一種製備v型結晶結構布洛芬緩釋製劑的方法

2023-10-11 17:39:59

一種製備v型結晶結構布洛芬緩釋製劑的方法
【專利摘要】本發明屬於製藥【技術領域】，具體涉及一種V型結晶結構布洛芬緩釋製劑的製備方法。該法是以直鏈澱粉為原料，先將直鏈澱粉在一定的溫度和強鹼性條件下糊化後，與鹼性布洛芬溶液混合、充分攪拌，並保持一定時間；然後在結晶溫度下用磷酸溶液滴定上述混合溶液使其pH至4.7～4.8，並緩慢攪拌一定時間，經離心分離、洗滌、冷凍乾燥、粉碎、製得V型結晶結構布洛芬緩釋製劑。這種結晶結構的特徵是，在布洛芬分子的誘導下，澱粉結晶形成單螺旋結構，有利於布洛芬分子擴散進入直鏈澱粉的螺旋腔內，形成V型結晶結構。根據模擬胃腸環境中緩釋評價結果表明，這種結晶結構緩釋製劑在模擬胃液中有很強的穩定性，在模擬小腸液中具有較強的酶控釋放性能。
【專利說明】一種製備V型結晶結構布洛芬緩釋製劑的方法

【技術領域】
[0001] 本發明涉及一種製備V型結晶結構布洛芬緩釋製劑的方法，將布洛芬製成直鏈澱 粉V型結晶結構絡合物，可以通過α -澱粉酶酶解澱粉實現對布洛芬的控制釋放，並且減少 布洛芬對胃腸道刺激的副作用，本發明屬於製藥技術研宄領域。

【背景技術】
[0002] 布洛芬（ibuprofen，IBU)為非留體抗炎藥，具有解熱、鎮痛、抗炎作用，用於解熱 鎮痛、治療風溼及類風溼性關節炎等。但是，布洛芬的生物半衰期短，需要頻繁給藥，長期 口服用藥可導致胃腸道的副作用。為了提高其生物利用度和減少對胃腸道的刺激，國內外 藥劑學工作者相繼研宄了多種緩釋製劑用於臨床，主要包括不溶性骨架片劑、溶蝕性骨架 片劑、多單元緩釋丸裝硬膠囊劑、緩釋微丸、緩釋微球、固體分散劑等劑型（陳彪，王建華， 李櫻，等.布洛芬緩釋製劑的研宄概況[J].藥學實踐雜誌，2006,24(2) :65-69.徐璐，朱 澄雲，李三鳴.布洛芬固體分散體的製備[J].中國醫院藥學雜誌，2012,32(1) :22-26.張 莉，李挺，陳莉，等.布洛芬新製劑及新技術研宄進展[J].中國新藥雜誌，2006,15(12): 952-956)〇
[0003] 澱粉是由直鏈澱粉（AS)和支鏈澱粉組成的一種天然高分子化合物，其中直鏈澱 粉佔20%?30%。直鏈澱粉是由葡萄糖分子以α-1，4糖苷鍵結合而形成的線形螺旋狀葡 聚糖，每個螺旋由6?8個葡萄糖分子構成，其相對分子質量為（7?22) X 104。在配體的 誘導下，直鏈澱粉分子可形成單螺旋鏈，這種單螺旋鏈呈圓筒形腔體結構，具有內腔疏水而 外側親水的特性，因此，直鏈澱粉也能夠作為一種主體分子，通過疏水相互作用與不同的疏 水性客體分子形成包結絡合物。
[0004] 直鏈澱粉的絡合特性與β-環糊精的性質相似，但直鏈澱粉對客體的粒徑範圍 要求更寬泛，能將客體分子包埋於螺旋結構中形成相應的微膠囊，並且比環糊精的成本低 (馮濤，榮志偉.直鏈澱粉薄荷酮微膠囊的製備、表徵及應用[J].上海應用技術學院學報 (自然科學版），2012，12(4) :261-265)。因此，經過直鏈澱粉絡合可增強客體分子的穩定 性，抑制其揮發和升華，改善客體分子的溶解性、釋放速率及提高其生物利用率等（王齊 放，李三鳴，車鑫，等.採用變溫法研宄直鏈澱粉/水楊酸包合物脫包反應動力學[J].藥學 學報，2010,45 (7) :909-913)。作為新穎的絡合載體，直鏈澱粉在藥物製劑的研宄方面正受 到越來越多的矚目（王齊放，李三鳴，張天弘，等.異維A酸與直鏈澱粉包合物的製備及酶 控釋放動力學研宄[J]·藥學學報，2012,47 (9) :1227-1230. Lee F.S.，Sitming M. ,Michael J.