發明涉及使用本發明化合物來治療診斷患有或罹患由組胺H3受體和/或血清素轉運蛋白活性介導的疾病、障礙或病症，例如本文所述疾病、障礙或病症的方法。本文所用的術語"治療"或"正治療"意指給予個體本發明化合物或組合物，以通過調節組胺H3受體和/或血清素轉運蛋白活性提供治療或預防益處。治療包括通過調節組胺H3受體和/或血清素轉運蛋白活性來介導的逆轉、緩解、減輕、抑制疾病、障礙或病症的發展，降低其嚴重性，或預防疾病、障礙或病症，或此類疾病、障礙或病症的一種或多種症狀。術語"個體"是指需要這樣的治療的哺乳動物患者，例如人。"調節劑"包括抑制劑和激活劑，其中"抑制劑"是指降低、防止、失活、脫敏或下調組胺H3受體和/或血清素轉運蛋白表達或活性的化合物，並且"激活劑，，為增加、激活、促進、增敏或上調組胺H3受體和/或血清素轉運蛋白表達或活性的化合物。因此，本發明涉及使用本文描述的化合物治療經診斷患有由組胺H3受體和/或血清素轉運蛋白活性介導的疾病、障礙或病症的個體的方法，所述疾病、障礙或病症是例如認知障礙、睡眠障礙、精神病障礙及其他疾病。意^;將症狀或疾病狀態包括在"病症、障礙或疾病"的範圍內。認知障礙包括例如，痴呆、阿爾茨海默氏病(Panula,P等人，Soc.Neurosci.Abstr.1995,21,1977)、認知功能障礙、輕樣i的認知功能受損(痴呆症前期)、注意力不集中的過多活動症(ADHD)、注意力缺乏症和學習和記憶障礙(Barnes，J.C等人，Soc.Neurosci.Abstr.1993,19,1813)。學習和記憶障礙包括，例如，學習能力削弱、記憶力受損、與年齡相關的認知減退和記憶力喪失。已表明H3拮抗劑在各種記憶力測試中改善記憶力，包括提高小鼠的高架十字迷宮(plusmaze)(Miyazaki,S等人，Z^Scz.1995，57(23),2137-2144),雙實驗地識別作業(two-trialplacerecognitiontask)(Orsetti,M等人Se/zav.2001,124(2),235-242)、小鼠消極迴避實驗(Miyazaki，S等人Me仇Fz"^/.E^.C7z".屍/zanmco/.1995,17(10),653-658)和大鼠徑向迷宮(Chen，Z.爿cM屍/zwmaco/.57".2000,21(10)，905-910)。此外，在自發性高血壓大鼠中，一種注意力缺乏症的學習能力削弱的動物模型中，已表明H3拮抗劑改善記憶力(Fox,G.B等人腸z"版2002，131(1-2),151-161)。睡眠障礙包括，例如，失眠、驚擾睡眠、嗜眠發作(伴有或不伴有猝倒)、猝倒、睡眠/清醒動態平衡障礙(disordersofsleep/wakehomeostasis),自發性嗜眠、過度白天睡眠(EDS)、晝夜節律障礙、疲勞、嗜睡症、飛行時差反應(jetlag)和REM-行為障礙。疲勞和/或睡眠受損可由各種原因引起或與各種原因有關，例如，睡眠呼吸暫停、圍絕經期激素改變(perimenopausalhormonalshifts)、帕金森氏病、多發性硬化(MS)、抑鬱症、化療或輪班工作(shiftworkschedules)。精神病障礙包括例如，精神分裂症(Schlicker,E.和Marr，I.,Naunyn-Schmiedeberg，sArch.Pharmacol.1996,353,290-294)、雙相性障礙、躁狂症、抑鬱症(Lamberti,C等人Sr.J.屍/7am7ac0/.1998,123(7),1331-1336;Perez-Garcia,C等人/^yc/zo^/zarmaco/ogy1999,142(2),.215-220)(也參見Stark,H等人，DrugsFuture1996,21(5),507-520;和Leurs,R等人，Prog.DrugRes.1995，45，107-165及本文引用的參考文獻)、強迫性障礙和創傷後精神緊張性精神障礙。其他障礙包括例如，運動疾病、眩暈(例如眩暈或良性體位性眩暈)、癲癇症(Yokoyama,H等人,Eur.J.Pharmacol.1993，234,129-133)、偏頭痛、神經原性炎症、進食障礙(Machidori，H等人,BrainRes.1992,590,180-186)、肥胖症、物質濫用症、耳鳴、運動障礙(如多動腿症候群)、眼睛相關疾病(如黃斑變性和色素性視網膜炎)和性功能障礙(包括早洩)。特別地，作為組胺H3受體和/或血清素轉運蛋白的調節劑，本發明化合物可用於治療或預防抑鬱症、驚擾睡眠、嗜眠發作、疲勞、嗜睡症、認知功能受損、記憶力受損、記憶力喪失、學習能力削弱、注意力缺乏症和進食障礙。在本發明的治療方法中，將有效量的至少一種本發明化合物給予罹患或被診斷為患有此類疾病、障礙或病症的個體。"有效量"意指通常足以在需要治療的患者中產生所需治療或預防益處的量或劑量。本發明化合物的有效量或劑量可通過常規方法例如建立模型(modeling)、劑量遞增研究或臨床試驗並經考慮通常的因素，如給藥或藥物遞送模式或途徑，化合物的藥物動力學，疾病、障礙或病症的嚴重程度和病程，個體先前的或正在進行的治療，個體的健康狀況和對藥物的反應，以及治療醫師的判斷來確定。劑量的實例在約0.001-約200mg化合物/kg患者體重/天範圍內，優選約0.05-100mg/kg/天，或約1-35mg/kg/天，或約0.1-10mg/kg/天。以單劑量或多個分開的劑量單位(如BID、TID、QID)給予。對於70-kg人而言，合適的劑量的示例性範圍在約0.05-約7g/天，或約0.2-約2.5g/天。患者的疾病、障礙或病症一旦出現改善，則可將劑量調整為預防或維持治療。例如，劑量或給藥頻率，或這兩者可作為症狀的函數而減少至維持所需治療或預防效果的水平。當然，如果症狀改善至適當的水平，可停止治療。然而，患者在症狀的任何復發時，可能需要長期的間歇療法。此外，本發明化合物可以與治療上述疾病的其它活性成分聯合使用。在一個示例性實施方案中，其他的活性成分為在治療由組胺H3受體和/或血清素轉運蛋白活性介導的病症、障礙或疾病中已知或發現有效的或有效對抗與特定的病症、障礙或疾病相關的另一種靶標的那些成分，例如Hi受體拮抗劑、H2受體拮抗劑、H3受體拮抗劑、託吡酯(TopamaxTM)和神經遞質調節劑例如血清素-去曱腎上腺素重攝取抑制劑、選擇性血清素重攝取抑制劑(SSRI)、去曱腎上腺素能重攝取抑制劑、非選擇性血清素重攝取抑制劑(NSSRI)、乙醯膽鹼酯酶抑制劑(如四氫氨基吖啶、多奈哌齊(AnceptTM)、利伐斯的明，或加蘭他敏(ReminylTM))，或莫達非尼。聯合用藥可以發揮增加效果的作用(如，通過在聯合中包括可增強本發明化合物的效力或效果的有效性)，降低一種或多種副作用，或降低本發明化合物的所需劑量。更具體地說，本發明化合物與莫達非尼聯合用於治療嗜眠發作、過多的白天睡眠(EDS)、阿爾茨海默氏病、抑鬱症、注意力缺乏症、MS畫相關的疲勞、麻醉後步態不穩(post-anesthesiagrogginess)、認知能力受損、精神分裂症、大腦性麻痺相關的痙攣狀態、與年齡有關的記憶力減退、自發性嗜眠，或飛行時差反應。優選地，聯合方法採用範圍在每劑量約20-300mg的劑量的莫達非尼。31可單獨使用本發明化合物或與一種或多種其他活性成分聯合使用，以配製本發明的藥物組合物。本發明的藥物組合物包含(a)有效量的式(I)化合物或其可藥用鹽、可藥用前藥或藥理活性代謝物；和(b)可藥用賦形劑。"可藥用賦形劑，，指無毒性的、生理學上可耐受的或生理學上適合給予個體的物質，如惰性物質，其可加入到藥物組合物或用作溶媒、載體或稀釋劑，以促進本發明化合物的給藥以及與其給予的對象相容的物質。賦形劑的實例包括碳酸鈣、磷酸鈣、各種糖和澱粉類型、纖維素衍生物、明膠、植物油和聚乙二醇。包含一個或多個劑量單位的本發明化合物的藥物組合物的遞送形式可採用合適的藥用賦形劑和本領域技術人員目前或稍後已知的或可獲得的技術製備。本發明方法中的組合物可通過口服、胃腸外、直腸、局部或眼部途徑，或通過吸入給予。製劑可以為片劑、膠嚢、袋裝、糖錠劑、粉劑、顆粒劑、錠劑、用於重新配製的粉劑、液體製劑或栓劑的形式。優選地，可將組合物配製為用於靜脈輸注、局部給藥或口服給藥的形式。對於口服給藥，本發明化合物可以以片劑或膠嚢的形式提供，或作為溶液、乳液或懸浮液提供。為製備口服組合物，可配製化合物以得到例如約0.05-約100mg/kg每天的劑量，或約0.05-約35mg/kg每天,或約0.1-約10mg/kg每天的劑量。口服片劑可包括與可藥用賦形劑如惰性稀釋劑、崩解劑、粘合劑、潤滑劑、甜味劑、矯味劑、著色劑和防腐劑混合的本發明化合物。合適的惰性填充劑包括碳酸鈉和碳酸鈣、磷酸鈉和磷酸鈣、乳糖、澱粉、糖、葡萄糖、甲基纖維素、硬脂酸鎂、甘露醇、山梨醇等。示例性液體口服賦形劑包括乙醇、甘油、水等。澱粉、聚乙烯基-吡咯烷酮(PVP)、羥基乙酸澱粉鈉、微晶纖維素和藻酸為合適的崩解劑。粘合劑可包括澱粉和明膠。潤滑劑(如果存在)可包括硬脂酸鎂、硬脂酸或滑石粉。如果需要，片劑可用諸如單硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯的材料包衣，以延ll在胃腸道中的吸收，或可用腸溶衣包衣。用於口服給藥的膠嚢包括硬和軟明膠膠嚢。為製備硬明膠膠嚢，可將本發明化合物與固體、半固體或液體稀釋劑混合。軟明膠膠嚢可通過將本發明化合物與水，油如花生油、芝麻油或橄欖油，液體石蠟，32短鏈脂肪酸的單和雙甘油酯的混合物，聚乙二醇400，或丙二醇混合來製備。用於口服給藥的液體可以為懸浮液、溶液、乳液或或糖漿劑的形式，並且可以作為在使用前用水或其它合適的溶媒重新配製的乾燥產物存在。這樣的液體組合物可任選含有可藥用賦形劑如助懸劑(例如山梨醇、曱基纖維素、藻酸鈉、明膠、羥乙基纖維素、羧曱基纖維素、硬脂酸鋁凝膠等)；非水性溶媒如油(例如杏仁油或分餾椰子油)、丙二醇、乙醇或水；防腐劑(例如對羥基苯曱酸甲酯或對羥基苯曱酸丙酯或山梨酸)；潤溼劑如卵磷脂；和如果需要，矯味劑或著色劑。本發明的化合物也可通過非口服途徑給予。例如，組合物可配製為栓劑用於直腸給藥。對於胃腸外使用，包括靜脈內、肌內、腹膜內或皮下途徑。本發明化合物可以以無菌含水溶液或懸浮液、經緩沖為合適的pH和等滲的或者以胃腸外可接受的油的形式提供。合適的水性溶媒包括林格溶液和等滲氯化鈉溶液。這樣的形式將以單位劑量形式如安瓿或一次性注射裝置存在，一次性注射裝置可為多個劑量的形式，如可從其中抽出適當劑量的小瓶，或者為固體形式或預先濃縮的形式，其可用於製備可注射製劑。示例性的輸注劑量可為在數分鐘至數天的時期內與藥用載體混合的約1—1000嗎/kg/分鐘的化合物。對於局部給藥，所述化合物可以與藥用載體以約0.1%-約10%藥物比溶媒的濃度混合。另一個給予本發明化合物的模式可採用貼劑製劑以進行透皮遞送。在本發明方法中，本發明化合物可以通過鼻腔或口腔途徑，例如以也含有合適的載體的噴霧製劑經吸入給予。用於本發明方法的示例性化合物現在將通過參考下文用於其通常製備的示例性合成方案和以下的具體實施例加以描述。技術人員將認識到，為獲得本文的各種化合物，可適當選擇起始原料，以便通過反應流程攜帶最終所需的取代基(合適時加以保護或不保護)，得到所需產物。或者，在最終所需的取代基的位置，使用可通過反應方案攜帶的合適的基團並在合適時用所需取代基替代，可能是必需的或希望的。除非另外指明，所述變量如上文提及式(I)時所定義。所述反應可在熔點與溶劑的回流溫度之間的溫度下進行，優選在0。C至溶劑的回流溫度之間進行。33首字母組合詞和縮寫的列表tableseeoriginaldocumentpage34反應方案Aformulaseeoriginaldocumentpage34參照反應方案A，氟苯(V)和卣代苯(VII),其中HAL為Br或Cl,為可市售獲得的或可採用本領域技術人員已知的方法製得。