，et al. Amylose formulations for drug delivery to the colon ：a comparison of two fermentation models to assess colonic targeting performance in vitro[J]. Int J Pharm，2004, 273 :129-134. Cohen，R.，Orlova，Y.，Kovalev，M.，et al. Structural and functional properties of amylose complexes with genistein. Journal of Agricultural and Food Chemistry，2008, 56 (11) :4212-4218. Yang，L Q.，Zhang，B.F.， Yi，J.Z.，et al. Preparation?characterization?and properties of amylose-ibuprofen inclusion complexes. Starch/ Starke 2013,65 :593-602)〇
[0005] 目前，據文獻報導，製備直鏈澱粉分子與配體分子形成結晶絡合物可採用以下幾 種方法，如：熱溶法、水/二甲亞碸混合製備法、K0H/HC1中和製備法、超聲波輔助製備法、酶 促聚合法、表面活性劑法等。其中熱溶法需要在高溫高壓容器內使直鏈澱粉溶解，但溫度降 至室溫後，直鏈澱粉很容易發生凝沉；水/二甲亞碸混合製備法和表面活性劑法會有DMSO 溶劑或表面活性劑殘留；超聲波輔助製備法和酶促聚合法製備條件苛刻，成本高，不利於產 品的質量控制和產業化。相對來說，K0H/HC1中和製備法，KOH(或NaOH)能促進直鏈澱粉糊 化，使直鏈澱粉舒展分散，有助於客體分子擴散進入直鏈澱粉螺旋腔內，起到縮短絡合物制 備時間作用。


【發明內容】

[0006] 本發明以直鏈澱粉為原料，採用NaOH/HCl法制直鏈澱粉-布洛芬V型結晶結構絡 合物，並對其體外釋藥行為進行評價，旨在實現對布洛芬進行控制釋放，提高其生物利用率 和減少對胃腸道的刺激。
[0007] 本發明的技術方案：一種製備V型結晶結構布洛芬緩釋製劑的方法，主要包括下 述步驟：
[0008] (1)以石油醚為溶劑，採用索氏萃取法對直鏈澱粉進行脫脂，於50°C下真空乾燥6 小時；
[0009] (2)將脫脂後的直鏈澱粉分散在0. lmol/L的氫氧化鉀溶液中（直鏈澱粉重量（g) 與氫氧化鉀溶液體積（L)的比例為4 : 1?8 : 1)，在攪拌的條件下預熱至90°C，並維持 30?90分鐘使其糊化，然後冷卻至30°C ;
[0010] (3)在步驟（2)所得懸濁液中緩慢加入布洛芬的鹼性溶液（0. lmol/L)，控制溶液 的溫度在30°C，在攪拌的條件下反應8?16小時，然後用0. lmol/L的磷酸滴定該溶液使其 pH為4. 7?4. 8,冷卻至室溫並靜置12?24小時；
[0011] ⑷將步驟⑶所得的固液混合體系進行離心分離，用體積分數為30%?70%的 乙醇溶液洗滌，收集沉澱，在_50°C下冷凍乾燥12小時，粉碎，過100目篩，得到V型結晶結 構布洛芬緩釋製劑。
[0012] 本發明的有益效果：
[0013] (1)製備了一種新型的V型結晶結構布洛芬緩釋製劑，可以通過直鏈澱粉的投料 量控制布洛芬的釋放速率。這種V型結晶結構的緩釋顆粒可用於片劑、膠囊等固體製劑。
[0014] (2)製備過程中除使用水與乙醇外，沒有使用其他任何溶劑。這種V型結晶結構的 緩釋製劑沒有有機溶媒殘留。