可在溶劑例如DMF、DME或甲苯或其混合物中，在合適的鹼例如K2C03、Na2C03或CS2C03存在下，在室溫至溶劑的回流溫度的溫度下，將氟苯(V)用試劑Cyc-YH(其中Y是-O-或-S-)在芳族取代條件下反應，以形成醚或硫醚(VI)，獲得醚和硫醚(VI)。在合適的鹼例如K2C03、Na2C03、NaH等存在下，在溶劑例如CH3CN或THF中，將苯酚和硫醇(VII)用CycCH2X(其中X是合適的離去基團例如Br、Cl、OTs等)烷基化，獲得醚或硫醚(VI)。在另一個實施方案中，可在Mitsunobu條件下，在PPh3和DEAD或DIAD存在下，在溶劑例如CH3CN或THF中，將苯酚或硫醇(VII)與CycCH2X反應，以形成醚或硫醚(VI),其中Y是-OCH2-。用活化的CycBr試劑(其中Cyc是合適的雜芳基)進行的芳族取代可以在以下條件下完成在合適的鹼例如K2C03、Na2C03或Cs2C03存在下，在脫水劑例如分子篩或Ca20或其混合物，和水楊醛肟(salicylaldoxime)存在下，在溶劑例如DMF、DME或曱苯或其混合物中，在室溫至溶劑的回流溫度的溫度下，以形成醚或硫醚(VI),其中Y是-O-或-S-。然後可將醚或硫醚(VI)在本領域技術人員已知的還原胺化條件轉化成節基胺(VIII)。優選的條件包括還原劑例如NaBH4、NaCNBH3或NaBH(OAc)3,在溶劑例如MeOH、EtOH或DCE中，採用任選的添加劑例如乙酸或路易斯酸。當使用伯胺H2NR7來進行還原胺化時，可以在隨後的步驟中使用合適的氮保護基例如Boc或其他合適的氨基曱醯基，在本領域技術人員已知的條件下將所得千基胺保護。生成醯胺(I)的千基胺(VIII)與合適的胺的氨基羰基化可在以下條件下進行在合適的催化劑例如Hermann's催化劑(反式-二屮-乙酸根合二[2-(二-鄰曱苯基膦基)苄基]-二鈀)，偶聯酸例如四氟硼酸三叔丁基錛，CO同等物例如Mo(CO)6,合適的鹼例如DBU存在下，在溶劑例如THF或曱苯中，在微波反應器中於室溫至150°C溫度下。如果使用氮保護基，則在偶聯步驟之後，於本領域已知的條件下，例如酸性或氫化條件下實現保護基的除去。當合成提供其中Y是-S-的化合物時，則可以在本領域已知的條件下將其氧化成相應的亞碸和碸。本領域技術人員將認識到，上面描述的幾種化學轉化可以與上面35。可採用的另外的方法描述在U.S.專利出版US2006/0194837Al、U.S.專利出版US2006/0293316Al和U.S.專利出版US2006/0287292Al中。採用本領域技術人員已知的方法，可將式(I)化合物轉化為其相應的鹽。例如，式(I)的胺可用三氟乙酸(TFA)、HCl或檸檬酸在溶劑例如Et20、CH2C12、THF或MeOH中處理，得到相應的鹽形式。根據上述反應方案製備的化合物可通過對映體、非對映體或區域專一的合成法，或通過拆分，作為單一對映體、非對映體或區域異構體而獲得。或者，根據上述反應方案製備的化合物可作為外消旋體(l:l)或非外消旋體(不是1:1)的混合物或作為非對映體或區域異構體的混合物而獲得。當獲得對映體的外消旋體和非外消旋體混合物時，單一的對映體可採用本領域技術人員已知的常規分離方法，如手性色諳、重結晶、非對映體鹽形成、衍生為非對映體加合物、生物轉化或酶促轉化來分離。當獲得區域異構體或非對映體的混合物時，單一的異構體可採用常M^方法如色譜或結晶來分離。提供以下實施例以進一步舉例說明本發明和各種優選的實施方案。實施例化學當溶液或混合物被"濃縮"時，通常採用旋轉蒸發儀，在減壓下將它們濃縮。除非另外指明，正相快速柱色譜(FCC)通常用RediSep⑧矽膠柱，採用2MNH3在MeOH/DCM中的溶液作為洗脫劑進行。製備反相高效液相色語(HPLC)通常採用Gilson⑧儀器，安裝有YMC國PackODS-A，5|um,75x30mm柱，流速25mL/min,在220和254nm檢測，採用15%-99%乙腈/水/0.05%TFA梯度進行洗脫。分析反相HPLC通常使用以下條件進行1)HewlettPackardSeries1100儀器，其上安裝有AgilentZORBAXBonusRP,5pm,4.6x250mm柱，流速1mL/min,在220和254nm檢測，採用1%-99%乙腈/水/0.05%TFA梯度進行洗脫；或2)HewlettPackardHPLC儀器，其上安36裝有AgilentZORBAXEclipseXDB國C8，5jam,4.6xl50mm柱，流速1mL/min,在220和254nm檢測，採用l%-99Q/o乙腈/水/0.05%TFA梯度進行洗脫。當獲得三氟乙酸鹽時，通過反相HPLC,或者通過在最後的步驟中用TFA將Boc基團脫保護來獲得它們。當獲得鹽酸鹽時，它們通過以下方法獲得將相應的游離鹼在DCM中的溶液用過量2.5MHC1在MeOH中的溶液處理，並且將該反應溶液濃縮。按照如下所示分析方法，獲得在下面實施例中描述的特徵數據。質譜採用電噴霧電離(ESI),按照指定的正向模式或負向模式，在Agilent系歹llIIOOMSD上獲得。計算的質量相當於精確質量。NMR光譜在Bruker模式DPX400(400MHz)、DPX500(500MHz)或DRX600(600MHz)分光計上獲得。以下的]HNMR數據格式為化學位移以四曱基矽烷基準的低場的ppm表示(多重性，偶合常數J以Hz表示，積分)。化學名稱使用ChemDmwUltra6.0.2(CambridgeSoftCorp.,Cambridge,MA)產生。實施例1:(4-環丙基-『1,41二氮雜環庚烷-1-基)-『4-(3,4-二氯-苯氧基)-3-曱基氨基甲基-苯基l-曱酮.步驟A:5-溴-2-(3,4-二氯-苯氧基V苯曱醛.向5-溴-2-氟-苯甲醛(5.13g,25.4mmol)在DMF(25mL)內的溶液中加入1<:2。03(7.15g,51.8mmol)和3,4-二氯-苯酚(4.67g，28.8mmol)。將該混合物在90。C加熱24小時，然後冷卻至室溫(rt)。加入水，並且將該混合物用Et20萃取。將合併的有機層乾燥(MgS04)並濃縮。將殘餘物用DCM和己烷稀釋，並且通過真空過濾收集所得固體，獲得了所需產物(4.74g,54%)。！HNMR(CDC13):10.36(s，1H),8.06(d,J=2.5,IH)，7.67(dd，J=8.8,2.6,371H)，7.46(d,J=8.8,1H),7.17(d,J=2.8，1H),6.92(dd，J=8.8，2.8,IH)，6.84(d,J=8.8,IH)。步驟B:「5-溴-2-(3,4-二氯-苯氧基V苄基l-曱基-胺.向5-溴-2-(3,4-二氯-苯氧基)-苯曱醛(4.74g,13.8mmol)在MeOH(250mL)內的混合物中加入MeNH2(40%aq.;20mL,260mmol),並且將所得混合物在室溫攪拌直至均勻。將該混合物冷卻至0。C，並且分批加入NaBH4(1.05g,27.8mmol)。24小時後，將該混合物濃縮，並且將殘餘物用1NNa〇H稀釋，並且用DCM萃取。將合併的有機層乾燥(Na2S04)並濃縮。通過FCC純化粗產物，獲得了所需產物(4.80g，97%)。MS(ESI):C14H12BrCl2NO的計算值，358.95;m/z實測值，360.1[M+H]+。！HNMR(CDC13):7.61(d，J=2.5,1H),7.40-7.37(m，2H),7.03(d,J=2.8,1H),6.82-6.79(m,2H)，3.72(s，2H),2.44(s,3H),1.30-1.21(m，IH)。步驟C:「5-溴-2-(3，4-二氯-苯氧基)-苄基1-甲基-氨基甲酸叔丁酯.向[5-溴-2-(3,4-二氯-苯氧基)-千基]-曱基-胺(4.61g,12.8mmol)在DCM(250mL)內的溶液中加入Et3N(3.6mL，25.8mmol)和二碳酸二叔丁酯(3.44g，15.8mmol)。1小時後，將該混合物用lNNaOH稀釋，並且用DCM萃取。將合併的有機層乾燥(Na2S04)並濃縮。該粗產物不用純化而直接用於隨後的步驟(6.35g,〉100%)。力NMR(CDCl3):7.47-7.31(m,3H),7.03(d,J=2.8,1H),6.80-6.74(m,2H),4.46-4.32(m，2H)，2.93-2.78(m,3H),1.45(brs,9H)。步驟D.『5-(4-環丙基-〖l、41二氮雜環庚烷-l-羰基V2-a4-二氯-苯氧基)-苄基l-曱基-氨基甲酸叔丁酯.向5-溴-2-(3，4-二氯-苯氧基)-苄基]-甲基-氨基曱酸叔丁酯(304.0mg,0.62mmol)在THF(2.5mL)內的溶液中加入DBU(0.28mL,1.9mmol)、1-環丙基-[1,4]二氮雜環庚烷(262.5mg,1.9mmol)、Hermann's催化劑(23.4mg，0.025mmol)、四氟硼酸三叔丁基鑄(23.4mg,0.05mmol)和Mo(CO)6(149mg,0.56mmol)。在微波反應器中於125。C保持6分鐘後，將該混合物冷卻至rt並濃縮。通過FCC純化，獲得了所需產物，其直接用於下一步驟。MS(ESI):C2sH35Cl2N304的計算值,547.20;m/z實測值，548.3[M+H]+。&NMR(CDC13):7.42-7.28(m，3H)，7.06(d,J=2.7，1H),6.93-6.89(m，1H),6.82(dd,J=8.8,2.9,1H),4.52-4.42(m,2H)，3.80-3.72(m,2H),383.52-3.42(m，2H),2.96(t,J=4.7，1H),2.92-2.75(m,6H)，2.00-1.74(m,3H)，1.50-1.38(m,9H),0.54-0.32(m,4H)。步驟E.向[5-(4-環丙基-[l，4]二氮雜環庚烷-l-羰基)-2-(3,4-二氯-苯氧基)-千基]-曱基-氨基曱酸叔丁酯在DCM(1mL)內的溶液中加入TFA(2mL)。30分鐘後，將該混合物濃縮，並且通過FCC純化殘餘物，獲得了所需產物(184mg,75%,2個步驟)。MS(ESI):C23H27C12N3〇2的計算值，447.15;m/z實測值，448.2[M+H]+。]HNMR(CDC13):7.53-7.48(m,1H),7.39(d,J=8.8，1H),7.32-7.28(m，1H),7.08(d，J=2.7,1H)，6.89(d,J=8.2,1H),6.85(dd，J=8.8,2.7，1H)，3.79(brs，2H)，3.78-3.72(m,2H),3.53-3.49(m，2H)，3.00-2.94(m,1H),2.89-2.84(m,1H),2.82-2.76(m,1H),2.45(s,3H),1.99-1.74(m,3H),0.53-0.34(m，4H)。實施例2-39中的化合物是通過類似於實施例1中描述的方法製備的。實施例2:(4-環丙基-『l,41二氮雜環庚烷-l-基V『3-甲基氨基曱基-4-(4-三氟曱基-苯氧基)-苯基l-曱酮.MS(ESI):C24H2sF3N302的計算值,447.21;m/z實測值，448.4[M+H]+。^畫R(CDCl3):7.59(d,J=8.5,2H),7.54-7.51(m,1H),7.33-7.29(m,1H),7.03(d,J=8.4，2H)，6.94(d,J=8.3,1H),3.78-3.74(m,4H),3.53-3.47(m,2H)，2.99-2.95(m,1H),2.89-2.84(m,1H),2.82-2.77(m,2H),2.44(s,3H),1.99-1.75(m，3H),1.65(brs,1H),0.52-0.35(m,4H)。39實施例3:(4-異丙基-「1，41二氮雜環庚烷-1-基)-「3-曱基氨基甲基-4-(4-三氟曱基-苯氧基)-苯基l-曱酮.MS(ESI):C24H30F3N3O2的計算值，449.23;m/z實測值，450.4[M+H]+。!H麗R(CDCl3):7.58(d,J=8.7,2H)，7.53-7.51(m,1H),7.33-7.30(m，IH)，7.02(d，J=8.6，2H),6.93(d，J=8.3,1H),3.78-3.74(m,4H),3.50-3.46(m,2H)，3.00-2.87(m,1H),2.83-2.79(m,1H),2.71-2.67(m,1H),2.65-2.59(m,2H)，2.42(s,3H),1.95-1.89(m,IH)，1.80-1.75(m，1H),1.04(d,J=6.6,3H),0.99(d，J=6.5,3H)。實施例4:(4-環丙基-n,41二氮雜環庚烷-l-基V『3-甲基氨基曱基-4-(吡啶-3-基氧基V苯基l-甲酮.MS(ESI):。221128>}402的計算值，380.22;m/z實測值，381.4[M+H]+。工H麗R(MeOD):8.84(s,IH)，8.71(d,J=4.5，1H),8.29(dd,J=8.7，1.7,1H),8.06-8.02(m,IH)，7.84-7.76(m,IH)，7.68-7.61(m,1H),7.20(d,J=8.5,1H),4.41(s，2H),3.93-3.57(m,8H),3.02-2.96(m,1H),2.84(s，3H)，2.35-2.20(m,2H),1.16-1.08(m，2H),1.03-0.95(m，2H)。實施例5:「4-(4-氯-苯氧基)-3-曱基氨基甲基-苯基l-(4-環丙基-『l，41二氮雜環庚烷-l-基)-曱酮.MS(ESI):C23H2gClN302的計算值，413.19;m/z實測值，414.3[M+H]+。HNMR(CDCl3):7.49-7.46(m,1H),7.32-7.29(m,2H)，7.28-7.24(m,1H),6.94-6.卯(m,2H)，6.83(d,J=8.3,1H),3.82(s,2H)，3.77-3.72(m,2H),3.52-3.46(m,2H),2.98-2.94(m,1H),2.88-2.83(m，1H),2.81-2.76(m,2H)，2.46(s,3H)，1.97-1.70(m,4H),0.53-0.36(m,4H)。實施例6:(4-環丙基-「l,41二氮雜環庚烷-l-基V「4-(3-氟-苯氧基)-3-甲基氨基曱基-苯基l-甲酮.MS(ESI):C23H2sFN302的計算值，397.22;m/z實測值，398.4[M+H]+。HNMR(CDCl3):7.51-7.43(m,1H)，7.32-7.26(m,2H),6.91(d,J=8.3,1H)，6.82(tdd,J=8.3,2.4，0.84,1H)，6.75(dd，J=8.2,2.2，1H),6.69(dt,J=10.1,2.3,1H),3.80(s,2H),3.78-3.73(m,2H),3.53-3.47(m,2H),2.99-2.94(m,1H),2.88-2.84(m,1H)，2.82-2.77(m,2H)，2.44(s,3H)，1.98-1.74(m,4H),0.52-0.36(m,4H)。41實施例7:「3-環丙基氨基曱基-4-(吡啶-3-基氧基)-苯基1-〖4-環丙基-「1,41二氮雜環庚烷-l-基)-甲酮.MS(ESI):C24H3。N402的計算值，406.24;m/z實測值，407.4[M+H]+。H畫R(MeOD):8.87(s,1H)，8.74-8.71(m，1H),8.36-8.33(m,1H)，8.10-8.06(m,1H),7.86-7.78(m,1H),7.68-7.61(m,1H),7.22(d，J=8.5,1H)，4.52(s，2H)，3.94-3.52(m,8H)，3.02-2.94(m，1H)，2.89-2.94(m,1H),2.34-2.20(m,2H),1.16-1.08(m，2H),1.03-0.90(m,6H)。ci實施例8:『4-(4-氯-苯氧基)-3-環丙基氨基甲基-苯基l-(4-環丙基-『l，41二氮雜環庚烷-l-基V曱酮.MS(ESI):C25H3。C1N302的計算值,439.20;m/z實測值，440.4[M+H]+。NMR(CDC13):7.48-7.44(m,1H),7.31(d,J=9.0,2H)，7.27-7.23(m,1H),6.93(d,J=9.0,2H)，6.84(d,J=8.3,1H)，3.89(s，2H),3.78-3.72(m,2H),3.52-3.45(m,2H),3.02-2.95(m,1H),2.89-2.76(m,3H)，2.15-2.08(m,1H),1.98-1.76(m,4H),0.54-0.35(m,8H)。42實施例9:(4-環丙基-『l,41二氮雜環庚烷-l-基V(3-曱基氨基曱基-4-苯氧基-苯基)-曱酮.7.16-7.11(m,1H),7.04-6.96(m,2H),6.84(d,J=8.2，1H)，3.85(brs,2H),3.78-3.71(m,2H)，3.53-3.40(m,2H)，3.00-2.92(m，1H),2.89-2.82(m,1H),2.81-2.74(m,2H)，2.50(s,3H)，1.98-1.72(m3H),0.53-0.33(m,4H)。實施例10:『4-(3-氯-苯氧基V3-曱基氨基曱基-苯基l-(4-環丙基-n,41二氮雜環庚烷-l-基V曱酮.MS(ESI):C23H2sClN302的計算值，413.19;m/z實測值，414.3[M+H]+。H麗R(CDC13):7.51-7.48(m，1H)，7.31-7.23(m,2H),7.11-7.07(m,1H),6.97(t,J=2.1，1H)，6.89(d,J=8.3,1H),6.86(ddd,J=8.3，2.4,0.92，1H),3.78(s,2H)，3.77-3.73(m，2H)，3.53-3.47(m,2H)，2.98-2.94(m,1H),2.88-2.84(m,1H),2.82-2.77(m,2H),2.44(s,3H)，1.98-1.76(m,3H),1.61(brs,1H),0.52-0.35(m，4H)。甲基-4-甲基硫基-苯氧基)-苯基l-曱酮.MS(ESI):C25H33N302S的計算值，439.23;m/z實測值，440.4[M+H]+。1HNMR(CDC13):7.47-7.43(m,1H),7.27-7.22(m,1H),7.18-7.15(m,1H),6.84-6.80(m,3H),3.82(s,2H),3.77-3.73(m,2H)，3.54-3.46(m,2H),2.99-2.94(m,1H),2.88-2.83(m,1H),2.81-2.76(m,2H)，2.47-2.43(m,6H)，2.34(s,3H),1.97-1.75(m,3H),1.68(brs,1H),0.52-0.35(m,4H)。雜環庚烷-l-基)-曱酮.MS(ESI):C23H3。C1N302的計算值，415.20;m/z實測值，416.7[M+H]+。]HNMR(CDC13):7.50-7.47(m,IH)，7.31-7.27(m,IH)，7.24(d,J=8.2,1H),7.10-7.07(m，1H),6.97-6.95(m,1H),6.89(d，J=8.3,IH)，6.87-6.83(m,IH)，3.78-3.73(m，4H),3.51-3.46(m,2H),2.99-2.84(m,1H),2.81-2.77(m,1H),2.71-2.66(m,IH)，2.63-2.58(m，2H)，2.43(s,3H),1.96-1.83(m,1H),1.79-1.73(m,IH)，1.03(d,J=6.6,3H)，0.98(d，J=6.6，3H)。44實施例13:(4-環丙基-『1,41二氮雜環庚烷-1-基)-「3-曱基氨基甲基-4-(4-甲基硫基-笨氣基y苯基i-甲酮.MS(ESI):C24H31N302S的計算值，425.21;m/z實測值，426.4[M+H]+。NMR(CDC13):7.50(d，J=8.6,1H),7.30-7.24(m,3H)，6.96(d，J=8.7,2H)，6.80(d,J=8.3,1H)，3.94(s,2H),3.75-3.70(m，2H),3.52-3.46(m，2H),2.98-2.93(m，1H),2.87-2.83(m,1H)，2.80-2.75(m,2H),2.51(s，3H),2.49(s,3H)，1.96-1.76(m,4H),0.52-0.36(m,4H)。formulaseeoriginaldocumentpage45實施例14:「3-環丙基氨基曱基-4-(3、4-二氯-苯氧基V苯基l-〖4-環丙基-『1,41二氮雜環庚烷-1-基V曱酮.MS(ESI):C25H29C12N302的計算值，473.16;m/z實測值，474.3[M+H]+。!H恵R(CDCl3):7.51-7.45(m,1H),7.39(d,J=8.8，1H)，7.31-7.26(m,1H),7.07(d，J=2.8，1H)，6.89(d,J=8.3，1H)，6.83(dd，J=8.8,2.8,1H),3.85(s,2H),3.78-3.73(m,2H)，3.52-3.45(m，2H),2.99-2.94(m,1H)，2.89-2.84(m,1H),2.82-2.76(m,2H),2.13-2.07(m,1H),1.98-1.76(m，3H),0.52-0.33(m,8H)。實施例15:『4-(3、4-二氯-苯氧基)-3-甲基氨基曱基-苯基1-(4-異丙基-「1,41二氮雜環庚烷-l-基)-甲酮.MS(ESI):的計算值C23H29Cl2N302,449.16;m/z實測值，450.3[M+H]+。HNMR(CDCl3》7.54-7.48(m,1H),7.39(d,J=8.8,1H)，7.34-7.28(m,1H),7.07(d,J=2.7,1H)，6.89(d,J=8.2,1H),6.83(dd，J=8.8,2.7,1H),3,82-3.72(m,4H),3.54-3.44(m,2H),3.06-2.74(m,2H)，2.74-2.56(m，3H),2.44(s,3H)，1.99-1.88(m,1H),1.87-1.54(m,1H)，1.06(d,J=6.6,3H)，0.99(d，J=6.6,3H)。實施例16:『4-(3-氯-2-氟-苯氧基)-3-曱基氨基甲基-苯基1-(4-環丙基-『1,41二氮雜環庚烷-l-基V甲酮.MS(ESI):C23H27ClFN302的計算值，431.18;m/z實測值，432.3[M+H]+。!HNMR(CDCl3):7.50-7.46(m,1H),7.26-7.19(m,2H),7.06(td,J=8.2,1.8,1H),6.95-6.90(m,1H),6.75(d,J=8.3,1H),3.87(s，2H),3.77-3.72(m,2H),3.52-3.45(m，2H),2.98-2.94(m,1H),2.88-2.83(m,1H),2.80-2.76(m,2H)，2.47(s，3H),1.99-1.74(m,3H),0.52-0.35(m,4H)。46實施例17:『4-(3-氯-4-氟-苯氧基V3-曱基氨基甲基-笨基l-(4-環丙基-「1，41二氮雜環庚烷-l-基)-曱酮.MS(ESI):C23H27ClFN302的計算值，431.18;m/z實測值，432.3[M+H]+。