[0015] (3)製備工藝簡便，得率高，成本低。

【專利附圖】

【附圖說明】
[0016] 圖1布洛芬（IBU)的X-射線衍射圖譜。
[0017] 圖2直鏈澱粉和不同比例（布洛芬/直鏈澱粉）的V型結晶緩釋製劑的X-射線 衍射圖譜。a.直鏈澱粉；b.l : 60;c.l : 30;d.l : 20;e.l : 15;f.l : 12;g.l : 10; h. I ： 8 ；i. 1 ： 6
[0018] 圖3直鏈澱粉和不同比例（布洛芬/直鏈澱粉）的V型結晶緩釋製劑的紅外光譜。 a.直鏈澱粉；b. 1 : 60 ;c. 1 : 30 ;d. I : 10
[0019] 圖4布洛芬、直鏈澱粉、不同比例（布洛芬/直鏈澱粉）的混合物和不同比例（布 洛芬/直鏈澱粉）的V型結晶緩釋製劑的差示掃描量熱分析曲線。IBU :布洛芬；a.直鏈澱 粉；b.混合物（1 : 10) ;c.混合物（1 : 15) ;d. V型結晶緩釋製劑（1 : 10) ;e. V型結晶緩 釋製劑（1 : 15)
[0020] 圖5直鏈澱粉和不同比例（布洛芬/直鏈澱粉）的V型結晶緩釋製劑的固體核磁 共振譜。a.直鏈澱粉；b. V型結晶緩釋製劑（1 : 10) ;c. V型結晶緩釋製劑（1 : 15)
[0021] 圖6不同比例（布洛芬/直鏈澱粉）的V型結晶緩釋製劑在模擬胃液中的釋放曲 線。
[0022] 圖7不同比例（布洛芬/直鏈澱粉）的V型結晶緩釋製劑在模擬腸液中的釋放曲 線。

【具體實施方式】
[0023] 實施例1
[0024] a.稱取直鏈澱粉40. 0g，以石油醚為溶劑，採用索氏萃取法脫脂7小時，於50°C下 真空乾燥6小時；
[0025] b.將上述脫脂後的直鏈澱粉轉移至裝有冷凝回流裝置的三口瓶（3L)中，然後加 入0. 5L的0. lmol/L的氫氧化鉀溶液，在攪拌的條件下預熱至90°C，並維持30分鐘使其糊 化，然後冷卻至30 °C得溶液A ;
[0026] c.稱取布洛芬6. 0g，將其溶解在I. 2L的0. lmol/L的氫氧化鉀溶液中，先預熱至 30°C後，緩慢加入到上述三口燒瓶中與溶液A混合，在30°C下攪拌反應12小時；
[0027] d.用0. lmol/L的磷酸調節上述混合液pH至4. 7?4. 8,室溫靜置24小時；將混 合體系在3000r/min轉速下離心15min，離心後棄去上清液，得到的沉澱用體積分數30%乙 醇溶液洗滌3次，除去未形成V型結晶結構的布洛芬；再將所得的沉澱物在-50°C下冷凍幹 燥12小時，粉碎，過100目篩，得V型結晶結構布洛芬緩釋製劑。
[0028] 經脫脂並乾燥後澱粉的得率為90%，V型結晶結構布洛芬緩釋製劑的得率為 67%〇
[0029] 實施例2
[0030] a.稱取直鏈澱粉40. 0g，以石油醚為溶劑，採用索氏萃取法脫脂8小時，於50°C下 真空乾燥6小時；
[0031] b.將上述脫脂後的直鏈澱粉轉移至裝有冷凝回流裝置的三口瓶（3L)中，然後加 入0. 5L的0. lmol/L的氫氧化鉀溶液，在攪拌的條件下預熱至90°C，並維持30分鐘使其糊 化，然後冷卻至30 °C得溶液A ;
[0032] c.稱取布洛芬4. 5g，將其溶解在0. 9L的0. lmol/L的氫氧化鉀溶液中，先預熱至 30°C後，緩慢加入到上述三口燒瓶中與溶液A混合，在30°C下攪拌反應8小時；
[0033] d.用0. lmol/L的磷酸調節上述混合液pH至4. 7?4. 8,室溫靜置20小時；將混 合體系在3000r/min轉速下離心15min，離心後棄去上清液，得到的沉澱用體積分數40%乙 醇溶液洗滌3次，除去未形成V型結晶結構的布洛芬；再將所得的沉澱物在-50°C下冷凍幹 燥12小時，粉碎，過100目篩，得V型結晶結構布洛芬緩釋製劑。