丄H畫R(CDCl3):7.51-7.47(m,1H),7.30-7.26(m,1H)，7.13(t,J=8.8,1H)，7.06-7.03(m,1H)，6.90-6.85(m,1H)，6.83(d,J=8.4,1H),3.81(s，2H)，3.77-3.72(m,2H),3.52-3.46(m,2H)，2.98-2.95(m,1H),2.88-2.84(m,1H),2.81-2.77(m,2H)，2.46(s，3H),1.97-1.75(m，4H),0.53-0.35(m,4H)。實施例18:〖4-(4-氯-2-氟-苯氧基V3-曱基氨基曱基-苯基l-(4-環丙基-「1,41二氮雜環庚烷-l-基)-曱酮.MS(ESI):C23H27ClFN302的計算值，431.18;m/z實測值，432.3[M+H]+。HNMR(CDCl3):7.48-7.44(m,1H),7.26-7.21(m,2H),7.14-7.10(m,1H),7.00(t,J=8.6,1H)，6.71(d,J=8.4,1H),3.87(s,2H)，3.77-3.72(m,2H)，3.51-3.45(m，2H),2.98-2.94(m,1H),2.87-2.83(m,1H)，2.81-2.76(m,2H),2.46(s,3H),1.98-1.74(m,4H)，0.52-0.35(m,4H)。47Me、一.O實施例19:(4-環丙基-『1，41二氮雜環庚烷-1-基)-1"3-曱基氨基曱基-4-(6-甲基-p比啶-3-基氧基V苯基l-曱酮.MS(ESI):C23H3oN402的計算值，394.24;m/z實測值，395.4[M+H]+。!HNMR(CDC13):8.29(d,J=2.4,1H)，7.50-7.46(m,1H),7.27-7.23(m,1H),7.19(dd,J=8.5,2.8,1H),7.14(d,J=8.4,1H),6.80(d,J=8.3,1H),3.83(s,2H)，3.77-3.72(m,2H),3.52-3.45(m,2H),2.98-2.94(m,1H),2.88-2.83(m,1H),2.81-2.76(m，2H)，2.56(s，3H),2.46(s,3H)，1.99-1.74(m,3H),0.53-0.34(m,4H)。實施例20:4-f4-(4-環丙基-「L41二氮雜環庚烷-l-羰基V2-甲基氨基甲基-苯氧基l-苄腈.MS(ESI):C24H2sN402的計算值，404.22;m/z實測值，405.4[M+H]+。!HNMR(MeOD):7.64(brs,1H),7.57-7.56(m,2H),7.52-7.48(m,2H),7.43-7.41(m,1H),6.88(d,J=8.4,1H),4.28(s,2H)，3.83-3.39(brm,7H),2.89(brs，1H),2.72(s，3H),2.24-2.09(brm,2H)，1.04-0.86(brm,4H)。48實施例21:「4"4-氯-苯氧基)-3-環丙基氨基甲基-苯基l-(4-異丙基-n，41二氮雜環庚烷-l-基)-曱酮.MS(ESI):C25H32C1N302的計算值，441.22;m/z實測值，442.3[M+H]+。]H畫R(CDCl3):7.48-7.46(m，1H)，7.30(d,J=9.0,2H),7.28-7.24(m,1H),6.94-6.90(m，2H),6.84(d，J=8.3，1H)，3.87(s,2H),3.77-3.73(m，2H),3.50-3.45(m，2H)，2.99-2.85(m，1H),2.82-2.77(m,1H),2.71-2.66(m,1H),2.64-2.53(m,2H),2.14-2.08(m，1H),1.96-1.71(m,2H)，1.05-0.97(m，6H),0.44-0.33(m,4H)。實施例22:3-「4-〖4-環丙基-「l,41二氮雜環庚烷-l-羰基)-2-曱基氨基曱基-苯氧基l-苄腈.MS(ESI》。241"128^02的計算值，404.22;m/z實測值，405.4[M+H]+。'HNMR(MeOD).'7.84(d,J=8.9,2H),7.78-7.69(m,1H)，7.65-7.58(m,1H)，7.32(d,J=8.9,2H),7.09(d，J=8.5，1H),4.35(s,2H),3.92-3.56(m，8H),3.02-2.95(m,1H),2.81(s,3H)，2.33-2.20(m,2H)，1.13-0.97(m，4H)。49實施例23:『3-環丙基氨基甲基-4-(3,4-二氯-苯氧基V苯基l-(4-異丙基-「1,41二氮雜環庚烷-1-基)-甲酮.MS(ESI):C25H3!Cl2N302的計算值，475.18;m/z實測值，476.3[M+H]+。'H麗R(CDCl3):7.51-7.48(m,1H)，7.39(d,J=8.8，1H)，7.32-7.28(m,1H),7.07(d,J=2.8,1H),6.89(d,J=8.3，1H),6.83(dd,J=8.8,2.8，1H),3.85(s，2H),3.78-3.73(m,2H),3.50-3.45(m,2H),2.99-2.85(m,1H),2.82-2.77(m,1H),2.71-2.66(m,1H),2.65-2.59(m,2H)，2.13-2.07(m,1H),1.96-1.89(m,1H),1.85-1.71(m,2H),1.04(d,J=6.6,3H),0.99(d，J=6.6,3H),0.44-0.32(m,4H)。實施例24:(4-環丙基-「l,41二氮雜環庚烷-l-基V『4-(4-氟-苯氧基V3-甲基氨基甲基-苯基l-曱酮.MS(ESI):C23H28FN302的計算值,397.22;m/z實測值，398.4[M+H]+。'HNMR(CDCb):7.47-7.44(m,1H),7.26-7.21(m,1H),7.07-7.02(m,2H),6.98-6.94(m,2H)，6.77(d，J=8.3,IH)，3.83(s,2H),3.77-3.72(m,2H),3.52-3.46(m,2H),2.98-2.94(m,IH)，2.88-2.83(m,1H),2.81-2.76(m，2H),2.46(s,3H)，1.98-1.73(m,3H),0.51-0.35(m,4H)。50formulaseeoriginaldocumentpage51實施例25:「4-〖2-氯-4-氟-苯氧基〗-3-曱基氨基曱基-苯基1-(4-異丙基-「1,41二氮雜環庚烷-l-基)-甲酮.MS(ESI):C23H29ClFN302的計算值，433.19;m/z實測值，434.8[M+H]+。HNMR(CDCl3):7.47-7.44(m,1H)，7.26-7.21(m,2H),7.01-6.98(m,2H),6.60(d,J=8.4,1H),3.87(s,2H),3.77-3.72(m,2H),3.50-3.44(m,2H)，2.98-2.84(m,1H),2.81-2.76(m,1H),2.71-2.66(m,1H),2.63-2.57(m,2H),2.46(s，3H),1.95-1.87(m,1H),1.79-1.71(m，1H),1.03(d,J=6.6，3H),0.98(d，J=6.5，3H)。formulaseeoriginaldocumentpage51實施例26:(4-環丙基-『1,41二氮雜環庚烷-1-基)-「4-(3-曱氧基-苯氧基)-3-曱基氨基甲基-苯基l-曱酮.MS(ESI):C24H31N303的計算值，409.24;m/z實測值，410.4[M+H]+。^NMR(CDCl3):7.47-7,44(m,1H),7.27-7.21(m,2H),6.89(d,J=8.3,1H),6.69-6.65(m,1H),6.56-6.53(m,2H)，3.81(s,2H),3.79(s,3H),3.77-3.73(m，2H),3.54-3.47(m,2H),2.98-2.94(m,1H),2.88-2.83(m,1H),2.81-2.76(m，2H),2.44(s，3H)，1.98-1.74(m，3H),0.53-0.35(m,4H)。實施例27:(4-環丙基-「1,41二氮雜環庚烷-1-基)-「3-曱基氨基曱基-4-(4-三氟甲基硫基-苯氧基V苯基l-甲酮.MS(ESI):C24H28F3N302S的計算值，479.19;m/z實測值，480.3[M+H]+。!H麗R(MeOD):7.79(d,J=8.7,2H),7.75-7.66(m,1H),7.63-7.55(m,1H)，7.28(d,J=8.8,2H),7.04(d,J-8.5,1H)，4.35(s，2H),3.89-3.56(m，8H)，3.02-2.96(m,1H),2.80(s,3H),2.32-2.17(m,2H)，1.10-0.96(m，4H)。實施例28:(4-環丙基-「1,41二氮雜環庚烷-1-基)-「3-曱基氨基曱基-4-(2-三氟甲氣基-苯氧基)-苯基l-曱酮.MS(ESI):C24H28F3N303的計算值，463.21;m/z實測值，464.3[M+H〗+。HNMR(MeOD):7.76-7.78(m,1H)，7.60-7.46(m,3H),7.46-7.40(m,1H),7.39-7.35(m，1H),6.84(d，J=8.6,1H),4.43(s,2H)，3.89-3.83(m,2H),3,69-3.51(m,5H),3.48-3.44(m,1H),3.02-2.95(m,1H)，2.82(s,3H),2.32-2.26(m,1H),2.24-2.18(m,1H)，1.12-1.05(m,2H),1.04-0.98(m,3H)。實施例29:2-「4-(4-環丙基-「l,41二氮雜環庚烷-l-羰基)-2-甲基氨基曱基-苯氧基l-苄腈.MS(ESI):C24H28N402的計算值，404.22;m/z實測值，405.4[M+H]+。'HNMR(MeOD):7.89(dd,J=7.8,1.5,1H),7.82-7.21(m,2H),7.65-7.57(m,1H),7.50-7.46(m,1H),7.35(d,J=8.3，1H),6.97(d，J=8.5,1H)，4.45(s,2H)，3.92-3.56(m，8H),3.03-2.91(m,1H),2.84(s,3H)，2.33-2.18(m,2H),1.13-0.97(m,4H)。實施例30:(4-環丙基-『1,41二氮雜環庚烷-1-基)-「3-曱基氨基甲基-4-(2-三氟甲基-苯氧基V苯基l-甲酮.MS(ESI):C24H28F3N302的計算值，447.21;m/z實測值，448.4[M+H]+。!H麗R(MeOD):7.86(d,J=7.8,1H),7.77-7.72(m,2H),7.62-7.58(m,1H),7.49(t,J=7.6,1H),7.30(d,J=8.3,1H),6.91(d，J=8.5,1H),4.41(s,2H)，3.92-3.44(m，9H),3.02-2.93(m,1H),2.81(s,3H),2.32-2.18(m，2H)，1.12-0.96(m，4H)。53基-苯氧基)-3-曱基氨基甲基-苯基l-〖4-環丙基-「1,41二氮雜環庚烷-1-基)-曱酮.MS(ESI):C24H27C1F3N302的計算值，481.17;m/z實測值，482.8[M+H]+。^畫R(CDCl3):7.54-7.50(m,1H),7.44(d,J=2.8,1H),7.33(d，J=2.8,1H)，7.32-7.28(m,1H),7.03(dd,J=8.8，2.9,1H),6.88(d,J=8.3,1H),3.79-3.73(m,4H),3.52-3.46(m,2H),2.98-2.94(m,1H),2.89-2.84(m,1H),2.82-2.77(m，2H),2.44(s,3H),1.98-1.75(m,3H),0.53-0.36(m,4H)。實施例32:(4-環丙基-「l，41二氮雜環庚烷-l-基)-「4-(2,3-二氟-苯氧基V3-曱基氨基曱基-苯基l-曱酮.MS(ESI):C23H27F2N302的計算值，415.21;m/z實測值，416.8[M+H]+。]HNMR(CDCl3):7.50-7.46(m，IH)，7.27-7.22(m，1H),7.06-6.95(m,2H),6.80-6.75(m,2H),3.86(s,2H),3.77-3.72(m,2H),3.51-3.44(m,2H),2.98-2.93(m,1H),2.87-2.83(m,1H),2.80-2.75(m,2H),2.46(s，3H),1.97-1.74(m,3H),0.51-0.35(m,4H)。實施例33:「4-(2-氯-4-氟-苯氧基)-3-曱基氨基曱基-苯基1-(4-環丙基-『1,41二氮雜環庚烷-l-基)-甲酮.MS(ESI):C23H27C1FN302的計算值,431.18;m/z實測值，432.7[M+H]+。!HNMR(CDCl3):7.47-7.44(m,IH)，7.25-7.19(m,2H)，7.01-6.98(m,542H),6.60(d,J=8.3,1H),3.88(s,2H),3.76-3.71(m,2H),3.51-3.45(m,2H),2.98-2.91(m,1H),2.87-2.73(m,3H)，2.47(s,3H),1.96-1.74(m,3H),0.52-0.35(m,4H)。實施例34:M-(4-氯-苯氧基)-3-『(環丙基-甲基-氨基V甲基l-苯基W4-環丙基-n,4i二氮雜環庚烷-i-基v甲酮.MS(ESI):C26H32C1N302的計算值，453.22;m/z實測值，454.8[M+H]+。!HNMR(CDCl3):7.47(brs,1H)，7.30-7.24(m,3H),6.90-6.84(m，3H),3.78-3.72(m,2H),3.71(s,2H)，3.51-3.44(m,2H),2.99-2.94(m,1H),2.88-2.83(m,1H),2.80-2.76(m,2H)，2.27(s,3H),1.98-1.72(m,4H),0.54-0.35(m,8H)。實施例35:(4-環丙基-『1,41二氮雜環庚烷-1-基)-「4-(2,3-二氯-苯氧基)-3-曱基氨基甲基-苯基l-甲酮.MS(ESI):C23H27C12N302的計算值，447.15;m/z實測值，448.8[M+H]+。!HNMR(CDCl3):7.50-7.47(m，1H),7.30-7.22(m,1H),7.17(t,J=8.2,1H),6.85(d,J=8.3,1H)，6.73(d，J=8.3,1H)，3.83(s,2H),3.77-3.72(m,2H),3.53-3.45(m,2H),2.99-2.94(m,1H),2.88-2.76(m,3H),2.45(s，3H),1.97-1.64(m,4H),0.52-0.34(m,4H)。55實施例36:(4-環丙基-『l,41二氮雜環庚烷-l-基V『3-二甲基氨基曱基_4-(6-甲基-他啶-3-基氧基)-苯基l-甲酮.MS(ESI):。241132:^4〇2的計算值，408.25;m/z實測值，409.9[M+H]+。iH僱R(CDCl3):8.26-8.23(m,1H)，7.57-7.51(m，1H),7.27-7.22(m,1H),7.16-7.07(m,2H),6.82(d,J=8.3,1H),3.76-3.69(m,2H),3.55-3.44(m,4H)，2.97-2.92(m,1H),2.87-2.74(m,3H)，2.52(s,3H),2.25(s，6H)，1.96-1.71(m,3H),0.51-0.33(m，4H)。實施例37:『4-(4-氯-笨基硫基)-3-曱基氨基曱基-苯基1-(4-環丙基-「1,41二氮雜環庚烷-l-基)-甲酮.MS(ESI):C23H28C1N30S的計算值，429.16;m/z實測值，430.3[M+H]+。^NMR(CDCl3):7.44(d,J=6.0,1H),7.29-7.24(m，2H),7.22-7.16(m,4H)，3.84(s，2H),3.74-3.70(m,2H),3.45-3.40(m，2H)，2.95-2.91(m，1H)，2.85-2.81(m,1H),2.78-2.73(m,2H),2.42(s,3H),1.94-1.88(m，1H),1.88-1.77(m,1H),1.77-1.71(m，1H)，1.71-1.63(m,1H),0.49-0.37(m,3H)，0.37-0.32(m，1H)。56實施例38:(4-環丙基-「l，41二氮雜環庚烷-l-基)-f3-曱基氨基曱基-4-(吡啶-2-基硫基V苯基l-曱酮.MS(ESI):C22H28N4OS的計算質量值，396.20;m/z實測值，397.8[M+H]+。！H麗R(CDC13):8.43-8.38(m,1H),7.88-7.81(m,1H),7.78-7.74(m,2H),7.64(d，J=7.8,1H),7.41(dd,J=7.9,1.6,1H)，7.29-7.25(m,1H)，4.70-4.26(m,3H),3.92-3.17(m,8H),2.84(brs,3H)，2.76-1.90(m,3H),1.32-1.20(m,2H)，0.94-0.83(m,2H)。實施例39:(4-環丙基-n,41二氮雜環庚烷-l-基)-「3-曱基氨基曱基-4-(吡啶-2-基氧基V苯基l-曱酮.MS(ESI):C22H2sN402的計算值，380.22;m/z實測值，381.4[M+H]+。^NMR(CDCl3):8.18(dd，J=4.8,1.4,1H),7.73-7.68(m,1H),7.50(d,J=4.2,1H),7.34-7.30(m,1H),7.05(d,J=8.3,1H),7.02(ddd,J=7.2,5.0,0.9,1H)，6.92(d,J=8.3，IH)，3.74(brs,4H),3.54-3.50(m,2H)，2.97-2.94(m，1H),2.88-2.83(m,IH)，2.80-2.76(m,2H),2.39(s，3H),1.93(brs,1H),1.89-1.78(m,2H),1.50-1.36(m,IH)，0.49-0.37(m,4H)。57實施例40:「4-環丙基氨基曱基-3-(吡啶-3-基氧基)-苯基1-(4-環丙基-「1,41二氮雜環庚烷-l-基V曱酮.步驟A:4-溴-2-(吡啶-3-基氧基)-苯曱醛.向4-溴-2-氟-苯甲醛(3.00g,14.8mmol)在DMF(25mL)內的溶液中加入K2C03(3.67g,26.6mmol)和3-羥基吡。定(1.54g,28.8mmo1)。將該反應在90。C加熱18小時，然後讓其冷卻至室溫。加入水，並且將該混合物用DCM萃取。將合併的有機層乾燥(MgS04)並濃縮。FCC純化(MeOH/DCM),獲得了所需產物(2.85g,71%)。MS(ESI):C12H8BrN02的計算值，276.97;m/z實測值，278.0,280.0[M+H]+。&NMR(CDC13):10.47(s,1H)，8.53(dd,J=4.5,1.3，1H)，8.51(d,J=2.7,1H)，7.83(d，J=8.4,1H),7.45-7.42(m,1H),7.42-7.38(m,2H)，7.02-7.01(m,1H)。歩驟B:『4-溴-2-(吡啶-3-基氧基)-苄基1-環丙基-胺.向4-溴-2-(吡啶-3-基氧基)-苯甲醛(2.0g，7.19mmol)在DCE(75mL)內的混合物中加入環丙基胺(0.50mL,7.2mmol)、乙酸(2.16mL，36.0mmol)和分批加入的NaBH(OAc)3(95%;3.62g,18.0mmol)。18小時後，將該混合物用50mLDCM稀釋，並且用1MNaOH(2x25mL)洗滌。將有機層乾燥(Na2S04)並濃縮。FCC純化(EtOAc/DCM)，獲得了所需產物(1.74g，76%)。MS(ESI):C15H15BrN20的計算值,318.04;m/z實測值，319.1，321.1[M+H]+。]HNMR(CDC13):8.42-8.39(m,2H),7.31-7.26(m,4H),7.00-6.99(m,1H)，3.84(s,2H)，2.11-2.07(m，1H)，0.43-0.40(m，2H),0.36-0.33(m，2H)。步驟C:『4-溴-2-(吡啶-3-基氧基V苄基l-環丙基-氨基甲酸叔丁酯.向[4-溴-2-(吡啶-3-基氧基)-千基]-環丙基-胺(1.67g，5.23mmol)在DCM(50mL)內的溶液中加入BOC酐(1.26g,5.75mmol)。將該混合物在室溫攪拌2小時，然後濃縮。該粗產物不用純化而直接用於隨後的步驟。MS(ESI):C20H23BrN2O3的計算值,418.09;m/z實測值，419.1,421.158[M+H]十。步驟D:環丙基-『4-(4-環丙基-n,41二氮雜環庚烷-l-羰基)-2-(吡啶-3-基氧基V苄基l-氨基甲酸叔丁酯.向[4-溴-2-(吡啶-3-基氧基)-苄基]-環丙基隱氨基曱酸叔丁酯(300mg,0.72mmol)在THF(3mL)內的溶液中加入DBU(0.33g,2.1mmo1)、環丙基高哌。秦(0.29g,2.1mmol)、Hermann's催化劑(27mg,0.03mmol)、t-BuPHBF4+(14mg,0.05mmol)和Mo(CO)6(170mg,0.64mmol)。將該混合物在微波中於125°C加熱6分鐘，冷卻至室溫，然後濃縮。FCC純化(EtOAc/MeOH/DCM),獲得了所需產物。MS(ESI):C29H38N40的計算值，506.64;m/z實測值，507.2[M+H]+。步驟E.向環丙基-[4-(4-環丙基-[1,4]二氮雜環庚烷-1-羰基)-2-(吡啶-3-基氧基)-節基]-氨基甲酸叔丁酯(130mg,0.26mmol)在DCM(3mL)內的溶液中加入TFA(lmL)。在室溫保持18小時後，將該混合物濃縮。FCC純化(2MNH3在MeOH/DCM中的溶液)，獲得了所需產物(69.5mg,66%)。MS(ESI):C24H3oN402的計算值，406.24;m/z實測值，407.2[M+H]+。!H麗R(CDCl3):8.42-8.37(m，2H)，7.46(d,J=7.7,1H),7.28-7.26(m,2H)，7.18-7.15(m,1H)，6.88(d，J=1.2,1H)，3.90(s,2H)，3.71-3.67(m,2H),3.42-3.37(m,2H)，2.94-2.80(m，2H),2.76-2.70(m，2H),2.15-2.10(m，1H),1.93-1.68(m,4H),0.50-0.32(m,8H)。實施例41:(4-環丙基-「l,41二氮雜環庚烷-l-基V「4-口底啶-l-基曱基-3-(吡啶-3-基氧基V苯基l-甲酮.步驟A:3-(5-溴-2-哌啶-1-基甲基-苯氧基)-吡啶.本標題化合物是按照類似於實施例40步驟B的方法製備的(0.91g,85%)。MS(ESI):C17H19BrN20的計算值，346.07;m/z實測值，347.1，349.1[M+H]+。!HNMR(CDC13):8.39-8.36(m，2H)，7.42(d,J=8.2，1H)，7.32(dd，J=8.2,1.9,1H),7.30-7.26(m,1H),7.23-7.20(m，1H)，7.06(d,J=1.9,1H)，3.46(s，2H)，2.38(brs,4H),1.55-1.48(m,4H),1.44-1.3759(m，2H)。