[0034] 經脫脂並乾燥後澱粉的得率為90%，V型結晶結構布洛芬緩釋製劑的得率為 65%〇
[0035] 實施例3
[0036] a.稱取直鏈澱粉40. 0g，以石油醚為溶劑，採用索氏萃取法脫脂9小時，於50°C下 真空乾燥6小時；
[0037] b.將上述脫脂後的直鏈澱粉轉移至裝有冷凝回流裝置的三口瓶（3L)中，然後加 入0. 5L的0. lmol/L的氫氧化鉀溶液，在攪拌的條件下預熱至90°C，並維持45分鐘使其糊 化，然後冷卻至30 °C得溶液A ;
[0038] c.稱取布洛芬3. 6g，將其溶解在0. 72L的0. lmol/L的氫氧化鉀溶液中，先預熱至 30°C後，緩慢加入到上述三口燒瓶中與溶液A混合，在30°C下攪拌反應12小時；
[0039] d.用0. lmol/L的磷酸調節上述混合液pH至4. 7?4. 8,室溫靜置12小時；將混 合體系在3000r/min轉速下離心15min，離心後棄去上清液，得到的沉澱用體積分數50%乙 醇溶液洗滌3次，除去未形成V型結晶結構的布洛芬；再將所得的沉澱物在-50°C下冷凍幹 燥12小時，粉碎，過100目篩，得V型結晶結構布洛芬緩釋製劑。
[0040] 經脫脂並乾燥後澱粉的得率為90%，V型結晶結構布洛芬緩釋製劑的得率為 67%〇
[0041] 實施例4
[0042] a.稱取直鏈澱粉40. 0g，以石油醚為溶劑，採用索氏萃取法脫脂10小時，於50°C下 真空乾燥6小時；
[0043] b.將上述脫脂後的直鏈澱粉轉移至裝有冷凝回流裝置的三口瓶（3L)中，然後加 入0. 8L的0. lmol/L的氫氧化鉀溶液，在攪拌的條件下預熱至90°C，並維持45分鐘使其糊 化，然後冷卻至30 °C得溶液A ;
[0044] c.稱取布洛芬3. 0g，將其溶解在0. 6L的0. lmol/L的氫氧化鉀溶液中，先預熱至 30°C後，緩慢加入到上述三口燒瓶中與溶液A混合，在30°C下攪拌反應10小時；
[0045] d.用0· lmol/L的磷酸調節上述混合液pH至4. 7?4. 8,室溫靜置16小時；將混 合體系在3000r/min轉速下離心15min，離心後棄去上清液，得到的沉澱用體積分數50%乙 醇溶液洗滌3次，除去未形成V型結晶結構的布洛芬；再將所得的沉澱物在-50°C下冷凍幹 燥12小時，粉碎，過100目篩，得V型結晶結構布洛芬緩釋製劑。
[0046] 經脫脂並乾燥後澱粉的得率為90%，V型結晶結構布洛芬緩釋製劑的得率為 66% 〇
[0047] 實施例5
[0048] a.稱取直鏈澱粉40. 0g，以石油醚為溶劑，採用索氏萃取法脫脂12小時，於50°C下 真空乾燥6小時；
[0049] b.將上述脫脂後的直鏈澱粉轉移至裝有冷凝回流裝置的三口瓶（3L)中，然後加 入0. 8L的0. lmol/L的氫氧化鉀溶液，在攪拌的條件下預熱至90°C，並維持45分鐘使其糊 化，然後冷卻至30 °C得溶液A ;
[0050] C.稱取布洛芬2. 4g，將其溶解在0. 48L的0. lmol/L的氫氧化鉀溶液中，先預熱至 60°C後，緩慢加入到上述三口燒瓶中與溶液A混合，在30°C下攪拌反應12小時；
[0051] d.用0. lmol/L的磷酸調節上述混合液pH至4. 7?4. 8,室溫靜置16小時；將混 合體系在3000r/min轉速下離心15min，離心後棄去上清液，得到的沉澱用體積分數40%乙 醇溶液洗滌3次，除去未形成V型結晶結構的布洛芬；再將所得的沉澱物在-50°C下冷凍幹 燥12小時，粉碎，過100目篩，得V型結晶結構布洛芬緩釋製劑。