步驟B:(4-環丙基-『l,41二氮雜環庚烷-l-基V『4-哌啶-l-基曱基-3-(吡啶-3-基氧基)-苯基1-甲酮.本標題化合物是按照類似於實施例40步驟D的方法製備的。MS(ESI):。261^34^02的計算值，434.27;m/z實測值，435.3[M+H]+。HNMR(CDC13):8.37-8.34(m,1H),8.34-8.32(m,1H),7.55(d,J=7.8,1H),7.24-7.17(m,3H),6.92-6.90(m,1H),3.71-3.68(m,2H)，3.49(s,2H),3.44-3.39(m,2H),2.93-2.90(m,1H),2.82-2.79(m，1H),2.75-2.71(m,2H),2.45-2.30(m,4H),1.92-1.87(m,1H),1.87-1.76(m，1H),1.74-1.69(m,1H)，1.52-1.47(m,4H),1.42-1.36(m,2H)，0.49-0.32(m，4H)。o實施例42:(4-環丙基-「l,41二氮雜環庚烷-l-基)-「4-(3,4-二氯-苄基氧基)-3-曱基氨基曱基-苯基1-曱酮.步驟A:[5-溴-2-^4-二氯-苄基氧基)-苄基1-甲基-氨基甲酸叔丁酯.將(5-溴-2-羥基-節基)-曱基-氨基曱酸叔丁酯(1.0g,3.2mmol)、K2C03(655mg，4.74mmol)和4-溴曱基-1,2-二氯-苯(1.14g,4.74mmol)在CH3CN(6.3mL)中的混合物在90。C加熱過夜。然後將該混合物冷卻至室溫，用EtOAc和水稀釋，並且用EtOAc萃取(3x)。將合併的有機層用鹽水洗滌，乾燥(Na2S04),並濃縮。通過FCC純化(EtOAc/己烷)，獲得了所需產物(1.49g,99%)。^NMR(CDCl3，旋轉異構體的混合物)7.49(d,J=1.9,1H),7.46(d,J=7.8,1H)，7.31(dd,J=8.7,2.0，1H),7.28-7.22(m,2H),6.73(d,J=8.6,1H),5.00(s，2H),4.52-4.38(m，2H)，2.90-2.80(m,3H),1.52-1.39(m,9H)。步驟B:「5-(4-環丙基-『1，41二氮雜環庚烷-1-羰基)-2-(3,4-二氯-苯氧基)-爺基l-曱基-氨基曱酸叔丁酯.本標題化合物是按照類似於實施例1步驟D的方法製備的。C29H37C12N304,561.2;m/z實測值，562.3[M+H]+。HNMR(CDCl3,旋轉異構體的混合物)7.46(d，J=1.7，1H),7.40(d,60J=7.9，1H),7.29-7.24(m,1H),7.21(d,J=8.1，1H)，7.11(brs,1H),6.82(d，J=8.3,1H),5.00(s,2H),4.48-4.39(m，2H),3.76-3.62(m,2H)，3.48-3.38(m,2H),2.96-2.74(m,5H)，2.74-2.65(m2H),1.93-1.71(m,2H),1.67-1.57(m,IH)，1.46-1.32(m,9H),0.44-0.30(m,4H)。步驟C.本標題化合物是按照類似於實施例1步驟E的方法製備的。MS(ESI):C24H29C12N302的計算值，461.16;m/z實測值，462.3[M+H]+。丄HNMR(CDC13):7.51(d，J=1.9，1H),7.46(d,J=8.3,1H),7.36(d,J=3.1,IH)，7.28(d，J=8.4,IH)，7.24(dd,J=8.3,2.0,1H),6.85(d,J=8.4，IH)，5.07(s,2H)，3.81(s，2H)，3.76-3.67(m,2H)，3.54-3.42(m，2H)，2.96-2.94(m,1H),2.86-2.81(m，1H),2.81-2.72(m,2H)，2.44(s,3H),1.98-1.71(m,3H)，1.66(brs,1H),0.52-0.32(m,4H)。實施例43-54中的化合物是按照類似於前述實施例中描述的方法製備的。實施例43:(4-異丙基-『1,41二氮雜環庚烷-1-基)-『3-曱基氨基甲基-4-(4-甲基硫基-苯氧基V苯基l-甲酮.MS(ESI):m/z實測值，428.4[M+H]+。實施例44:(4-環丙基-n,41二氮雜環庚烷-l-基)-『4-(2-氟-苯氣基)-3-曱基61氨基曱基-苯基l-甲酮.MS(ESI):m/z實測值，398.8[M+H]+。三氟甲基-他啶-2-基硫基)-苯基1-甲酮.MS(ESI):m/z實測值，465.8[M+H廣氮雜環庚烷-l-基)-甲酮.MS(ESI):m/z實測值，416.8[M+H]+。基-n,4i二氮雜環庚烷-i-基)-曱酮.MS(ESI):m/z實測值，484.8[M+H]+。62CI實施例48:(4-環丁基-『1,41二氮雜環庚烷-1-臬)-[4-(3、4-二氯-苯氣基)-3-甲基氨基甲基-苯基l-曱酮.MS(ESI):m/z實測值，462.2[M+H]+。實施例49:「4-二甲基氨基曱基-3-〖2,6-二曱基-吡啶-3-基氧基)-苯基1-(4-異丙基-n,4i二氮雜環庚烷-i-基v曱酮.MS(ESI):m/z實測值，425.3[M+H]+。實施例50:(3-苄基氣基-4-哌啶-l-基甲基-笨泉V"-異丙基-『1.41二氮雜環庚烷-l-基V曱酮.MS(ESI):m/z實測值，452.3[M+H]+。63實施例51:(4-環丙基-『l,41二氮雜環庚烷-l-基)-『4-嗎啉-4-基甲基-3-(吡啶-3-基氧基)-苯基1-甲酮.MS(ESI):m/z實測值，437.3[M+H]+。formulaseeoriginaldocumentpage64實施例52:(4-環丙基-「1,41二氮雜環庚烷-1-基)-「3-(3,4-二氯-苯氣基)-4-甲基氨基曱基-苯基l-甲酮.實施例53:f4-(2-羥基甲基-嗎啉-4-基甲基)-3-苯氧基-苯基l-(4-異丙基-「1,41二氮雜環庚烷-1-基)-曱酮.MS(ESI):m/z實測值，468.3[M+H]+。實施例54:(3-苄基氧基-4-{『二-(2-曱氧基-乙基)-氨基1-曱基卜苯基)-(4-環丙基-H,41二氮雜環庚烷-l-基)-曱酮.MS(ESI):m/z實測值，496.3[M+H]+。i參夢才法..測定游離鹼、鹽酸鹽、TFA鹽或檸檬酸鹽形式的化合物。H;受體結合化合物與克隆的人H3受體(在SK-N-MC細胞中穩定表達的)的結合如Barbier,A.J等人(Br.J.Pharmacol.2004,143(5)，649-661)所述進行。在該測定法中測試的化合物的數據列於表1中。大鼠腦SERT將沒有的小腦的大鼠腦(ZivicLaboratories,Inc.-Pittsburgh,PA)在52.6mMTrispH8/126.4mMNaCl/5.26mMKC1混合物中勻化，並且以1,000rpm離心5分鐘。取出上清液，並且以15,000rpm再離心30分鐘。將沉澱在52.6mMTrispH8/126.4mMNaCl/5.26mMKC1混合物中再勻化。將膜與0.6nM[3司-西酞普蘭+/-受試化合物在25°C培養60分鐘，並且通過在GF/C玻璃纖維濾器(用0.3%聚乙烯亞胺預處理的)上快速過濾來收穫，然後用水冷的緩沖液洗滌4次。在100fiM氟西汀存在下確定非特異性結合。通過單位點曲線擬合程序(GraphPad，SanDiego,CA)確定ICso值，並且基於0.6nM的卩H]-西酞普蘭Kd和0.6nM的配體濃度轉化成Ki值。在該測定中測試的化合物的數據列在表1中。NT=未測定。表1.實施例人H3K,(nM)大鼠SERTKi(nM)實施例人H3Ki(nM)大鼠SERTKi(nM)11.89.1282.129922.011291023831.24.4302.0■40.5223122814320.63161.039330.92870.730003426283273521590.83736259100.99.7372111.0143825000124.19.5390.915131.42.240250001461441110000151.21.9424216128431.11.0171.58.5441.0117181.47.9450.51.4190.3NT46111201.124474410210.934485.27.9220.7134911200023120509NT240.86.751NT250.66152617261.04.5533NT275.511542NT66將表達人SERT的勻化的HEK293(人胚胎腎)膜與3&西酞普蘭(SERT)在50mMTris,120mMNaCl，5mMKC1(pH7.4)中於室溫培養l小時。對於SERT,在10氟西汀存在下確定非特異性結合。如上所述將膜洗滌並且計數放射性。基於3&西酞普蘭的Kd值和3.1nM的配體濃度計算在SERT的K,。在該測定中測試的化合物的數據列在表2中。表2.實施例人SERTK！(nM)實施例人SERTK,(nM)19.01736217184131920944120221225824686236261371130279587928702922929797104730140011116435.0121244562132.9456.41514489.8環AMP聚集建立表達報導基因構建物及人Hb受體的SK-N-MC細胞的亞系。報導基因(P-半乳糖苷酶)處於多個環AMP反應元件的控制下。在96-孔平板中，將組胺直接加到細胞培養基中，5分鐘後，加入弗司扣林(5pM最終濃度)。在適當時，在適當時，在加入激動劑之前10分鐘加入拮抗劑。在37。C培養6小時之後，抽吸出培養基，並且將細胞用200inL磷67酸鹽緩沖鹽水洗滌，然後進行第二次抽吸。將細胞用25(^L0.1x測定緩沖液(10mM磷酸鈉，pH8,0.2mMMgSO4，0.01mMMnCl。裂解，並且在室溫培養10分鐘。然後將細胞與100pL含有0.5%Triton和40mM(3-巰基乙醇的1x測定緩沖液培養10分鐘。使用25^L1mg/mL底物溶液(氯酚紅P-D吡喃半乳糖普；RocheMolecularBiochemicals，Indianapolis,IN)進行顯色。在微平板讀數計上於570nM的吸收度將顏色定量。通過pEC5。值的Schild回歸分析來計算pA2值，並且將測試的化合物的pA2值列在表3中。表3.實施例PA2實施例PA219.76158.8729.682010.339.272210.44410.32610.3710.2279.23610.57289.60710.52910.37910.7309.411010.4409.3119.984110.2129.0668權利要求1.式(I)的化合物其中R1a和R1b當中的一個是並且另一個是-H；Y是-O-、-OCH2-、-S-、-SO-或-SO2-；R2是-H；未取代或者被-OH、-OC1-4烷基、-NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2或-F取代的-C1-6烷基；-CO2C1-4烷基；或未取代或被-C1-4烷基、-OH、滷素或-CF3取代的單環環烷基；R5是-H或-C1-6烷基；R6是-H；或-C1-6烷基、-C3-6烯基、-C3-6炔基、單環環烷基或-C1-6烷基-(單環環烷基)，每一所述基團是未取代的或者被-C1-4烷基、-OH、-OC1-4烷基、滷素、-NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、-CN、-CO2H或-CO2C1-4烷基取代；R7是-H；或-C1-6烷基、-C3-6烯基、-C3-6炔基、單環環烷基、-C1-6烷基-(單環環烷基)或-CO2C1-6烷基，每一所述基團是未取代的或者被-C1-4烷基、-OH、-OC1-4烷基、滷素、-NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、-CN、-CO2H或-CO2C1-4烷基取代；或者R6和R7與它們所連接的氮一起形成飽和單環雜環烷基，所述飽和單環雜環烷基是未取代的或者被-C1-4烷基、-OH、-C1-4烷基-OH、-OC1-4烷基或滷素取代；並且Cyc是苯基或單環碳連接的雜芳基，所述基團是未取代的或者被1、2或3個Rk部分取代；其中每個Rk部分獨立地選自-C1-6烷基、-CHF2、-CF3、-C2-6烯基、-C2-6炔基、-OH、-OC1-6烷基、-OCHF2、-OCF3、-OC3-6烯基、-OC3-6炔基、-CN、-NO2、-N(R1)Rm、-N(R1)C(O)Rm、-N(R1)SO2C1-6烷基、-C(O)C1-6烷基、-S(O)0-2-C1-6烷基、-C(O)N(R1)Rm、-SO2N(R1)Rm、-SCF3、滷素、-CO2H和-CO2C1-6烷基；或者在相鄰連接碳原子上的兩個Rk部分一起是-OC1-4亞烷基O-以形成環，所述環是未取代的或者被1或2個氟取代基取代；其中R1和Rm分別獨立地為-H或-C1-6烷基；或所述化合物的可藥用鹽、可藥用前藥或藥理活性代謝物。2.imageseeoriginaldocumentpage33.權利要求l的化合物，其中Y是-O-。4.權利要求1的化合物，其中Y是-S-。5.權利要求l的化合物，其中W是-H;或甲基、乙基、丙基、異丙基、仲丁基、2-甲基丙基、環丙基、環丁基或環戊基，每一所述基團是未取代的或者如上所述被取代。6.權利要求l的化合物，其中112是-H、甲基、乙基、丙基、異丙基、仲丁基、2-羥基乙基、2-甲氧基乙基、2-二曱基氨基乙基、2-羥基-2-甲基丙基、3-二曱基氨基丙基、環丙基、環丁基或環戊基。7.權利要求l的化合物，其中W是-H、甲基或環丙基。8.權利要求1的化合物，其中rs是-h或曱基。9.權利要求l的化合物，其中rS是-H。10.權利要求l的化合物，其中W是-H、甲基、乙基、異丙基、仲丁基、環丙基、環丁基或環戊基，每一所述基團是未取代的或者如上所述被取代。11.權利要求l的化合物，其中RS是-H、甲基或甲氧基乙基。12.權利要求l的化合物，其中R是-H、曱基、乙基、丙基、異丙基、仲丁基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環丙基曱基、環丁基甲基、環戊基曱基或叔丁氧基羰基，每一所述基團是未取代的或者如上所述被取代。13.權利要求1的化合物，其中W是甲基、乙基、曱氧基乙基、權利要求1的化合物其中Ra是異丙基、仲丁基、環丙基、環丁基或環戊基。14.權利要求1的化合物，其中R〒是曱基或環丙基。15.權利要求1的化合物，其中116和W與它們連接的氮一起形成氮雜環丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、硫代嗎啉基、1,l-二氧代-lt硫代嗎啉-4-基、高哌啶基、二氮雜環庚烷基或高嗎啉基，每一所述基團是未取代的或者如上所述被取代。16.權利要求1的化合物，其中116和W與它們連接的氮一起形成哌啶基、吡咯烷基、嗎啉基、2-羥基曱基-嗎啉-4-基或高嗎啉基。17.權利要求1的化合物，其中Cyc是苯基或吡啶基，所述基團是未取代的或者被l、2或3個Rk部分取代。18.權利要求l的化合物，其中Cyc是噻吩基、嚼唑基、噻唑基、吡唑基、吡咬基或吡。秦基，所述基團是未取代的或者被1、2或3個Rk部分取代。19.權利要求1的化合物，其中Cyc是苯基、2-羥基苯基、3-羥基苯基、4-羥基苯基、4-羥基-2-曱基苯基、4-羥基-3-氟苯基、3,4-二羥基苯基、2-曱氧基苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、4-乙氧基苯基、2,4-二曱氧基苯基、2,5-二曱氧基苯基、3,4-二曱氧基苯基、3,5-二甲氧基苯基、3,4,5-三曱氧基苯基、2-曱基苯基、3-曱基苯基、4-曱基苯基、4-乙基苯基、3-乙炔基苯基、4-乙炔基苯基、2-氯苯基、3-氯笨基、4-氯苯基、2-氟苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、2-溴苯基、3-溴苯基、4-溴苯基、3-碘苯基、4-碘苯基、2,3-二氟苯基、2,4-二氟苯基、3,4-二氟苯基、2,3-二氯苯基、2，4-二氯苯基、2,5-二氯苯基、3,4-二氯苯基、3,5-二氯苯基、2-氟-3-氯苯基、2-氟-4-氯苯基、2-氯-4-氟苯基、3-氟-4-氯苯基、i氯-4-氟苯基、4-氟-3-曱基苯基、3-氯-4-甲氧基苯基、2-氟-4-曱氧基苯基、3-氟-4-甲氧基苯基、3-氯-4-二氟曱氧基苯基、4-氯-3-三氟曱基苯基、2-三氟曱基苯基、3-三氟曱基苯基、4-三氟甲基苯基、3-三氟甲氧基苯基、4-三氟曱氧基苯基、4-二氟曱氧基苯基、2-氰基苯基、3-氰基苯基、4-氰基苯基、3-乙醯基苯基、4-乙醯基苯基、3-硝基苯基、4-硝基苯基、4-氨基苯基、4-二甲基氨基苯基、4-氨基曱醯基苯基、4-甲硫基苯基、4-曱亞磺醯基苯基、4-曱磺醯基苯基、4-三氟曱硫基苯基、3-甲基-4-曱基硫基苯基、苯並[l,3]二氧雜環戊烯-4-基、苯並[1,3]二氧雜環戊烯-5-基、噻吩-2-基、噻吩-3-基、鵬唑-5-基、噻唑-5-基、噻唑-2-基、2H-吡唑-3-基、2-吡。定基、3-吡。定基、4-吡咬基、4-三氟曱基-p比卩定-2-基、2,6-二曱基-p比啶-3-基、6-曱基-他啶-3-基、2-氯-5-吡啶基、2-二曱基氨基-5-他啶基、6-曱氧基-吡啶-3-基、6-曱基硫基-吡啶-3-基、2-羥基-5-吡啶基、6-溴-吡啶-3-基或吡。秦-2-基。20.權利要求1的化合物，其中Cyc是苯基、3-曱氧基苯基、2-三氟甲氧基苯基、2-氟苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、2,3-二氟苯基、2,3-二氯苯基、3,4-二氯笨基、2-氯-4-氟苯基、3-氯-2-氟苯基、4-氯-2-氟苯基、2-三氟曱基苯基、4-三氟曱基苯基、4-氯-3-三氟曱基苯基、4-甲硫基苯基、3-曱基-4-曱硫基苯基、4-三氟曱硫基苯基、4-三氟曱基-口比啶-2-基、2,6-二甲基-p比啶-3-基、2-氰基苯基、3-氰基苯基、4-氰基苯基、2-吡咬基、3-吡啶基或6-曱基-3-吡啶基。21.權利要求l的化合物，其中每個Rk部分選自曱基、氟、氯、三氟甲基、曱疏基、三氟甲硫基、氰基、曱氧基和三氟曱氧基。22.權利要求l的化合物，其中R^和IT分別獨立地為-H或甲基。23.選自下列的化合物(4-環丙基-[l,4]二氮雜環庚烷-l-基)-[4-(3,4-二氯-苯氧基)-3-曱基氨基曱基-苯基]-曱酮；[4-(4-氯-苯氧基)-3-曱基氨基曱基-苯基]-(5-異丙基-2,5-二氮雜二環[2.2.1]庚-2-基)-甲酮；(4-環丙基^,4]二氮雜環庚烷-b基)-[3-曱基氨基甲基-4-(4-三氟曱基-苯氧基)-苯基]-曱酮；(4-異丙基-[l,4]二氮雜環庚烷-l-基)-[3-甲基氨基曱基-4-(4-三氟曱基-苯氧基)-苯基]-甲酮；(4-環丙基-[l,4]二氮雜環庚烷-l-基)-[3-甲基氨基曱基-4-(p比啶-3-基氧基)-苯基]-曱酮；[4-(4-氯-苯氧基)-3-曱基氨基曱基-笨基]-(4-環丙基-[l，4]二氮雜環庚烷-l-基)-曱酮；(4-環丙基-[l,4]二氮雜環庚烷-l-基)-[4-(3-氟-苯氧基)-3-曱基氨基甲基-苯基]-甲酮；[3-環丙基氨基曱基-4-(吡啶-3-基氧基)-苯基]-(4-環丙基-[l,4]二氮雜環庚烷-l-基)-甲酮；[4_(4-氯-苯氧基)-3-環丙基氨基曱基-苯基]-(4-環丙基-[1,4]二氮雜環庚烷-l-基)-曱酮；(4-環丙基-[l,4]二氮雜環庚烷-l-基)-(3-甲基氨基甲基-4-苯氧基-苯基)-甲酮；[4-(3-氯-苯氧基)-3-曱基氨基曱基-苯基]-(4-環丙基-[l,4]二氮雜環庚烷-l-基)-甲酮；[4_(3_氯-苯氧基)_3-甲基氨基曱基-苯基]-(4-異丙基-[1,4]二氮雜環庚烷-l-基)-曱酮；(4-環丙基-[1,4]二氮雜環庚烷-1-基)-[3-曱基氨基甲基-4-(3-甲基-4-曱基硫基-苯氧基)-苯基]-曱酮；(4-環丙基-[l,4]二氮雜環庚烷-l-基)-[3-曱基氨基甲基-4-(4-曱基硫基-苯氧基)-苯基]-曱酮；[3-環丙基氨基曱基-4-(3,4-二氯-苯氧基)-苯基]-(4-環丙基-[l,4]二氮雜環庚烷-l-基)-甲酮；[4-(3,4-二氯-苯氧基)-3-甲基氨基甲基-苯基]-(4-異丙基-[1,4]二氮雜環庚烷-l-基)-甲酮；[4-(3-氯-2-氟-苯氧基)-3-曱基氨基曱基-苯基]-(4-環丙基-[l,4]二氮雜環庚烷-l-基)-曱酮；[4_(3_氯_4-氟-苯氧基)-3-曱基氨基曱基-苯基]-(4-環丙基-[1,4]二氮雜環庚烷-l-基)-曱酮；[4-(4-氯-2-氟-苯氧基)-3-曱基氨基甲基-苯基]-(4-環丙基-[l,4]二氮雜環庚烷-l-基)-甲酮；(4-環丙基-[l,4]二氮雜環庚烷-l-基)-[3-曱基氨基甲基-4-(6-曱基-吡啶-3-基氧基)-苯基]-甲酮；4-[4-(4-環丙基-[l,4]二氮雜環庚烷-l-羰基)-2-甲基氨基曱基-苯氧基]-爺腈；[4-(4-氯-苯氧基)-3-環丙基氨基曱基-苯基]-(4-異丙基-[l,4]二氮雜環庚烷-l-基)-甲酮；3-[4-(4-環丙基-[l,4]二氮雜環庚烷-l-羰基)-2-甲基氨基曱基-苯氧基]-卡腈；[3-環丙基氨基甲基-4-(3,4-二氯-苯氧基)-苯基]-(4-異丙基-[l,4]二氮雜環庚烷-l-基)-曱酮；(4-環丙基-[l,4]二氮雜環庚烷-l-基)-[4-(4-氟-苯氧基)-3-甲基氨基甲基-苯基]-曱酮；[4-(2_氯_4-氟-苯氧基)-3-曱基氨基甲基-苯基]-(4-異丙基-[1,4]二氮雜環庚烷-l-基)-曱酮；(4-環丙基-[l,4]二氮雜環庚烷-l-基)-[4-(3-曱氧基-苯氧基)-3-曱基氨基甲基-苯基]-曱酮；(4-環丙基-[1,4]二氮雜環庚烷-1-基)-[3-曱基氨基曱基-4-(4-三氟曱基硫基-苯氧基)-苯基]-曱酮；(4-環丙基-[l,4]二氮雜環庚烷-l-基)-[3-曱基氨基甲基-4-(2-三氟甲氧基-苯氧基)-苯基]-甲酮；2-[4-(4-環丙基-[l,4]二氮雜環庚烷-l-羰基)-2-曱基氨基甲基-苯氧基]-苄腈；(4-環丙基-[l,4]二氮雜環庚烷-l-基)-[3-曱基氨基曱基-4-(2-三氟曱基-苯氧基)-苯基]-甲酮；[4_(4_氯_3-三氟甲基-苯氧基)-3-曱基氨基曱基-苯基]-(4-環丙基-[1,4]二氮雜環庚烷-1-基)-曱酮；(4-環丙基-[l,4]二氮雜環庚烷-l-基)-[4-(2,3-二氟-苯氧基)-3-曱基氨基曱基-苯基]-甲酮；[4_(2-氯-4-氟-苯氧基)-3-甲基氨基曱基-苯基]-(4-環丙基-[1,4]二氮雜環庚烷-l-基)-曱酮；{4-(4-氯-苯氧基)-3-[(環丙基-甲基-氨基)-曱基]-苯基}-(4-環丙基-[1,4]二氮雜環庚烷-1-基)-曱酮；(4-環丙基-[l，4]二氮雜環庚烷-l-基)-[4-(2，3-二氯-苯氧基)-3-甲基氨基曱基-苯基]-甲酮；(4-環丙基-[1,4]二氮雜環庚烷-1-基)-[3-二曱基氨基甲基-4-(