[0052] 經脫脂並乾燥後澱粉的得率為90%，V型結晶結構布洛芬緩釋製劑的得率為 64%〇
[0053] 實施例6
[0054] a.稱取直鏈澱粉40. 0g，以石油醚為溶劑，採用索氏萃取法脫脂11小時，於50°C下 真空乾燥6小時；
[0055] b.將上述脫脂後的直鏈澱粉轉移至裝有冷凝回流裝置的三口瓶（3L)中，然後加 入0. 8L的0. lmol/L的氫氧化鉀溶液，在攪拌的條件下預熱至90°C，並維持60分鐘使其糊 化，然後冷卻至30 °C得溶液A ;
[0056] c.稱取布洛芬I. 8g，將其溶解在0. 36L的0. lmol/L的氫氧化鉀溶液中，先預熱至 30°C後，緩慢加入到上述三口燒瓶中與溶液A混合，在30°C下攪拌反應12小時；
[0057] d.用0. lmol/L的磷酸調節上述混合液pH至4. 7?4. 8,室溫靜置20小時；將混 合體系在3000r/min轉速下離心15min，離心後棄去上清液，得到的沉澱用體積分數50%乙 醇溶液洗滌3次，除去未形成V型結晶結構的布洛芬；再將所得的沉澱物在-50°C下冷凍幹 燥12小時，粉碎，過100目篩，得V型結晶結構布洛芬緩釋製劑。
[0058] 經脫脂並乾燥後澱粉的得率為90%，V型結晶結構布洛芬緩釋製劑的得率為 63%〇
[0059] 實施例7
[0060] a.稱取直鏈澱粉40. 0g，以石油醚為溶劑，採用索氏萃取法脫脂9小時，於50°C下 真空乾燥6小時；
[0061] b.將上述脫脂後的直鏈澱粉轉移至裝有冷凝回流裝置的三口瓶（3L)中，然後加 入I. OL的0. lmol/L的氫氧化鉀溶液，在攪拌的條件下預熱至90°C，並維持80分鐘使其糊 化，然後冷卻至30 °C得溶液A ;
[0062] c.稱取布洛芬I. 2g，將其溶解在0. 24L的0. lmol/L的氫氧化鉀溶液中，先預熱至 90°C後，緩慢加入到上述三口燒瓶中與溶液A混合，在30°C下攪拌反應12小時；
[0063] d.用0. lmol/L的磷酸調節上述混合液pH至4. 7?4. 8,室溫靜置20小時；將混 合體系在3000r/min轉速下離心15min，離心後棄去上清液，得到的沉澱用體積分數60%乙 醇溶液洗滌3次，除去未形成V型結晶結構的布洛芬；再將所得的沉澱物在-50°C下冷凍幹 燥12小時，粉碎，過100目篩，得V型結晶結構布洛芬緩釋製劑。
[0064] 經脫脂並乾燥後澱粉的得率為90%，V型結晶結構布洛芬緩釋製劑的得率為 60%〇
[0065] 實施例8
[0066] a.稱取直鏈澱粉40. 0g，以石油醚為溶劑，採用索氏萃取法脫脂8小時，於50°C下 真空乾燥6小時；
[0067] b.將上述脫脂後的直鏈澱粉轉移至裝有冷凝回流裝置的三口瓶（3L)中，然後加 入I. OL的0. lmol/L的氫氧化鉀溶液，在攪拌的條件下預熱至90°C，並維持90分鐘使其糊 化，然後冷卻至30 °C得溶液A ;
[0068] c.稱取布洛芬0.6g，將其溶解在0. 12L的0. lmol/L的氫氧化鉀溶液中，先預熱至 30°C後，緩慢加入到上述三口燒瓶中與溶液A混合，在30°C下攪拌反應16小時；
[0069] d.用0. lmol/L的磷酸調節上述混合液pH至4. 7?4. 8,室溫靜置24小時；將混 合體系在3000r/min轉速下離心15min，離心後棄去上清液，得到的沉澱用體積分數70%乙 醇溶液洗滌3次，除去未形成V型結晶結構的布洛芬；再將所得的沉澱物在-50°C下冷凍幹 燥12小時，粉碎，過100目篩，得V型結晶結構布洛芬緩釋製劑。
[0070] 經脫脂並乾燥後澱粉的得率為90%，V型結晶結構布洛芬緩釋製劑的得率為 61%〇