6-甲基-吡啶-3-基氧基)-苯基]-曱酮；[4-(4-氯-苯基硫基)-3-曱基氨基曱基-苯基]-(5-異丙基-2,5-二氮雜二環[2.2.1]庚-2-基)-曱酮；[4-(4-氯-苯基硫基)-3-甲基氨基曱基-苯基]-(4-環丙基-[M]二氮雜環庚烷-l-基)-曱酮；(4-環丙基-[l,4]二氮雜環庚烷-l-基)-[3-曱基氨基甲基-4-(吡啶-2-基硫基)-苯基]-曱酮；(4-環丙基-[l,4]二氮雜環庚烷-l-基)-[3-甲基氨基甲基-4-(吡啶-2-基氧基)-苯基]-甲酮；[4-環丙基氨基曱基_3-(吡啶-3-基氧基)-苯基]-(4-環丙基-[1,4]二氮雜環庚烷-l-基)-甲酮；(4-環丙基-[l,4]二氮雜環庚烷-l-基)-[4-哌啶-l-基曱基-3-(吡啶-3-基氧基)-苯基]-甲酮；(4-環丙基-[l,4]二氮雜環庚烷-l-基)-[4-(3,4-二氯-苄基氧基)-3-曱基氨基曱基-苯基]-甲酮；(4-異丙基_[1,4]二氮雜環庚烷-1-基)-[3-曱基氨基甲基-4-(4-甲基硫基-苯氧基)-苯基]-甲酮；(4-環丙基-[l,4]二氮雜環庚烷-l-基)-[4-(2-氟-苯氧基)-3-甲基氨基甲基-苯基]-甲酮；[4_(4_氯-苯氧基)_3-曱基氨基甲基-苯基]-(4-異丙基-[1,4]二氮雜環庚烷-l-基)-曱酮；[4-(4-氯-3-三氟曱基-苯氧基)-3-曱基氨基曱基-苯基]-(4-異丙基-[1,4]二氮雜環庚烷-1-基)-曱酮;(4-環丙基-[l,4]二氮雜環庚烷-l-基)-[3-曱基氨基甲基-4-(4-三氟甲基-p比啶-2-基硫基)-苯基卜曱酮；(4-環丁基-[l,4]二氮雜環庚烷-l-基)-[4-(3,4-二氯-苯氧基)-3-曱基氨基甲基-苯基]-曱酮；[4-二甲基氨基曱基-3-(2,6-二曱基-p比啶-3-基氧基)-苯基]-(4-異丙基-[1,4]二氮雜環庚烷-1-基)-曱酮；(3-千基氧基-4-哌啶-l-基甲基-苯基)-(4-異丙基-[l,4]二氮雜環庚烷-l-基)-曱酮;(4-環丙基-[l,4]二氮雜環庚烷-l-基)-[4-嗎啉-4-基甲基-3-(吡啶-3-基氧基)-苯基]-曱酮；(4-環丙基-[l,4]二氮雜環庚烷-l-基)-[3-(3,4-二氯-苯氧基)-4-甲基氨基曱基-苯基]-曱酮；[4-(2-羥基曱基-嗎啉-4-基曱基)-3-苯氧基-苯基]-(4-異丙基-[l,4]二氮雜環庚烷-l-基)-甲酮；和(3-苄基氧基-4-{[二-(2-曱氧基-乙基)-氨基]-甲基}-苯基)-(4-環丙基-[1,4]二氮雜環庚烷-1-基)-曱酮;及其可藥用鹽。24.權利要求1的化合物或可藥用鹽25.式(II)化合物formulaseeoriginaldocumentpage9其中Y是-0-或-S-；R2是-H;未取代或者被-OH、-Od.4烷基、-NH2、-NH(Cm烷基)、-N(d—4烷基)2或-F取代的-Cw烷基；-CC^Cw烷基；或未取代或被-Cw烷基、-OH、卣素或-CF3取代的單環環烷基；RS是-H;或-d—6烷基、-Cw烯基、-(33_6炔基、單環環烷基或-C"烷基—(單環環烷基)，每一所述基團是未取代的或者被-d-4烷基、-OH、-Od-4烷基、滷素、-NH2、-NH(C卜4烷基)、.N(d-4烷基)2、-CN、-C02H或-C02d-4烷基取代；R是-H;或-Cw烷基、-C3-6烯基、-(:3—6炔基、單環環烷基、-C"烷基一(單環環烷基)或-C02d.6烷基，每一所述基團是未取代的或者被-d-4烷基、-OH、-OCw烷基、鹵素、-NH2、烷基)、-N(d-4烷基)2、-cn、-。0^或-0:02(:1.4烷基取代；或者116和f與它們所連接的氮一起形成飽和單環雜環烷基，所述飽和單環雜環烷基是未取代的或者被-Cw烷基、-OH、-Cw烷基-OH、-OCw烷基或卣素取代；並且Cyc是苯基或單環碳連接的雜芳基，所述基團是未取代的或者被1、2或3個Rk部分取代；其中每個Rk部分獨立地選自-(^-6烷基、-CHF2、-CF3、-(:2-6烯基、-C2_6炔基、—OH、-0(31-6烷基、-OCHF2、-OCF3、-OC3.6烯基、-OC3-6炔基、-CN、-N02、-NfR^Rm,-N(R3)C(0)R111、-N(R3)S02d.6烷基、國C(0)d.6烷基、-SCOVrC"烷基、-C(0)N(R1)！1111、-SOzNCR^R,-SCF3、滷素、-C02H和-C02d-6烷基；或者在相鄰連接碳原子上的兩個Rk部分一起是-OCw亞烷基O-以形成環，所述環是未取代的或者被1或2個氟取代基取代；其中W和lT分別獨立地為-H或-d-6烷基；或所述化合物的可藥用鹽、可藥用前藥或藥理活性代謝物。26.權利要求25的化合物，其中Cyc是苯基或吡啶基，所述基團是未取代的或者被l、2或3個Rk部分取代。27.用於治療由組胺H3受體和/或血清素轉運蛋白活性介導的疾病、障礙或病症的藥物組合物，所述組合物包含(a)有效量的式(I)的化合物其中R2—N,Rh和R化當中的一個是並且另vV曰--/、《是一H;Y是-0-、-OCH廣、-S-、-S0-或-S02-；R2是-H;未取代或者被-0H、-OCw烷基、-NH2、-NH(Cw烷基)、-N(CM烷基)2或-F取代的-d.6烷基；-CC^Cm烷基；或未取代或被-Cm烷基、-OH、卣素或-CF3取代的單環環烷基；R5是-H或-d-6烷基；W是-H;或-Cw烷基、-<33.6烯基、-C3-6炔基、單環環烷基或-Cw烷基_(單環環烷基)，每一所述基團是未取代的或者被-(:1-4烷基、-0^-0(^-4烷基、滷素、-NH2、-NH(Cw烷基)、-N(d-4烷基)2、-CN、-C02H或隱C。2d-4烷基取代；R是-H;或-Cw烷基、-(^3-6烯基、-03-6炔基、單環環烷基、-C"烷基—(單環環烷基)或-C02Cw烷基，每一所述基團是未取代的或者被-d-4烷基、-OH、-OCm烷基、卣素、-NH2、-NH(d-4烷基)、-N(Cm烷基)2、-CN、-C02H或-C02Cm坑基取代；或者116和R與它們所連接的氮一起形成飽和單環雜環烷基，所述飽和單環雜環烷基是未取代的或者被-d-4烷基、-OH、-d-4烷基-OH、-OCM烷基或卣素取代；並且Cyc是苯基或單環碳連接的雜芳基，所述基團是未取代的或者被1、2或3個Rk部分取代；其中每個Rk部分獨立地選自-d—6烷基、-CHF2、-CF3、-。2-6烯基、-C2-6炔基、—OH、陽OC卜6烷基、-OCHF2、-OCF3、-OC3.6烯基、-OC3-6炔基、-CN、-N02、-N(R')Rm、-N(R!)C(0)Rm、-N(I^)S02C卜6烷基、-C(0)d—6烷基、-SCCOo.z-d—6烷基、-CCC^l^R1)!^、-S02N(R)Rm、-SCF3、滷素、-C02H和-C02d-6烷基；或者在相鄰連接碳原子上的兩個Rk部分一起是-Od-4亞烷基O-以形成環，所述環是未取代的或者被1或2個氟取代基取代；其中W和！T分別獨立地為-H或-d-6烷基；或所述化合物的可藥用鹽、可藥用前藥或藥理活性代謝物；和(b)可藥用賦形劑。28.權利要求27的藥物組合物，其中所述組合物還包含選自下列的活性組分Hi受體拮抗劑、H2受體拮抗劑、H3受體拮抗劑、血清素-去曱腎上腺素重攝取抑制劑、選擇性血清素重攝取抑制劑、去曱腎上腺素能重攝取抑制劑、非選擇性血清素重攝取抑制劑、乙醯膽鹼酯酶抑制劑和莫達非尼。29.用於治療患有由組胺H3受體和/或血清素轉運蛋白活性介導的疾病、障礙或病症的個體的方法，所述方法包括給需要該治療的個體施用有效量的式(I)的化合物其中formulaseeoriginaldocumentpage0Y是-O-、-OCH2-、-S-、-SO-或-S02-;112是-H;未取代或者被-OH、-OCm坑基、-NH2、-NH(cm烷基)、-N(d-4烷基)2或-F取代的-Q-6烷基；-COzCm烷基；或未取代或^皮-Cm烷基、-OH、卣素或-CF3取代的單環環烷基；R5是-H或-C^烷基；116是-H;或-C"6烷基、七3-6烯基、-(^3.6炔基、單環環烷基或-d-6烷基—(單環環烷基)，每一所述基團是未取代的或者被-d-4烷基、-OH、-Od-4烷基、卣素、-NH2、-NH(d.4烷基)、-N(d-4烷基)2、-CN、-C02H或-C02C"烷基取代；R是-H;或-Cl6坑基、-<:3_6烯基、-C3-6炔基、單環環烷基、-C"烷基—(單環環烷基)或-C02d-6烷基，每一所述基團是未取代的或者被-C!-4烷基、-OH、-Od—4烷基、滷素、-NH2、-NH(d-4烷基)、.N(d-4烷基)2、-CN、-C02H或-C02d-4烷基取代；或者116和R與它們所連接的氮一起形成飽和單環雜環烷基，所述飽和單環雜環烷基是未取代的或者被-CM烷基、-OH、-d-4烷基-OH、-OCw烷基或卣素取代；並且Cyc是苯基或單環碳連接的雜芳基，所述基團是未取代的或者被1、2或3個Rk部分取代；其中每個Rk部分獨立地選自-d-e烷基、-CHF2、-CF3、-02_6烯基、-C2-6炔基、—OH、國Od—6烷基、-OCHF2、-OCF3、-OC3—6烯基、-OC3—6炔基、-CN、-N02、-l^R^R,-N(Ri)C(0)R"1、-N(R')S02C—6烷基、-C(0)C.6烷基、-S(0)。.2-d.6烷基、-SCWR1,,-SCF3、滷素、-C02H和-C02d—6烷基；或者在相鄰連接碳原子上的兩個Rk部分一起是-OCw亞烷基O-以形成環，所述環是未取代的或者被1或2個氟取代基取代；其中R1和Rm分別獨立地為-H或-C!-6烷基；或所述化合物的可藥用鹽、可藥用前藥或藥理活性代謝物。30.權利要求29的方法，其中所述疾病、障礙或病症選自認知障礙、睡眠障礙、精神病以及其他障礙。31.權利要求29的方法，其中所述疾病、障礙或病症選自痴呆、阿爾茨海默氏病、認知功能障礙、輕微的認知功能受損、痴呆症前期、注意力不集中的過多活動症、注意力缺乏症以及學習和記憶障礙。32.權利要求29的方法，其中所述疾病、障礙或病症選自學習能力削弱、記憶力受損和記憶力喪失。33.權利要求29的方法，其中所述疾病、障礙或病症選自失眠、驚擾睡眠、伴有或不伴有猝倒的嗜眠發作、猝倒、睡眠/清醒動態平衡障礙、自發性嗜眠、過度白天睡眠、晝夜節律障礙、疲勞、嗜睡症和飛行時差反應。34.權利要求29的方法，其中所述疾病、障礙或病症選自睡眠呼吸暫停、圍絕經期激素改變、帕金森氏病、多發性硬化、抑鬱症、化療和輪班工作。35.權利要求29的方法，其中所述疾病、障礙或病症選自精神分裂症、雙相性障礙、躁狂症、抑鬱症、強迫性障礙和創傷後精神緊張性精神障礙。36.權利要求29的方法，其中所述疾病、障礙或病症選自運動疾病、眩暈、癲癇症、偏頭痛、神經原性炎症、進食障礙、肥胖症和物質濫用症。37.權利要求29的方法，其中所述疾病、障礙或病症選自抑鬱症、驚擾睡眠、疲勞、嗜睡症、認知功能受損、記憶力受損、記憶力喪失、學習能力削弱、注意力缺乏症和進食障礙。38.權利要求27的藥物組合物，其中所述組合物還包含託吡酯。39.權利要求29的方法，其中所述疾病、障礙或病症選自與年齡有關的認知能力減退、REM-行為異常、良性體位性眩暈、耳鳴、運動障礙、多動腿症候群、眼睛相關疾病、黃斑變性和色素性視網膜炎。全文摘要一些取代的氨基甲基苯甲醯胺化合物是可用於治療組胺H3受體和/或血清素介導的疾病的組胺H3受體和/或血清素轉運蛋白調節劑。文檔編號A61P25/24GK101511790SQ200780032397公開日2009年8月19日申請日期2007年6月21日優先權日2006年6月29日發明者B·阿利森,E·M·斯託金,J·M·凱思,M·A·勒塔維克,M·P·庫爾蒂斯,N·I·卡魯瑟斯申請人:詹森藥業有限公司