[0071] 將本發明製備的產物經過X-射線衍射分析結果表明，布洛芬是典型的結晶（圖 1);直鏈澱粉具有A型結晶結構（在15°、17°、19°及23.0°衍射角處有衍射峰）；而不 同比例（布洛芬/直鏈澱粉）的產物在衍射角13°和20°處附近有V型結晶結構的衍射 峰（圖2)，因此證明它們是V型結晶結構緩釋製劑。通過紅外光譜（圖3)、差示掃描量熱 (圖4)和固體核磁共振（圖5)分析技術進一步證明產物的V型結晶結構。
[0072] 模擬胃液中的穩定性評價：在體外模擬胃條件下（HC1，pH = 2,4小時，37°C )，測 試了布洛芬/直鏈澱粉比例分別為1/8、1/10及1/12樣品的穩定性，結果見圖7。由圖6可 知，三種樣品的布洛芬釋放率均小於6%，這意味著三個樣品釋放了很少的布洛芬。因此， 三個樣品在模擬胃條件下具有很高的穩定性，從而為減少布洛芬對胃的副作用提供實驗依 據。
[0073] 模擬小腸液中緩釋性能評價：在模擬小腸條件下，測試了不同比例（布洛芬/直 鏈澱粉）樣品的控釋行為。分別在〇. 5、1、2、3、4、5、6、8、10、12、14、16小時的時間點上被 跟蹤檢測，結果見圖7。由圖7可知，在0?8小時內所測試的一些樣品的累積釋放率都在 60%?80%之間，在8?16小時內一些樣品幾乎釋放所有的布洛芬。因此，採用本發明制 備的產物在模擬腸液中具有緩釋性能，其累計釋放率與直鏈澱粉的含量成負相關性，具有 較好的酶控釋放特性，利於布洛芬生物利用度的提高及毒副作用的降低。
【權利要求】
1. 一種製備V型結晶結構布洛芬緩釋製劑的方法，其特徵在於包括如下步驟： (1) 以石油醚為溶劑，採用索氏萃取法對直鏈澱粉進行脫脂，於50°C下真空乾燥6小 時； (2) 將脫脂後的直鏈澱粉分散在0. lmol/L的氫氧化鉀溶液中，在攪拌的條件下預熱至 90°C，並維持一定的時間使其糊化，然後冷卻至30°C ; (3) 在步驟（2)所得懸濁液中緩慢加入布洛芬的鹼性溶液，控制溶液的溫度在30°C，在 攪拌的條件下反應一定的時間，然後用〇. lmol/L的磷酸滴定該溶液使其pH為4. 7?4. 8， 冷卻至室溫並靜置一段時間； (4) 將步驟（3)所得的固液混合體系進行離心分離，用一定體積分數的乙醇溶液洗滌， 收集沉澱，在-50°C下冷凍乾燥12小時，粉碎，過100目篩，得到V型結晶結構布洛芬緩釋制 劑。
2. 根據要求1所述的一種製備V型結晶結構布洛芬緩釋製劑的方法，其特徵在於，步驟 (1) 所述對直鏈澱粉進行脫脂的時間為7?12小時。
3. 根據要求1所述的一種製備V型結晶結構布洛芬緩釋製劑的方法，其特徵在於，步驟 (2) 所述直鏈澱粉重量（g)與氫氧化鉀溶液體積（L)的比例為40 : 1?80 : 1，糊化時間 在30?90分鐘之間。
4. 根據要求1所述的一種製備V型結晶結構布洛芬緩釋製劑的方法，其特徵在於，步驟 (3) 所述布洛芬的鹼性溶液的濃度為0. lmol/L，在攪拌的條件下反應的時間範圍為8?16 小時，調節pH後在室溫下所需的靜置時間範圍為12?24小時。
5. 根據要求1所述的一種製備V型結晶結構布洛芬緩釋製劑的方法，其特徵在於，步驟 (4) 所述乙醇溶液的體積分數為30%?70%，V型結晶結構布洛芬緩釋製劑中布洛芬與直 鏈澱粉重量比為1 : 6?1 : 60。
【文檔編號】A61K47/36GK104490792SQ201510005871
【公開日】2015年4月8日 申請日期:2015年1月5日 優先權日:2015年1月5日
【發明者】張黎明, 董峰, 鄭超雲, 李錚錚, 劉雪涵, 吳巖, 熊慧, 陳祥榮 申請人:天津科技大學